70484671 Tehnologie Farmaceutica Curs Anul 4 2010 C1 COLOR

7/30/2019 70484671 Tehnologie Farmaceutica Curs Anul 4 2010 C1 COLOR

1/30

TEHNOLOGIE FARMACEUTIC

Anul IV Sem. I

CURSUL Nr. 1


2/30

PROGRAMA ANALITIC

Forme farmaceutice extractive

Forme farmaceutice sterile: preparate injectabile;

preparate perfuzabile;

seruri i vaccinuri;

preparate radiofarmaceutice;

preparate oftalmice.

BIBLIOGRAFIE:

Popovici Iuliana, Lupuleasa D., Tehnologie farmaceutic, Vol. 1, Ed. a 2-a, Colectia Bios, Ed. Polirom, Iai,2001.

Lachman, Liebermann, Kanig J.L., The theory and practice of industr ial pharmacy, Lea and Febiger, NewYork, 2006.

Swarbrick J., Boylan J.C., Encylopedia of Pharmaceuti cal Technology, Ed. M. Dekker Inc., New York, vol.. I-IV, 2006.

Farmacopeea Romn, ediia a X-a, Editura Medical, Bucureti, 1993; Suplimentele I, II, III si IV.2


3/30

3

Cele 2 componente ale medicamentului (forma farmaceutic, sistem dispers) sunt:

substana medicamentoas, solutul sau solvatul, numit i faz dispersat, faz intern, fin divizat

n cea de a doua faz;

substana auxiliar, solventul, dizolvantul, vehiculul, mediul de dispersie, faz dispersant, faz

continu, faz extern.

Cnd cele 2 componente ale medicamentului (s.m. i s.aux.)formeaz o singur faz, dar cu mai multe

specii de molecule, sistemul dispers este numitsoluie, sistem monofazic,sistem dispers omogen.

Dac particulele de s.m. sunt mai mari dect molecula,sistemul dispers este eterogen (bi- sau polifazic),

format din 2 sau mai multe faze.Sistemele disperse eterogene se clasific n:

ul tramicroeterogene (coloidale) (diam. 10-710-5 cm): mucilagiile de macromolecule, microemulsii, unii

lipozomi, sisteme nanoparticulate etc.;

microeterogene(diam. 10-510-3 cm): lipozomi, aerosoli, sisteme microparticulate, unele emulsii, suspensii,

unguente, supozitoare, unguente etc.; macroeterogene (grosiere)(diam. 10-710-5 cm): emulsii grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare,

granulate, pelete etc.


4/30

4

1. DEFINIII I GENERALITI

Formele farmaceutice extractivesunt preparate lichide, semisolide sau solide, care

conin un amestec de principii active, obinute prin dizolvarea extractiv a produselor

vegetale sau biologice, cu ajutorul unui solvent sau al unui amestec de solveni.

Materiile prime:

Plantele medicinale sunt specii vegetale de la care se recolteaz partea aerian sauorganul subteran, ce conine principii active cu aciune terapeutic.

Produs vegetal sau drog vegetalorganul vegetal saupartea de plant medicinal

recoltat i uscat, mai rar n stare proaspt, utilizat la prepararea unui

medicament n diferite forme farmaceutice(olandez droag= a usca; engl.

drug= medicament).Principii activesunt reprezentate de o substan activ sau un grup de substane

active, denumit ifitocomplex, existent ntr-un produs vegetal, care

prezint o aciune terapeutic. Ex.: alcaloizii din opiu, glicozidele din

degeelul rou, alcaloizii din frunzele de mtrgun .a.

FORME FARMACEUTICE EXTRACTIVE


5/30

5

Specii medicinale sau ceaiuri medicinale :

- sunt amestecuri de plante medicinale sau pri de plante uscate i mrunite la gradul

prevzut, asociate sau nu cu substane medicamentoase;

- se utilizeaz pentru obinerea de soluii extractive ex tempore de ctrepacient saun farmacie ca vehicul pentru prepararea de formule magistrale.

Dizolvarea extractiv este o metod de dizolvare parial, extracia fiind un procedeu

fizic de izolare a unor principii active, dintr-un produs vegetal (drog vegetal sau produsbiologic).

Solventul preia o parte din coninutul supus extraciei i formeaz: extractivul, soluia

extractiv sau extractul.

