Medicaþia aparatului respirator 1. Generalitãþi Afecþiunile sistemului respirator apar ca rezultat al unor infecþii, al atacurilor

unor agenþi strãini de naturã variabilã (ex. praf, substanþe chimice, fumat) asupramucoasei tractului respirator, al îmbãtrânirii, al unor factori genetici, al unorreacþii de hipersensibilizare.

Terapia afecþiunilor sistemului respirator are ca þintã restabilirea funcþiilorfiziologice la acest nivel.

Deoarece afecþiunile cele mai comune ºi mai des întâlnite sunt astmul bron -ºic, bronºita cronicã ºi rinita, principalele grupe de medicamente pe care le vomtrata in acest capitol le vom grupa astfel:

- Tratamentul astmului bronºic ºi al bronºitei cronice; - Tratamentul rinitei; - Antitusive.

Astmul bronºic - este o boalã a cãilor respiratorii survenitã prin creºterea reactivitãþii la sti -

muli traheobronºici (endogeni sau exogeni), caracterizatã prin îngustarea difuzãa cãilor respiratorii;

- factori care provoacã accesele de astm bronºic:– factori alergici;– factori infecþioºi;– factori ocupaþionali (profesionali);– efort fizic;– poluarea atmosfericã.

Bronºita cronicã - este o boalã a bronhiilor mari ºi mici, reprezentatã prin sindromul bronºitic

cronic; - reprezintã obstrucþia permanentã ºi progresivã a cãilor aeriene, prin mucus

filant ºi inflamaþie cronicã a pereþilor acestor cãi, prin hipersecreþie de mucus înbronhii care se datoreazã alterãrii structurii bronºice care secretã mucus.

Rinita - prezintã o etiologie variatã:

– alergicã,– viralã,– medicamentoasã,– infecþioasã.

2. Tratamentul farmacologic al astmului bronºic Terapia farmacologica în astmul bronºic se poate clasifica în: - medicaþia bronhodilatatoare;

- medicaþia antiinflamatorie; - alternative terapeutice.

2.1. Medicaþia bronhodilatatoare Cuprinde urmãtoarele grupe de medicamente:

A. Agoniºti beta adrenergici; B. Bronhodilatatoare musculotrope: metilxantinele; C. Medicaþia anticolinergicã.

2.1.A. Agoniºti beta adrenergici Mecanism de acþiune: – stimuleazã beta 2 adrenoreceptorii ºi determinã relaxarea fibrelor bronºice

(inhibã adenilat-ciclaza, creºte concentraþia de CAMP ºi scade concentraþia deCa2+ citoplasmatic);

– inhibã eliberarea de acetilcolinã;– inhibã eliberarea de mediatori din mastocite ºi bazofile (diminueazã de -

gra nularea mastocitelor, inhibã eliberarea de histaminã indusã de reacþia anti-gen-anticorp);

– cresc clearance-ul mucociliar.

Clasificare în funcþie de durata de acþiune în:compuºi cu duratã scurtã de acþiune (în medie 2 ore):

– Izoproterenol;– Epinefrina.compuºi cu duratã medie de acþiune (în medie 4-6 ore):– Salbutamol;– Terbutalina;– Fenoterol;– Metoproterenol;– Albuterol;– Pirbuterol.compuºi cu duratã lungã de acþiune (12 ore):– Salmeterol;– Formoterol.

Cãi de administrare: – inhalatorie (prin nebulizare sau spray); (Figura nr.XII.1, Figura nr.XII.2) – foarte rar pe cale oralã;– în cazuri grave, se administreazã pe cale parenteralã.

160

Fig.Nr.XII.1. Administrare prin nebulizare.

Figura Nr.XII.2. Administrare pe cale inhalatorie.

Compuºi cu duratã scurtã de acþiuneAdrenalina (Epinefrina) - este agonist al adrenoreceptorilor: 1 ºi 2, 1 ºi 2;- determinã bronhodilataþie ºi decongestionarea mucoasei;- se administreazã în urgenþã sub formã de injectii subcutanate; efectul se

instaleazã în 5-10 minute ºi se menþine 45-90 de minute;Reacþii adverse: aritmii, creºterea tensiunii arteriale, agravarea cardio pa -

tiei ischemice.

