1

MEDICAIA APARATULUI RESPIRATOR

Medicamente ce acioneaz asupra centrului respirator Analeptice respiratorii

Lobelina

- Are efecte de tip nicotinic Stimuleaz respiraia prin mecanism :

- direct asupra centrului respirator bulbar

- reflex prin intermediul glomusului carotidian (stimularea receptorilor N1-colinergici) Efecte: crete frecvena i amplitudinea respiraiei Citizina

- stimuleaz respiraia prin mecanism reflex - crete amplitudinea i frecvena respiratorie.

Pimeclon (Karion) - crete amplitudinea respiratorie prin mecanism reflex - efectele nicotinice sunt de intensitate mai mic dar cu durat mai mare dect n cazul Lobelinei

Doxapram Stimuleaz respiraia prin:

- Excitarea centrilor bulbari

- Prin aciune asupra chemoreceptorilor carotidieni Indicaii: insuficiena respiratorie Contraindicaii:

- Epilepsie

- HTA sever - Astmatici n criz

Antitusive Tusea este un act reflex de aprare avnd ca rezultat expulzarea corpilor strini,sau a materiilor aflate n cile respiratorii (exudat, snge, puroi).

Tipuri de tuse n funcie de locul de formare

Tuse pulmonar Tuse extrapulmonar

n funcie de prezena secreiilor

Tuse productiv Tuse neproductiv

n funcie de consecine

Tuse util cnd este productiv.

Tuse duntoare (cnd este seac, de intensitate mare, dureroas) Arcul reflex - implicat n tuse este format din: 1.Receptorii localizai la nivelul: - Aparatului respirator: nas, laringe, faringe, bronhii, trahee,zone tusigene, dela bifurcaia traheei, - Altor organe: inim, tub digestiv, ficat, splin, uter. 2.Ci aferente (centripete) formate din nervii afereni: trigemen, vag, glosofaringian i cutanai. 3.Centrul tusei- situat n bulbul rahidian (n apropierea centrului respirator) 4.Ci eferente ( centrifuge), formate din fibre eferente ale nervilor:

- laringean inferior pentru glot - frenic pentru diafragm

- intercostali pentru muchii intercostali.

2

Din punct de vedere practic tusea poate fi diminuat sau oprit acionnd la dou nivele ale arcului reflex: - centrul tusei, periferic.

Antitusivele sunt medicamente care acionez la nivelul centrului bulbar al tusei sau asupra altor verigi ale arcului reflex al tusei.

CLASIFICARE

1. Antitusive cu aciune central (Inhibitoare ale centrului tusei ):

Opioide - naturale: codeina, morfina - semisintetice: dionina - sintetice: levopropoxifen, dextrometorfan. Neopioide

- Clofedanol

- Noscapina

- Oxeladina

- Glaucina

2. Substane cu aciune periferic

- Mucilaginoase

- Antiseptice i decongestionante nazale - Expectorante

- Bronhospasmolitice

1. Antitusive cu aciune central Opioide

Codeina

- BD oral este de 50% - Biotransformare hepatic, cu formare de Morfin, metabolitul activ - Difuzeaz prin placent i laptele matern

- Se elimin urinar n form inactiv. - Efectul antitusiv apare la doze mai mici (15 mg) dect cele analgezice (120 mg)

- Efectul antitusiv este de 3 ori mai slab dect al morfinei

- Efectul analgezic este de 12 ori mai slab

- Diminu secreiile bronice, nu diminu funcia cililor vibratili (spre deosebire de morfin). Efecte secundare

- Constipaie, grea la doze mari;

- Crete presiunea intrabiliar, consecin a spasmului sfincterului Oddi; - Convulsii, la copii;

- Poate dezvolta toxicomanie la administrare prelungit. Prudent:

- La astmatici;

- Enfizem pulmonar, insuficien respiratorie;

- Insuficien hepatic, copii sub 5 ani. Morfina Se indic ca i antitusiv n cazuri excepionale:

- Cancer pulmonar;

- Fracturi de coaste,

- Infarct pulmonar

3

- Pneumotorax;

- Hemoptizie. Morfina inhib i ngroa secreiile bronice,micoreaz peristaltismul,favorizeaz bronhospasmul paralizeaz micarea cililor vibratili.