Prin decantare i filtrare se obine soluia extractiv, iar produsul vegetal epuizat, numit

reziduu vegetal, se elimin.


6/30

6

Soluiile extractivesunt forme farmaceutice care conin, alturi de principiul activ

dizolvat i n dozaj exact, o cantitate variabil de substane secundare, dispersate de cele mai

multe ori coloidal(ex. amidon, pectine, gume, mucilagii, rezine, clorofil), fapt pentru care

sunt considerate ca forme intermediare ntre dispersiile moleculare i dispersiile eterogene.

Solventul de extracie: apa

alcool sau

solveni hidroorganici

uleiul vegetal

soluii extractive apoase

tincturi i extracte

digestii

Soluiile extractive se utilizeaz:

ca atare;pentru prepararea altor forme farmaceutice: siropuri, soluii, unguente,

supozitoare, capsule, comprimate;

pentru concentrare (evaporare) extracte: fluide (extractum fluidum)

moi (extractum spissum);

solide (extractum siccum).


7/30

7

n FR X sunt oficializate:

1)soluii extractive apoase (Solutiones extractivae aquosae)preparatefarmaceutice lichide, obinute prin macerarea, infuzarea sau

decocia produsului vegetal cu ap; rezult: macerate:

infuzii;

decocturi.

2)soluii extractive alcoolice (Tincturae)preparate obinute prin macerarea sau

percolarea produsului vegetal cu solvent (alcool) sau amestec de

solveni (ap-alcool, alcool-eter)numite tincturi;

3) extracte (Extracta)preparate fluide, moi sau solide, obinute prin extraciaproduselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea

parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a

pulberii la concentraia sau consistena prevzut.


8/30

8

Avantaje:

Produsele vegetale reprezint o materie prim important pentru industria de medicamente.

1preparatele extractive sunt forme farmaceutice variate, de consisten lichid,

semisolid sau solid, care conin un fitocomplex activ, alturi de un numr desubstane balast;

2eficacitatea terapeutic este dat de activitatea tuturor principiilor active care

formeaz fitocomplexul i uneori prin nsi substanele balast;

3tincturile i extractele se prepar industrial i au un coninut exact dozat n principii

active;4extracia se efectueaz la temperatura camerei sau la diferite temperaturi;

5soluiile extractive apoase se utilizeaz ca atare, fiind indicate, n general, pentru

administrarea pe cale oral, fiind caracterizate de o biodisponibilitate optim;

6preparatele extractive se pot prelucra ntr-o gam variat de forme farmaceutice:

siropuri, soluii, pilule, pulberi, comprimate, drajeuri, granulate, produsehomeopate, gargarisme, splturi, clisme, unguente, supozitoare;

7aciune terapeutic a preparatelor extractive este mai diversificat i uneori diferit

ca intensitate dect aceea a principiilor active pure, izolate din plante;

8servesc la izolarea n stare pur a unor substane ca: morfina, chinina, atropina,

codeina, stricnina, rutozidul.


9/30

9

Dezavantaje:

numai tincturile i extractele au un coninut exact dozat n principii active;

operaia de extracie industrial este complex, dureaz timp ndelungat, necesit

aparatur special, solveni adecvai i n cantitate mare;

soluiile extractive apoase (maceratele, infuziile i decocturile) se prepar numai nfarmacie, la cerere i n cantiti mici; au o stabilitate limitat, pot fi uor

contaminate microbiologic, ceea ce impune adugarea de conservani;

concentraia variabil n principii active a soluiilor extractive apoase.


10/30

10

2. ISTORIC

Formele extractive sunt cunoscute i ntrebuinate din timpuri strvechi, plantele fiind primelemedicamente folosite de om. Dup descoperirea focului, plantele au fost fierte soluii extractive apoase.

Informaiile scrise privind arta vindecrii, rmase de la toate civilizaiile antice, se refer la diferiteforme farmaceutice obinute prin extracie din produse vegetale sau animale: macerate, infuzii, decocturi,vinuri, oeturi, digestii, sucuri. ntreaga farmacie, pe o perioad de 15 secole, s-a aflat sub influena luiGalenus, inventatorul unui mare numr de preparate din plante.