Efedrina- acþioneazã pe receptorii 1 ºi adrenergici;- prezintã un efect de mai lungã duratã comparativ cu epinefrina;- este indicatã în formele uºoare de astm bronºic ºi în profilaxia crizelor de

astm bronºic;se administreazã pe cale oralã ºi parenteralã.

161GHID DE FARMACOLOGIE

Durata de acþiune este de 3-4 ore.Reacþii adverse: stimularea SNC, tulburãri de somn.

Izoprenalina (Izoproterenol, bronhodilatin, isuprel)- acþiune predominant beta adrenergicã; determinã bronhodilataþie;- efectul apare în 2-5 minute ºi se menþine 2 ore.Reacþii adverse: - de tip 1; iritaþie, cefalee, anxietate, declanºarea crizelor de anginã pec-

toralã. Contraindicaþii: - afecþiuni cardiace;- nu se asociazã cu adrenalina.

Orciprenalina (Alupent)- simpatomimetic cu acþiune 2 adrenergicã selectivã (bronhoselectiv).

Compuºi de tip agoniºti beta2 adrenergici cu duratã medie de acþiune- acþioneazã predominant pe receptorii beta 2 adrenergici;- se administreazã pe cale oralã, subcutanatã ºi inhalatorie;- administrarea pe cale oralã determinã efect dupã 15-20 minute; efectul se

menþine 4 ore;- administrarea pe cale inhalatorie este mai bine suportatã ºi determinã o

frecvenþã redusã a reacþiilor adverse cardiace.

Terbutalina - acþioneazã pe receptorii beta 2 adrenergici;- efectul se instaleazã dupã 30 de minute ºi dureazã 4-8 ore. - este metabolizatã în proporþie de 50%;- t1/2 este de 14 ore.Este indicatã în profilaxia ºi tratamentul crizelor de astm bronºic.Reacþii adverse: - sunt mai mici dacã se administreazã pe cale inhalatorie ºi mai mari dacã

se administreazã pe cale orala sau parenteralã;- tahicardie, palpitaþii, aritmii cardiace, tremor al extremitãþilor, nervozitate;

vasoconstricþie, hipertensiune arterialã; tahifilaxie (administrarea repetatã esteurmatã de un rãspuns din ce în ce mai slab).=> se folosesc predominant în crize

Compuºi de tip agoniºti beta2 adrenergici cu duratã lungã de acþiune Salmeterol (Serevent)- Durata de acþiune – 12 ore- Efectul apare dupã 10-20 minute (nu se foloseºte în crizã). 2.1.B. Bronhodilatatoare musculotrope: Metilxantinele Structurã:

162

- alcaloizi xantinici înrudiþi ca structurã cu cafeina.Mecanism de acþiune: - determinã bronhodilataþie prin:

- inhibarea producerii de fosfodiesterazã ºi creºterea indirectã a AMPcintracelular;

- antagonizarea receptorilor pentru adenozinã;- inhibarea eliberãrii de calciu intracelular ºi stimularea eliberãrii de ca -

te colamine.Efecte- bronhodilatator - relaxeazã musculatura netedã prin acþiune directã;- antiinflamator;- imunomodulator;- efect stimulant central;- efecte hemodinamice favorabile: creºte forþa de contracþie a miocardului; - inotrop ºi cronotrop pozitiv la nivelul inimii;- vasodilataþie perifericã;- vasoconstricþie cerebralã;- efect diuretic;- stimuleazã eliberarea de pepsinã;- stimulante psihomotorii. Reprezentanþi: Teofilina; Aminofilina.Cãi de administrare: oralã; intravenoasã. Indicaþii: - profilactic în astmul bronºic;- în criza de rãu astmatic;- profilactic stimuleazã epurarea mucociliarã;- tratamentul crizei de astm bronºic;- tratamentul cronic ºi profilaxia astmului bronºic;- bronºita cronicã obstructivã; - tratamentul bronhospasmului din criza acutã; - tratamentul de întreþinere al astmului bronºic si al bronºitei astmatiforme. Reacþii adverse: - cefalee, greþuri, vãrsãturi, gastroenterite, dermatite; - aritmii ventriculare;- sângerãri gastrointestinale. Interacþiuni medicamentoase:- Eritromicina scade clearance-ul teofilinei impunînd diminuarea dozei ad -

ministrate.

