TEHNOLOGIE FARMACEUTICAnul IV Sem. I

CURSUL Nr. 1

PROGRAMA ANALITIC Forme farmaceutice extractive Forme farmaceutice sterile: preparate injectabile; preparate perfuzabile; seruri i vaccinuri; preparate radiofarmaceutice;

preparate oftalmice.

BIBLIOGRAFIE:

Popovici Iuliana, Lupuleasa D., Tehnologie farmaceutic, Vol. 1, Ed. a 2-a, Colectia Bios, Ed. Polirom, Iai, 2001. Lachman, Liebermann, Kanig J.L., The theory and practice of industrial pharmacy, Lea and Febiger, New York, 2006. Swarbrick J., Boylan J.C., Encylopedia of Pharmaceutical Technology, Ed. M. Dekker Inc., New York, vol.. IIV, 2006. Farmacopeea Romn, ediia a X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993; Suplimentele I, II, III si IV.2

Cele 2 componente ale medicamentului (forma farmaceutic, sistem dispers) sunt: substana medicamentoas, solutul sau solvatul, numit i faz dispersat, faz intern, fin divizat n cea de a doua faz; substana auxiliar, solventul, dizolvantul, vehiculul, mediul de dispersie, faz dispersant, faz continu, faz extern.

Cnd cele 2 componente ale medicamentului (s.m. i s.aux.) formeaz o singur faz, dar cu mai multe specii de molecule, sistemul dispers este numit soluie, sistem monofazic, sistem dispers omogen. Dac particulele de s.m. sunt mai mari dect molecula, sistemul dispers este eterogen (bi- sau polifazic), format din 2 sau mai multe faze. Sistemele disperse eterogene se clasific n: ultramicroeterogene (coloidale) (diam. 10-7 10-5 cm): mucilagiile de macromolecule, microemulsii, unii lipozomi, sisteme nanoparticulate etc.; microeterogene (diam. 10-5 10-3 cm): lipozomi, aerosoli, sisteme microparticulate, unele emulsii, suspensii, unguente, supozitoare, unguente etc.; macroeterogene (grosiere) (diam. 10-7 10-5 cm): emulsii grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare, granulate, pelete etc.

3

FORME FARMACEUTICE EXTRACTIVE1. DEFINIII I GENERALITIFormele farmaceutice extractive sunt preparate lichide, semisolide sau solide, care conin un amestec de principii active, obinute prin dizolvarea extractiv a produselor vegetale sau biologice, cu ajutorul unui solvent sau al unui amestec de solveni. Materiile prime: Plantele medicinale sunt specii vegetale de la care se recolteaz partea aerian sau organul subteran, ce conine principii active cu aciune terapeutic. Produs vegetal sau drog vegetal organul vegetal sau partea de plant medicinal recoltat i uscat, mai rar n stare proaspt, utilizat la prepararea unui medicament n diferite forme farmaceutice (olandez droag = a usca; engl. drug = medicament). Principii active sunt reprezentate de o substan activ sau un grup de substane active, denumit i fitocomplex, existent ntr-un produs vegetal, care prezint o aciune terapeutic. Ex.: alcaloizii din opiu, glicozidele din degeelul rou, alcaloizii din frunzele de mtrgun .a.4

Specii medicinale sau ceaiuri medicinale : - sunt amestecuri de plante medicinale sau pri de plante uscate i mrunite la gradul prevzut, asociate sau nu cu substane medicamentoase; - se utilizeaz pentru obinerea de soluii extractive ex tempore de ctre pacient sau n farmacie ca vehicul pentru prepararea de formule magistrale.

Dizolvarea extractiv este o metod de dizolvare parial, extracia fiind un procedeu fizic de izolare a unor principii active, dintr-un produs vegetal (drog vegetal sau produs biologic). Solventul preia o parte din coninutul supus extraciei i formeaz: extractivul, soluia extractiv sau extractul. Prin decantare i filtrare se obine soluia extractiv, iar produsul vegetal epuizat, numit reziduu vegetal, se elimin.