Multe produse vegetale cunoscute din antichitate sunt i astzi folosite: opiul, reventul, anasonul,aloe, hiosciamul, ricinul .a.

Odat cu descoperirea Americii s-au adus n Europa: coaja de China, rdcina de Ipeca, balsamul dePeru, balsamul de Tolu, tutunul .a.

Pn n secolul al XVIII-lea produsele vegetale erau extrase cu ap sau vinuri, se utilizau i subform de sucuri sau concentrate de fructe.

Percolarea, ca metod de extracie a fost introdus n sec. al XIX-lea, cnd francezul Ral a propusun tip de extractor, bazat pe presiunea hidrostatic, iar n 1833, francezii Bollay au propus principiul

deplasrii solventului de extracie. n 1866, Squibb propunea percolarea fracionat i concentrarea soluieiextractive la cald.

Perfecionarea metodelor de extracie i standardizarea procedeelor a condus la izolarea n starepur a unor alcaloizi, ceea ce a impulsionat reproducerea lor prin semisintez i dezvoltarea extracieiindustriale.

ncepnd cu ed. a V-a sunt nscrise separat cele trei monografii de generaliti: Extracta,

Solutiones extractivae aquosae i Tincturae.


11/30

11

3. CLASIFICARE

Formele farmaceutice tradiionale realizate prin extracie se pot grupa n funcie dediferite criterii:

I. metoda de obinere i natura solventului:

II. consisten:

III.forma farmaceutic:

1. prin dizolvare extractiv, folosind ca solvent:

2. prin dizolvarea extractiv i evaporare (concentrri): extracte fluide;extracte moi;extracte uscate;

forme lichide: soluii extractive apoase, alcoolaturi, tincturi i extracte fluide;forme semisolide: extracte moi;

forme solide: extracte uscate;

apa: macerate, infuzii, decocturi;alcoolul: tincturi;uleiul de floarea soarelui: digestii;

soluii extractive apoase: macerate, infuzii, decocturi;soluii extractive uleioase: digestii;soluii extractive alcoolice: tincturi i alcoolaturi;

soluii extractive concentrate: extracte fluide, extracte moi i uscate.


12/30

12

4. CILE DE ADMINISTRARE

Ca i soluiile, formele farmaceutice extractive se administreaz pe diferite ci: calea

oral, n principal sau extern, pe piele (calea cutanat) sau pe mucoase.

5. FORMULAREA PREPARATELOR EXTRACTIVE

Se utilizeaz produse vegetale uscate.

Produsele vegetale au o structur specific, conin 4 clase de substane:

I. Principii active, fitocomplex

II. Substane secundare

III. Substane balast

IV. Substane care realizeaz structura scheletic a materiei vegetale.

n formularea preparatelor extractive vom lua n considerare urmtoarele aspecte:1. produsul vegetal i principiile active pe care le conine;

2. forma farmaceutic de preparat;

3. natura solventului (selectat n funcie de produsul vegetal i forma farmaceutic);

4. metoda de extracie.


13/30

13

Scopul extraciei este:

de a obine un preparat farmaceutic bogat n principii active;

frecvent un grup de compui = fitocomplex:

o substan activ principal (ex. din opiu: morfina);

substane active secundare (frecvent) (alcaloizii din opiu).

Operaia de extracie are mai multe faze de lucru care urmresc:

separarea principiilor active (fitocomplexul);

sau epuizarea produsului vegetal.

Pentru a extrage selectiv principiile active i substanele secundare se utilizeaz solveni

specifici i procedee de extracie adecvate.Substane balast: amidon, gume, zaharuri, sruri minerale, proteine, clorofila,

grsimile.

Substanele care realizeaz scheletul: celuloza, lignina, pectinele sunt eliminate prin

operaia de filtrare; ele constituie reziduul vegetal, care se arunc.


14/30

14

Dizolvarea extractiv sau extracia este un proces fizic mai complex ca dizolvarea

simpl, intervin fenomene fizice ca:

difuziunea;

osmoza;

capilaritatea;

tensiunea superficial;

gravitaia;

absorbia;

adsorbia;

densitatea;

coeficientul de repartiie ntre 2-3 solveni.

n procesul de extracie se va ine seama de:

I. Natura i compoziia chimic a produsului vegetal;

II. Proprietile solventului (lor);

III. Metoda de extracie.


15/30

15

6. MATERII PRIME

Pentru fabricarea formelor extractive se utilizeaz ca materii prime: produsele vegetale,

solveni i alte substane auxiliare, eventual modificatori de pH, conservani, substane

tensioactive.6.1. Produse vegetale

Preparatele extractive se obin prin dizolvarea i extracia principiilor active din

produse vegetale proaspete sau uscate.