2.1.C. Antagoniºti muscarinici (Bronhodilatatoare parasimpatolitice -an ti colinergicele)

Reprezentanþi: Atropina; Bromura de ipratropium. Mecanism de acþiune: - blocheazã receptorii muscarinici de la nivelul muºchilor netezi bronºici,

163GHID DE FARMACOLOGIE

inhibã tonusul vagal colinergic ºi determinã bronhodilataþie;- reduc secreþia glandelor mucoase bronºice.Indicaþii: - în astmul cronic sever în asociere cu alte antiastmatice; - în astmul bronºic asociat cu bronºitã; - în situaþiile în care este necesarã reducerea dozei de glucocorticoizi în

tratamentul astmului bronºic.Bromura de ipratropium are actiune doar la nivelul bronºiilor ºi nu determinã

efecte secundare atropinice.Este indicatã în bronºita cronicã ºi atunci când administrarea medicamen -

telor simpatomimetice este contraindicatã – ex. cardiaci Reacþii adverse: - retenþie de urinã;- uscãciunea gurii;- tulburãri de acomodare vizualã.

2.2. Medicaþia antiinflamatorie Este reprezentatã de: A. Glucocorticoizi; B. Antihistaminice; C. Antileucotriene.

2.2.A. Glucocorticoizii Reprezentanþi: Beclometazonã, Beclometazon dipropionat; Prednison,

Pred nisolon; Hemisuccinatul de hidrocortizon Mecanism de acþiune: - previn migrarea ºi activarea celulelor inflamatorii implicate în reacþia ast-

maticã;- reduc producerea de citokine;- moduleazã acþiunea beta adrenoreceptorilor;- prin intermediul fosfolipazei A2 interfereazã metabolismul acidului arahi-

donic, respectiv cu sinteza de prostaglandine ºi leucotriene. (Figura Nr.XII.3) Acþiuni: - antiinflamatorie;- antiedematoasã;- bronhodilatatoare; - inhibarea histaminei; - imunodepresivã. Indicaþii: - pe cale parenteralã în criza de rãu astmatic care nu rãspunde la adminis-

trarea de bronhodilatatoare beta adrenergice;- pe cale inhalatorie prezintã efect antiinflamator local ºi nu prezintã reacþii

adverse sistemice.Reacþii adverse datorate acþiunii sistemice: - diminuarea rezistenþei la infecþii;

164

- tulburãri psihice;- diabet zaharat;- cushing iatrogen; - edeme gambiere; - osteoporozã; - creºterea secreþiei gastrice. Reacþii adverse locale: Beclometazona administratã inhalator poate favoriza apariþia candidozei

oro faringiene.

Fig.Nr.XII.3. Degradarea acidului arahidonic.

2.2.B. Antihistaminice - au o eficacitate scãzutã în astmul bronºic;- sunt indicate în astmul bronºic de cauzã alergicã.Ketotifen - este un medicament antihistaminic folosit profilactic la copii în astmul bron -

ºic.Mecanism de acþiune: - inhibã eliberarea de mediatori în celulele inflamatorii; - are acþiune antagonistã faþã de leucotriene;- slabã acþiune antivomitivã ºi anticolinergicã.

2.2.C. Antileucotrienele Mecanism de acþiune: - unii acþioneazã prin blocarea receptorilor pentru leucotriene; - alþii acþioneazã prin inhibarea sintezei ºi acþiunii leucotrienelor. Montelukast

165GHID DE FARMACOLOGIE

- este un blocant al receptorilor de leucotriene; - eficacitatea clinicã este redusã comparativ cu cea a glucocorticoizilor

inhalatori; - indicat pentru profilaxia de duratã a crizelor de astm uºor-moderat. Zileuton - acþioneazã prin scãderea sintezei de leucotriene, inhibînd enzima 5-lipooxi -

genazã. - indicat pentru tratamentul de duratã al astmului uºor-moderat.