5

Soluiile extractive sunt forme farmaceutice care conin, alturi de principiul activ dizolvat i n dozaj exact, o cantitate variabil de substane secundare, dispersate de cele mai multe ori coloidal (ex. amidon, pectine, gume, mucilagii, rezine, clorofil), fapt pentru care sunt considerate ca forme intermediare ntre dispersiile moleculare i dispersiile eterogene.

Solventul de extracie:

apa alcool sau solveni hidroorganici uleiul vegetal

soluii extractive apoasetincturi i extracte

digestii

Soluiile extractive se utilizeaz: ca atare; pentru prepararea altor forme farmaceutice: siropuri, soluii, unguente, supozitoare, capsule, comprimate; pentru concentrare (evaporare) extracte: fluide (extractum fluidum) moi (extractum spissum); solide (extractum siccum).

6

n FR X sunt oficializate: 1) soluii extractive apoase (Solutiones extractivae aquosae) preparate farmaceutice lichide, obinute prin macerarea, infuzarea sau decocia produsului vegetal cu ap; rezult: macerate: infuzii; decocturi. 2) soluii extractive alcoolice (Tincturae) preparate obinute prin macerarea sau percolarea produsului vegetal cu solvent (alcool) sau amestec de solveni (ap-alcool, alcool-eter) numite tincturi; 3) extracte (Extracta) preparate fluide, moi sau solide, obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau consistena prevzut.7

Avantaje: Produsele vegetale reprezint o materie prim important pentru industria de medicamente.

1 preparatele extractive sunt forme farmaceutice variate, de consisten lichid, semisolid sau solid, care conin un fitocomplex activ, alturi de un numr de substane balast; 2 eficacitatea terapeutic este dat de activitatea tuturor principiilor active care formeaz fitocomplexul i uneori prin nsi substanele balast; 3 tincturile i extractele se prepar industrial i au un coninut exact dozat n principii active; 4 extracia se efectueaz la temperatura camerei sau la diferite temperaturi; 5 soluiile extractive apoase se utilizeaz ca atare, fiind indicate, n general, pentru administrarea pe cale oral, fiind caracterizate de o biodisponibilitate optim; 6 preparatele extractive se pot prelucra ntr-o gam variat de forme farmaceutice: siropuri, soluii, pilule, pulberi, comprimate, drajeuri, granulate, produse homeopate, gargarisme, splturi, clisme, unguente, supozitoare; 7 aciune terapeutic a preparatelor extractive este mai diversificat i uneori diferit ca intensitate dect aceea a principiilor active pure, izolate din plante; 8 servesc la izolarea n stare pur a unor substane ca: morfina, chinina, atropina, 8 codeina, stricnina, rutozidul.

Dezavantaje: numai tincturile i extractele au un coninut exact dozat n principii active; operaia de extracie industrial este complex, dureaz timp ndelungat, necesit aparatur special, solveni adecvai i n cantitate mare; soluiile extractive apoase (maceratele, infuziile i decocturile) se prepar numai n farmacie, la cerere i n cantiti mici; au o stabilitate limitat, pot fi uor contaminate microbiologic, ceea ce impune adugarea de conservani; concentraia variabil n principii active a soluiilor extractive apoase.

9

2. ISTORICFormele extractive sunt cunoscute i ntrebuinate din timpuri strvechi, plantele fiind primele medicamente folosite de om. Dup descoperirea focului, plantele au fost fierte soluii extractive apoase. Informaiile scrise privind arta vindecrii, rmase de la toate civilizaiile antice, se refer la diferite forme farmaceutice obinute prin extracie din produse vegetale sau animale: macerate, infuzii, decocturi, vinuri, oeturi, digestii, sucuri. ntreaga farmacie, pe o perioad de 15 secole, s-a aflat sub influena lui Galenus, inventatorul unui mare numr de preparate din plante. Multe produse vegetale cunoscute din antichitate sunt i astzi folosite: opiul, reventul, anasonul, aloe, hiosciamul, ricinul .a. Odat cu descoperirea Americii s-au adus n Europa: coaja de China, rdcina de Ipeca, balsamul de Peru, balsamul de Tolu, tutunul .a. Pn n secolul al XVIII-lea produsele vegetale erau extrase cu ap sau vinuri, se utilizau i sub form de sucuri sau concentrate de fructe. Percolarea, ca metod de extracie a fost introdus n sec. al XIX-lea, cnd francezul Ral a propus un tip de extractor, bazat pe presiunea hidrostatic, iar n 1833, francezii Bollay au propus principiul deplasrii solventului de extracie. n 1866, Squibb propunea percolarea fracionat i concentrarea soluiei extractive la cald. Perfecionarea metodelor de extracie i standardizarea procedeelor a condus la izolarea n stare pur a unor alcaloizi, ceea ce a impulsionat reproducerea lor prin semisintez i dezvoltarea extraciei industriale. ncepnd cu ed. a V-a sunt nscrise separat cele trei monografii de generaliti: Extracta, 10 Solutiones extractivae aquosae i Tincturae.