Factori care depinde de produsul vegetal:a)natura produsului vegetal;

b)umiditatea sa;

c)gradul de mrunire i umectarea sa nainte de extracia propriu-zis.

6.1.1. Natura produsului vegetal

Solventul i procedeul de extracie se aleg n funcie de produsul vegetal supus extracieii de compoziia chimic a produsului vegetal.

Plantele proaspete sunt utilizate n general pentru obinerea produselor homeopatice.

Deoarece produsele vegetale proaspete, sub aciunea enzimelor pe care le conin, sunt

supuse unor procese fermentative, ce produc alterarea lor i deci scderea valorii terapeutice a

preparatului extractiv, s-a propus stabilizarea acestora.


16/30

16

Stabilizarea produselor vegetaleproaspete const n distrugerea enzimelor i pstrarea

nemodificat a componentelor, pe toat perioada depozitrii lor. Se utilizeaz:

1)tratamentul produsului vegetal proaspt cu vapori fierbini de alcool sau aceton,

timp de 1-5-10 minute la temperatura de 100-105C i presiune de 0,25 atm.Dup stabilizare, planta este uscat repede, n etuv, la 40-45C.

2)tratamentul succesiv al produsului vegetal cu vapori de ap i apoi cu vapori de

alcool, la autoclav, urmat de uscare la etuv;

3)utilizarea de substane chimice care inhib aciunea enzimelor: fluorur depotasiu pentru a mpiedica hidroliza morfinei; produse ce conin taninuri, prin bi-

sulfit de sodiu; produse cu glicozide prin adugarea de sulfat de amoniu, care

precipit enzimele.

4)stabilizarea produselor vegetale prin cldur.

Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat, pentru a corespunde

condiiilor de calitate cerute. Frunzele de digital se stabilizeaz la aproximativ 70C,

frunzele de beladon la 40-45C, unele fructe i semine care conin oxidaze sau lipaze la

100C timp de 30-60 minute.


17/30

17

Uscarea natural a produselor vegetale se efectueaz n aer liber la soare, umbr sau

spaii nchise.

I. Operaia de uscare la soareeste rapid, dar nu se poate aplica dect pentru unele

produse stabile: rdcini, rizomi, scoare.

II. Uscarea cu aer caldeste mai rapid. n general, temperatura se alege astfel nct

uscarea plantelor s se efectueze n 2-4 ore.

Fig. 1.Instalaie pentru uscare, cu aer cald

1. etuv cu rafturi i perei dubli,

prin care circul aer cald;

2. termometru;3. refrigerent;

4. rezervor pentru condensare;

5. pomp aspiratoare.


18/30

18

Fig. 1.Instalaie pentru uscare, cu aer cald


19/30


20/30

20

6.1.2. Umiditatea produsului vegetal

Produsele vegetale uscate mai conin o umiditate de 3-15%

Umiditatea variaz dependent de plant:

frunzele de digital conin 3% ap; rdcina de ipeca: 8% ap;

rdcina de alteea, frunzele de ment, de ptlagin: 14% ap;

fructele de ienupr 20% ap.

Prin uscare:

1.se pierde apa i coninutul celular trece din sol gel;

2.Umiditatea favorizeaz: hidroliza componentelor;

transformrile enzimatice;

3.se pierd uleiurile volatile;

4.vitaminele se degradeaz;5.taninurile se oxideaz flobafene insolubile;

6.umiditatea influeneaz negativ procesul de extracie, n cazul tincturilor (deoarece apa

din plant dilueaz alcoolul i-i scade capacitatea de dizolvare scade randamentul

n principii active).


21/30

21

6.1.3. Gradul de mrunire

Extracia se efectueaz cu produsul vegetal mrunit.