2.3. Alternative terapeutice Cuprind: inhibitori ai degranulãrii mastocitelor, anticorpii monoclonali. Inhibitorii degranulãrii mastocitelor Reprezentant: Cromoglicatul disodic. Mecanism de acþiune: - inhibã eliberarea de histaminã ºi leucotriene din mastocite; - inhibã reacþia alergicã imediatã ºi tardivã; - nu acþioneazã pe simptomele nealergice din astmul bronºic; - nu este bronhodilatator sau antiinflamator.Indicaþii în tratamentul profilactic al: – astmului bronºic alergic;– bronºitei astmatiformã;– astmului bronºic de efort;– rinitei alergice;– keratoconjunctivitei alergice. Reacþii adverse: - Iritaþie faringianã ºi traheobronºicã; - Bronhospasm; - Congestie nazalã. Anticorpii monoclonali sunt folosiþi ca alternativã terapeuticã în astmul

bronºic sever alergic (mediat IgE), necontrolat. Omalizumab (Xolair) - este un anticorp monoclonal recombinat care inhibã legarea IgE la nivelul

receptorilor de pe suprafaþa mastocitelor ºi bazofilelor; previne astfel eliberareamediatorilor proinflamatori ºi reduce reacþiile respiratorii induse de alergeni.

Indicaþii: astm alergic sever persistent mediat IgE la adulþi ºi copii peste 12ani.

Efecte adverse: eritem, durere la locul injectãrii, anafilaxie în primele 2 orede la prima injectare.

3. Medicamente indicate în tratamentul rinitei Cuprind: A. Agoniºti ai receptorilor adrenergici; B. Antihistaminice; C. Corticosteroizi topici.

166

3.A. Agoniºti ai receptorilor adrenergici Reprezentanþi: Nafazolina - decongestionant al mucoaselor nazale, gingivale ºi conjunctivale. Reacþii adverse: - tahifilaxie.

3.B. Antihistaminice - Blocanþii receptorilor H1 sunt indicaþi în tratarea unor afecþiuni de naturã

alergicã: rinitã, conjunctivitã, urticarie, edem laringian.Administrarea antihistaminicelor combate simptomele rinitei alergice

(rinoree, stranut) apãrute ca urmare a eliberãrii de histaminã. Reprezentanþi:

generaþia I: Clorfeniramina (alchilamine)generaþia II: Loratadina,

Terfenadina, Astemizol (piperidine)Farmacocinetica: se absorb rapid dupã administrare orala, concentraþia

sanguinã maximã se atinge în 1-2 ore, se metabolizeazã hepatic; durata de acþi-une este în medie de 4-6 ore (pentru reprezentanþii generaþiei a II-a timpul deacþiune este mai lung: 12-24 ore).

Reacþii adverse: antihistaminicele din generaþia I pot determina sedare,intensitatea acesteia variind de la un pacient la altul.

3.C. Corticosteroizi topici - sunt administraþi prin inhalaþii în doze mici, acþioneazã local la nivelul

cãilor respiratorii. Reprezentanþi: • Beclometazonã dipropionat;• Budesonida;• Fluticazona.

4. Medicamente indicate în tratamentul tuseiCuprind: A. Agenþi antitusivi B. Expectorante

4.A. Agenþi antitusivi – Inhibitoare ale centrului tusei:

• opioide naturale (codeina, morfina);• opioide semisintetice (dextrometorfan);• neopioide.

– Substanþe cu acþiune perifericã:• mucilaginoase cu proprietãþi hidrofile;• antiseptice ºi decongestionante;• anestezice locale;

167GHID DE FARMACOLOGIE

• expectorante;• bronhospasmolitice.