3. CLASIFICAREFormele farmaceutice tradiionale realizate prin extracie se pot grupa n funcie de diferite criterii:

I. metoda de obinere i natura solventului:1. prin dizolvare extractiv, folosind ca solvent: apa: macerate, infuzii, decocturi; alcoolul: tincturi; uleiul de floarea soarelui: digestii;

2. prin dizolvarea extractiv i evaporare (concentrri): extracte fluide; extracte moi; extracte uscate; II. consisten: forme lichide: soluii extractive apoase, alcoolaturi, tincturi i extracte fluide; forme semisolide: extracte moi; forme solide: extracte uscate;III. forma farmaceutic: soluii extractive apoase: macerate, infuzii, decocturi; soluii extractive uleioase: digestii; soluii extractive alcoolice: tincturi i alcoolaturi; soluii extractive concentrate: extracte fluide, extracte moi i uscate.

11

4. CILE DE ADMINISTRARECa i soluiile, formele farmaceutice extractive se administreaz pe diferite ci: calea oral, n principal sau extern, pe piele (calea cutanat) sau pe mucoase.

5. FORMULAREA PREPARATELOR EXTRACTIVESe utilizeaz produse vegetale uscate. Produsele vegetale au o structur specific, conin 4 clase de substane: I. Principii active, fitocomplex II. Substane secundare III. Substane balast IV. Substane care realizeaz structura scheletic a materiei vegetale. n formularea preparatelor extractive vom lua n considerare urmtoarele aspecte: 1. produsul vegetal i principiile active pe care le conine; 2. forma farmaceutic de preparat; 3. natura solventului (selectat n funcie de produsul vegetal i forma farmaceutic); 4. metoda de extracie.12

Scopul extraciei este: de a obine un preparat farmaceutic bogat n principii active; frecvent un grup de compui = fitocomplex: o substan activ principal (ex. din opiu: morfina); substane active secundare (frecvent) (alcaloizii din opiu). Operaia de extracie are mai multe faze de lucru care urmresc: separarea principiilor active (fitocomplexul); sau epuizarea produsului vegetal. Pentru a extrage selectiv principiile active i substanele secundare se utilizeaz solveni specifici i procedee de extracie adecvate. Substane balast: amidon, gume, zaharuri, sruri minerale, proteine, clorofila, grsimile. Substanele care realizeaz scheletul: celuloza, lignina, pectinele sunt eliminate prin operaia de filtrare; ele constituie reziduul vegetal, care se arunc.13

Dizolvarea extractiv sau extracia este un proces fizic mai complex ca dizolvarea simpl, intervin fenomene fizice ca: difuziunea; osmoza; capilaritatea; tensiunea superficial; gravitaia; absorbia; adsorbia; densitatea; coeficientul de repartiie ntre 2-3 solveni.

n procesul de extracie se va ine seama de: I. Natura i compoziia chimic a produsului vegetal;

II. Proprietile solventului (lor);III. Metoda de extracie.14

6. MATERII PRIMEPentru fabricarea formelor extractive se utilizeaz ca materii prime: produsele vegetale, solveni i alte substane auxiliare, eventual modificatori de pH, conservani, substane tensioactive.