Mrunirea p.v. se efectueaz n momentul prelucrrii;

Se evit o mrunire avansate deoarece:

se distrug celulele; se elibereaz coninutul celular;

o parte din coninutul celular conine substane balast:amidon;

pectine; fac extracia dificil

mucilagii

FR Xprevede pentru p.v. utilizate la prepararea soluiilor extractive apoase un grad

de mrunire diferit: sita I: flori, frunze, ierburi, rdcina de alteea;

sita II: rdcini, rizomi, scoare;

sitele III, IV: fructe, semine;

sita V: produse vegetale care conin: alcaloizi iglicozide.

Aparate de mrunire: tip Komet (electrice).

n industria farmaceutic: extracia prin macerare: particule mai mari;

n percolare: particule mai mici;

se utilizeaz: mori coloidale.


22/30

22

Pentru a favoriza dizolvarea i difuziunea principiilor active, produsele vegetale uscate

i aduse la gradul de mrunire convenabil, sunt umectate cu solveni adecvai.

n prezena umiditii, membranele celulare se permeabilizeaz i permit ptrunderea

solventului, restabilind presiune osmotic a celulei.

Pentru umectare, solventul cel mai eficace este apa, dar se pot folosi i amestecuri

hidroalcoolice sau alcoolul.

Astfel, pentru extracia prin infuzare sau decocie, 1 gram produs vegetalmrunit se

umecteaz cu 3 ml ap distilat, cu excepia produselor vegetale care conin uleiuri volatile,

care se umecteaz cu 0,5 ml alcool diluati a frunzelor de digital, care nu se umecteaz.

Infuzia de flori de tei se prepar prin procedeul general, fr umectare cu alcool.

Pentru tincturile preparate prin percolare se indic o umectare de 1 gram produs

vegetal mrunit cu 0,5 ml lichid extractiv, timp de 3 ore.

6.1.4. Umectarea produsului vegetal


23/30

23

6.2. Substane auxiliare

Principalii solveni folosii pentru extracie sunt:

apa;alcoolul etilic de diferite concentraii i

amestecurile de alcool-eter;

alcool cu glicerin i ap, propanol, metanol, cloroform, benzen;

eter de petrol, eter etilic.

n procesul de dizolvare extractiv intervin i factori care depind de solvent:

1.natura solventului;

2.raportul dintre produsul vegetal i solvent;

3.pH-ul mediului;4.agitarea amestecului;

5.durata de extracie;

6.temperatura.


24/30

24

6.2.1. Natura solventului

n scopul realizrii unei extracii optime, solventul trebuie s ndeplineasc

urmtoarele condiii:

s fie chimic pur;s fie omogen (cnd este un amestec de solveni);capacitate mare de mbibare a produsului vegetal;capacitate mare de dizolvare i de extracie;s nu fie corosiv, s fie stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare;s poat fi recuperabil;

s aib o temperatur de fierbere ct mai sczut;s fie netoxic, neinflamabil;s aib un pre de cost ct mai redus.

Apa

Pentru extracia unor produse vegetale prin metode de macerare, infuzare sau decocie,

se folosete apa distilat sau demineralizat (n industria farmaceutic).Apa prezint avantajul de a se asocia cu alcoolul, glicerolul, acizi, baze, substane

tensioactive, care-i cresc capacitatea de dizolvare. Apa dizolv molecular acizi, alcooli,

fenoli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; dizolv coloidal gume,

mucilagii, albumine, taninuri.


25/30

25

Adaosul deglicerolare mai mult rolul de a stabiliza soluiile extractive, dect de a

favoriza extracia.

Extracia produselor vegetale care conin:

alcaloizi (ex. rdcina de ipeca)

excepie alcaloizi din scoara de China:

produse vegetale cu saponine acide greu solubile n ap:

extractul uscat de opiu se prepar prin macerare repetat cu ap acidulat

extracia de taninuri se efectueaz cu ap cald.

cu ap acidulat cu: HCl;

acid tartric

acid citric

n cantitate egal cu coninutul de alcaloizi din produsul vegetal

cu ap acidulat cu HCl 1,5ml la 1g alcaloizi din scoar

cu ap n prezena de 1g NaHCO3 pentru 10g produs vegetal


26/30

26

Alcoolu l etil ic

solvent hidrofilcu capacitate mare de extraciefolosit industrial

n concentraii diferite: de la 20% la 96%frecvent de 70%

concentraia este selectat n funcie de solubilitatea principiilor active.pentru fabricarea: soluiilor extractive alcoolice

tincturi

extracte fluide, moipentru unele extracte uscate se poate utiliza i metanolul este mai economic

dar este foarte toxictrebuie eliminat total.