Agenþi antitusivi - Inhibitoare ale centrului tusei: Opioide naturale: Codeina Acþiune: - inhibã centrul tusei prin acþiune centralã; - scade secreþia bronºicã; - acþiune analgezicã mai redusã decat morfina. Reacþii adverse: - constipaþie, vãrsãturi, depresia centrului respirator, somnolenþã; - risc de dependenþã în utilizare cronicã; - poate produce bronhospasm prin acþiune histamino-eliberatoare. Contraindicaþii: - tulburãri renale; - insuficienþã respiratorie, insuficienþã hepaticã, insuficienþã renalã.

Dionina - structurã asemãnãtoare codeinei; se foloseºte în preparate magistrale.

Noscapina - structurã asemãnãtoare cu codeina; - are acþiune antitusivã ºi slab bronhodilatatoare; - nu modificã secreþiile traheobronºice, nu deprimã respiraþia, nu are acþiune

analgezicã.

Opioide semisintetice: Etilmorfina ºi hidrocodona - sunt obþinute prin sintezã ºi au proprietãþi asemãnãtoare codeinei; - acþiune antitusivã prin deprimarea centrului tusei; - acþiune analgezicã.

Dextrometorfan - este un antitusiv activ, este un opioid de sintezã; - nu are efect analgezic ºi nu determinã dependenþã.

Benzonatat Reacþii adverse: cefalee, ameþealã, congestie nazalã.

4.B. Expectorante Clasificare: - stimulante ale secreþiei traheobronºice; - fluidifiante ale secreþiei traheobronºice sau secretolitice; - stimulante ale motilitãþii.

168

Acþiune: - determinã fluidificarea sputei; - stimularea secreþiei glandelor seroase din mucoasa bronºicã; - stimularea mecanismelor de eliminare a sputei.

Secretostimulante - stimuleazã activitatea glandelor seroase din mucoasa bronºicã.Reprezentanþi: - sãruri de amoniu; - iodura de potasiu; - iodura de sodiu; - ipeca; - uleiuri volatile.

Clorura de amoniu - secretostimulant; - stimuleazã reflex secreþia bronºicã; - acidifiant; - diuretic slab; Reacþii adverse: intoleranþã gastricã. Contraindicaþii: - acidozã; -insuficienþã hepaticã.

Iodura de potasiu ºi sodiu - secretostimulante; - acþioneazã prin mecanism direct ºi reflex; determinã efectul expectorant,

dar survine hiperlãcrimare, rinoree, hipersalivaþie. Indicaþii: - bronºitã cronicã; - astm bronºic; - scleroemfizem pulmonar; Reacþii adverse: - catar oculo-nazal, tumefacþia glandelor, erupþii acneiforme.

Secretolitice Reprezentanþi: - mucolitice; - enzime proteolitice; - agenþi tensioactivi; - hidratanþi ai secreþiilor.Acþiune: determinã fluidificarea secreþiei bronºice.Mucolitice Reprezentanþi:

169GHID DE FARMACOLOGIE

- acetilcisteina; - carbocisteina; - erdosteina; - bromhexina; - ambroxolul.

Acetilcisteina - secretolitic; - reduce vâscozitatea sputei ºi a mucusului prin acþiune mucoliticã ºi efec-

tul de fluidificare; - se absoarbe prin mucoase, este transformatã în organism prin formare de

compuºi conjugaþi: sulfaþi ºi taurinã. Se eliminã pe cale renalã. Reacþii adverse: - greþuri, vãrsãturi, rinoree, bronhospasm.

Bromhexina - secretolitic; - scade vâscozitatea secreþiei bronºice, favorizeazã miºcarea cililor; - creºte activitatea lizozomilor, stimuleazã enzimele care hidrolizeazã muco -

polizaharidele. Indicaþii: - traheobronºite; - laringite; - bronºiectazii.

Enzime proteolitice Reprezentanþi: Tripsina; Chimotripsina; desoxiribonucleaza sau dornaza

alfa - indicatã în mucoviscidozã. Au rol în fluidificarea secreþiei bronºice purulente.

Agenþi tensioactivi ºi hidratanþi ai secreþiilor bronºice - sunt expectorante secretolitice. Reprezentanþi: tyloxapol, vaporii de apã.Indicaþii: - recomandate pentru hidratarea ºi lichefierea secreþiei bronhopulmonare

vâscoase.

170