6.1. Produse vegetalePreparatele extractive se obin prin dizolvarea i extracia principiilor active din produse vegetale proaspete sau uscate. Factori care depinde de produsul vegetal: a) natura produsului vegetal; b) umiditatea sa; c) gradul de mrunire i umectarea sa nainte de extracia propriu-zis. 6.1.1. Natura produsului vegetal Solventul i procedeul de extracie se aleg n funcie de produsul vegetal supus extraciei i de compoziia chimic a produsului vegetal. Plantele proaspete sunt utilizate n general pentru obinerea produselor homeopatice. Deoarece produsele vegetale proaspete, sub aciunea enzimelor pe care le conin, sunt supuse unor procese fermentative, ce produc alterarea lor i deci scderea valorii terapeutice a 15 preparatului extractiv, s-a propus stabilizarea acestora.

Stabilizarea produselor vegetale proaspete const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a componentelor, pe toat perioada depozitrii lor. Se utilizeaz: 1) tratamentul produsului vegetal proaspt cu vapori fierbini de alcool sau aceton, timp de 1-5-10 minute la temperatura de 100-105C i presiune de 0,25 atm. Dup stabilizare, planta este uscat repede, n etuv, la 40-45C. 2) tratamentul succesiv al produsului vegetal cu vapori de ap i apoi cu vapori de alcool, la autoclav, urmat de uscare la etuv; 3) utilizarea de substane chimice care inhib aciunea enzimelor: fluorur de potasiu pentru a mpiedica hidroliza morfinei; produse ce conin taninuri, prin bisulfit de sodiu; produse cu glicozide prin adugarea de sulfat de amoniu, care precipit enzimele. 4) stabilizarea produselor vegetale prin cldur. Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat, pentru a corespunde condiiilor de calitate cerute. Frunzele de digital se stabilizeaz la aproximativ 70C, frunzele de beladon la 40-45C, unele fructe i semine care conin oxidaze sau lipaze la 100C timp de 30-60 minute. 16

Uscarea natural a produselor vegetale se efectueaz n aer liber la soare, umbr sau spaii nchise. I. Operaia de uscare la soare este rapid, dar nu se poate aplica dect pentru unele produse stabile: rdcini, rizomi, scoare. II. Uscarea cu aer cald este mai rapid. n general, temperatura se alege astfel nct uscarea plantelor s se efectueze n 2-4 ore.

1. etuv cu rafturi i perei dubli, prin care circul aer cald; 2. termometru; 3. refrigerent; 4. rezervor pentru condensare; 5. pomp aspiratoare.

Fig. 1. Instalaie pentru uscare, cu aer cald17

Fig. 1. Instalaie pentru uscare, cu aer cald

18

Uscarea produselor vegetale nu se efectueaz pn la deshidratare complet, ci numaipn la aprox. 15% umiditate sau la gradul de umiditate indicat. Pentru frunzele de digital se recurge la o uscare mai avansat, de 3% n scopul asigurrii stabilitii.

nainte de depozitare, sacii cu plante sunt trecui din noi ntr-o camer de uscare, apointr-o camer cu oxid de etilen, n scopul distrugerii insectelor. Prin uscare, celulele vegetale se contract, protoplasma celulei se strnge devenind un strat subire, iar substraturile din interiorul celulei precipit sub form cristalizat sau amorf. Unele celule se rup i enzimele eliberate pot produce procese fermentative.

19

6.1.2. Umiditatea produsului vegetal Produsele vegetale uscate mai conin o umiditate de 3-15% Umiditatea variaz dependent de plant: Prin uscare: 1. se pierde apa i coninutul celular trece din sol gel; 2. Umiditatea favorizeaz: hidroliza componentelor; transformrile enzimatice; 3. se pierd uleiurile volatile; 4. vitaminele se degradeaz; 5. taninurile se oxideaz flobafene insolubile; 6. umiditatea influeneaz negativ procesul de extracie, n cazul tincturilor (deoarece apa din plant dilueaz alcoolul i-i scade capacitatea de dizolvare scade randamentul n principii active).20

frunzele de digital conin 3% ap; rdcina de ipeca: 8% ap; rdcina de alteea, frunzele de ment, de ptlagin: 14% ap; fructele de ienupr 20% ap.