Alcoolul etilic dizolv mai bine substane hidrofobe, glicozide, sruri de alcaloizi,

uleiuri volatile, taninuri, substane amare etc.

Eterul etil ic

solvent utilizat mai rar n procesul de extracienumai n industrieex. pt. fabricarea extractului uscat de corn de secar (Secale cornutum, din Claviceps

purpurea).


27/30

27

6.2.2. Raportu l produs vegetal / solvent

Fenomenele de osmoz i difuziune au loc ct timp:

concentraia n principiile active extrase de solvent este mai mic dect

concentraia lor n celulele plantei.

Randamentul extraciei depinde de: suprafaa de contact dintre p.v. i solvent;

timpul de contact;

diferena de concentraie;

Expresia matematic a difuziunii dat de FICK:dt

dx

dcdskdm n care:

dm = masa de substane difuzate, n kg;ds = suprafaa de contact, n m2;k = constanta de difuziune;

Mrirea suprafeei de contact (ds) se realizeaz prin divizarea produsului vegetal

(dar nu prea avansat pentru a nu produce dificulti procesului tehnologic de

extracie).

dc = concentraia iniial;dx = concentraia la care se ajunge;dt = perioada de timp.


28/30

28

FR X prevede diferite proporii de produs vegetal care se va supune extraciei:

I. Soluii extractive apoase:

II. Soluii extractive alcoolice; Tincturi:

pentru p.v. la care nu este precizat cantitatea de solvent: 6%

pentru p.v.: rdcina de odolean (Valeriana officinalis)

rdcina de ciuboica cucului (Primula officinalis)

florile de mueel (Matricaria chamomila)3%

frunzele de digital (Digitalis purpurea): 0,5%rdcina de ipeca (Uragoga Ipecacuanhae): 0,25%

pentru p.v. obinuite: 20% (1:5)pentru p.v. ce conin substane puternic

active (Separanda i Venena): 10% (1:10)


29/30

29

6.2.3. pH-ul mediului

asigur un randament de extracie optim;

adugarea de acizi favorizeaz extracia cu ap sau alcool a alcaloizilor;

adugarea de substane alcaline se indic pentru p.v. ce conin saponine acide

insolubile n ap;

ex.: extractul de opiu se obine prin macerare cu ap i soluie de acid fosforic

diluat;

tincturile: alcool de diferite concentraii i acizi: formic, fosforic, clorhidric.

6.2.4.Substane tensioactive

pt. p.v. care conin:

se utilizeaz n concentraii foarte mici: 0,010,1%cresc procesul de extracie

micoreaz tensiunea superficial a solventului

mresc gradul de umectare a p.v.

au i proprieti de solubilizare a principiilor active.

alcaloizi

uleiuri volatile

heterozide

Agitarea durata de extracie i temperatura


30/30

30

Agitarea, durata de extracie i temperatura

agitarea are rolul de a menine procesul de difuziune prin membrana celular;

fr agitare se ajunge la un echilibru ntre: concentraia soluiei din celulele plantei i

lichidul extractiv.FR X prevede durata de extracie:

I. Soluiile extractive apoase:macerare: timp de contact: 30 minute: p.v./solvent la temperatura camerei

agitare de 5-6 oriinfuzare i decocie:nu prevede agitare

timp de contact: macerare: 5 minute

infuzii: 30 minute cu ap fierbinte

decocturi: 30 minute cu ap fierbinte i n

baia de ap n fierbere prin macerare (10 zile): se agit mecanic

prin vibroextracie: se agit 5-10 minute

III. Tincturi i extracte: contact p.v./solvent: 10 zile

la temperatura obinuit.

II. Tincturi:

Extracia cu alcool sau eter: se efectueaz numai la temperatura camerei;

creterea temperaturii evaporare (pierderi de solvent);

pericol de explozii

70484671 Tehnologie Farmaceutica Curs Anul 4 2010 C1 COLOR

Documents

Transcript of 70484671 Tehnologie Farmaceutica Curs Anul 4 2010 C1 COLOR