6.1.3. Gradul de mrunire Extracia se efectueaz cu produsul vegetal mrunit. Mrunirea p.v. se efectueaz n momentul prelucrrii; Se evit o mrunire avansate deoarece: se distrug celulele; se elibereaz coninutul celular; o parte din coninutul celular conine substane balast: amidon; pectine; fac extracia dificil mucilagii FR X prevede pentru p.v. utilizate la prepararea soluiilor extractive apoase un grad de mrunire diferit: sita I: flori, frunze, ierburi, rdcina de alteea; sita II: rdcini, rizomi, scoare; sitele III, IV: fructe, semine; sita V: produse vegetale care conin: alcaloizi i glicozide. Aparate de mrunire: tip Komet (electrice).

n industria farmaceutic: extracia prin macerare: particule mai mari; n percolare: particule mai mici; se utilizeaz: mori coloidale.

21

6.1.4. Umectarea produsului vegetal Pentru a favoriza dizolvarea i difuziunea principiilor active, produsele vegetale uscate i aduse la gradul de mrunire convenabil, sunt umectate cu solveni adecvai. n prezena umiditii, membranele celulare se permeabilizeaz i permit ptrunderea solventului, restabilind presiune osmotic a celulei.

Pentru umectare, solventul cel mai eficace este apa, dar se pot folosi i amestecuri hidroalcoolice sau alcoolul.Astfel, pentru extracia prin infuzare sau decocie, 1 gram produs vegetal mrunit se umecteaz cu 3 ml ap distilat, cu excepia produselor vegetale care conin uleiuri volatile, care se umecteaz cu 0,5 ml alcool diluat i a frunzelor de digital, care nu se umecteaz. Infuzia de flori de tei se prepar prin procedeul general, fr umectare cu alcool. Pentru tincturile preparate prin percolare se indic o umectare de 1 gram produs vegetal mrunit cu 0,5 ml lichid extractiv, timp de 3 ore.22

6.2. Substane auxiliarePrincipalii solveni folosii pentru extracie sunt: apa; alcoolul etilic de diferite concentraii i amestecurile de alcool-eter; alcool cu glicerin i ap, propanol, metanol, cloroform, benzen; eter de petrol, eter etilic. n procesul de dizolvare extractiv intervin i factori care depind de solvent: 1. natura solventului; 2. raportul dintre produsul vegetal i solvent; 3. pH-ul mediului; 4. agitarea amestecului; 5. durata de extracie; 6. temperatura.23

6.2.1. Natura solventului n scopul realizrii unei extracii optime, solventul trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie chimic pur; s fie omogen (cnd este un amestec de solveni); capacitate mare de mbibare a produsului vegetal; capacitate mare de dizolvare i de extracie; s nu fie corosiv, s fie stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare; s poat fi recuperabil; s aib o temperatur de fierbere ct mai sczut; s fie netoxic, neinflamabil; s aib un pre de cost ct mai redus. Apa Pentru extracia unor produse vegetale prin metode de macerare, infuzare sau decocie, se folosete apa distilat sau demineralizat (n industria farmaceutic). Apa prezint avantajul de a se asocia cu alcoolul, glicerolul, acizi, baze, substane tensioactive, care-i cresc capacitatea de dizolvare. Apa dizolv molecular acizi, alcooli, fenoli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; dizolv coloidal gume, mucilagii, albumine, taninuri.24

Adaosul de glicerol are mai mult rolul de a stabiliza soluiile extractive, dect de a favoriza extracia. Extracia produselor vegetale care conin: alcaloizi (ex. rdcina de ipeca) cu ap acidulat cu: HCl; acid tartric acid citric

n cantitate egal cu coninutul de alcaloizi din produsul vegetal excepie alcaloizi din scoara de China: cu ap acidulat cu HCl 1,5ml la 1g alcaloizi din scoar produse vegetale cu saponine acide greu solubile n ap:

cu ap n prezena de 1g NaHCO3 pentru 10g produs vegetal extractul uscat de opiu se prepar prin macerare repetat cu ap acidulat extracia de taninuri se efectueaz cu ap cald.25

Alcoolul etilic

solvent hidrofil cu capacitate mare de extracie folosit industrial n concentraii diferite: de la 20% la 96% frecvent de 70% concentraia este selectat n funcie de solubilitatea principiilor active. pentru fabricarea: soluiilor extractive alcoolice tincturi extracte fluide, moi este mai economic dar este foarte toxic trebuie eliminat total. Alcoolul etilic dizolv mai bine substane hidrofobe, glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri volatile, taninuri, substane amare etc.Eterul etilic solvent utilizat mai rar n procesul de extracie numai n industrie ex. pt. fabricarea extractului uscat de corn de secar (Secale cornutum, din Claviceps 26 purpurea).

pentru unele extracte uscate se poate utiliza i metanolul

6.2.2. Raportul produs vegetal / solvent Fenomenele de osmoz i difuziune au loc ct timp: concentraia n principiile active extrase de solvent este mai mic dect concentraia lor n celulele plantei. Randamentul extraciei depinde de: suprafaa de contact dintre p.v. i solvent; timpul de contact; diferena de concentraie; Expresia matematic a difuziunii dat de FICK: dc dm k ds dt dx dm = masa de substane difuzate, n kg; ds = suprafaa de contact, n m2; k = constanta de difuziune;

n care: dc = concentraia iniial; dx = concentraia la care se ajunge; dt = perioada de timp.

Mrirea suprafeei de contact (ds) se realizeaz prin divizarea produsului vegetal (dar nu prea avansat pentru a nu produce dificulti procesului tehnologic de extracie).27

FR X prevede diferite proporii de produs vegetal care se va supune extraciei:

I. Soluii extractive apoase: pentru p.v. la care nu este precizat cantitatea de solvent: pentru p.v.: rdcina de odolean (Valeriana officinalis) rdcina de ciuboica cucului (Primula officinalis) florile de mueel (Matricaria chamomila) 3% 0,5%

6%

frunzele de digital (Digitalis purpurea): rdcina de ipeca (Uragoga Ipecacuanhae):

0,25%

II. Soluii extractive alcoolice; Tincturi: pentru p.v. obinuite: pentru p.v. ce conin substane puternic active (Separanda i Venena): 10% (1:10)28

20% (1:5)

6.2.3. pH-ul mediului asigur un randament de extracie optim; adugarea de acizi favorizeaz extracia cu ap sau alcool a alcaloizilor; adugarea de substane alcaline se indic pentru p.v. ce conin saponine acide insolubile n ap; ex.: extractul de opiu se obine prin macerare cu ap i soluie de acid fosforic diluat; tincturile: alcool de diferite concentraii i acizi: formic, fosforic, clorhidric. 6.2.4. Substane tensioactive

pt. p.v. care conin:

alcaloizi uleiuri volatile heterozide

se utilizeaz n concentraii foarte mici: 0,010,1% cresc procesul de extracie micoreaz tensiunea superficial a solventului mresc gradul de umectare a p.v. au i proprieti de solubilizare a principiilor active.29

Agitarea, durata de extracie i temperatura agitarea are rolul de a menine procesul de difuziune prin membrana celular; fr agitare se ajunge la un echilibru ntre: concentraia soluiei din celulele plantei i lichidul extractiv. FR X prevede durata de extracie: I. Soluiile extractive apoase: macerare: timp de contact: 30 minute: p.v./solvent la temperatura camerei agitare de 5-6 ori infuzare i decocie: nu prevede agitare macerare: 5 minute timp de contact: infuzii: 30 minute cu ap fierbinte decocturi: 30 minute cu ap fierbinte i n baia de ap n fierbere prin macerare (10 zile): se agit mecanic II. Tincturi: prin vibroextracie: se agit 5-10 minute III. Tincturi i extracte: contact p.v./solvent: 10 zile la temperatura obinuit.

Extracia cu alcool sau eter: se efectueaz numai la temperatura camerei; creterea temperaturii evaporare (pierderi de solvent); 30 pericol de explozii.