Morfina - STUPEFIANT! Dextrometorfan

- Efect antitusiv de durat medie (3-6 ore) - Nu are aciune analgezic; - Nu deprim motilitatea cililor respiratori; - Nu prezint risc de dependen.

Doze:

- aduli: 60-120 mg/ zi n 4-6 prize - Copii: 15-60 mg/zi, n 4-6 prize.

Levopropoxifen- -opioid de sintez nrudit cu metadona cp. de 50mg,nu are act. analgezic

Antitusive centrale Neopioide

Clofedanol

- Efect antitusiv egal cu cel al codeinei

- Are laten scurt datorit unui efect anestezic local slab pe mucoasa faringian, la administrare sub form de soluie.

- 25 mg de 3-4 ori/zi Clobutinol Poate produce rar: - reacii alergice: urticarie, edem angioneurotic, prurit - Dispnee - Somnolen, anxietate halucinant. - n caz de supradozare apare tremor, convulsii. - Are efecte teratogene, evideniate la animale. - n insuficiena renal i hepatic se ajusteaz dozele. Butamirat

- Antitusiv cu eficacitate pronunat - Are i efect bronhodilatator - n caz de supradozare poate aprea somnolen i hTA.

Se poate utiliza n:

- Tuse convulsiv: - Profilactic pre- i post-operator.

Pentoxiverina

- Antitusiv i bronhodilatator Oxeladina

- Nu are aciune deprimant SNC, nu provoac somnolen. - Se impun precauii n caz de insuficien respiratorie, afeciuni cardiovasculare.

Ali compui Noscapina

- Alcaloid din opiu cu structur izochinolinic, inhibitor al centrului tusei egal cu codeina, - Are i efect slab bronhodilatator, stimuleaz respiraia - Efecte secundare: grea, vom. - 50-100 mg/zi

Glaucina

4

- Substan natural din Glaucium flavum

- Efect antitusiv asemntor codeinei, cu durat de aciune mai mare. - Nu influeneaz respiraia, are efect slab sedativ, analgezic - Comprimate 25 mg de 3-4 ori pe zi.

2. Antitusive cu aciune periferic Acioneaz prin mecanisme diferite :

Benzonaftat

- Este un poliglicol nrudit cu procaina,

- Acioneaz prin deprimarea tusei inhibnd componenta aferent a reflexului de tuse acionnd la nivelul receptorilor tusigeni

- 30 mg de 3 ori/zi Prenoxdiazina (Libexin)

- Elimin iritaia traheal i bronic avnd efect bronhospasmolitic i anestezic local - 100 mg de 3 ori/zi

Substane mucilaginoase

- Diminu sensibilitatea terminaiilor nervoase, fluidific mucoasa - Se gsesc n ceaiuri din Tilia sp, Plantago sp, Altheea, Malva sp.

Expectorante

Secreia bronic este rezultatul activitii celulelor mucoase i seroase ale glandelor traheobronice Conine: ap, alectrolii, mucus, transsudat.

Mucusul conine:

- glicoproteine acide 40% (acid sialic, sulfamucin) - Glicoproteine neutre 60% (fucomucin)

Glicoproteinele:

- Sunt legate ntre ele prin puni electrofizice i chimice (van der Waals, hidrogen, ionice, disulfhidrice, calciu)

- Cu apa formeaz un gel vscos, cu rol n meninerea umiditii mucoasei i de aprare contra agenilor mecanici, chimici, bacterieni.

- Sunt solubile i vscozitatea lor scade n mediu slab alcalin. Transudatul conine: IgG i IgA.

Patologie n stri patologice:

- vscozitatea mucusului crete - devine aderent i ngreuneaz clearance-ul traheobronic, transformndu-se n factor

iritativ, declanator al tusei. Sputa: este produsul evacuat din cile respiratorii prin tuse.

Expectoraia are aciunea de eliminare voit a sputei. Sputa conine:

- Secreie mucoas bronic - Exudat patologic

- Celule (microorganisme, leucocite)

- Saliv - Secreie nazal.

Expectorantele produc fluidificarea sputei prin:

- Mrirea secreiei glandelor bronice; - Modificarea proprietilor fizico-chimice ale secreiei vscoase; - Stimularea mecanismelor de eliminare a sputei (micarea cililor, peristaltismul bronhiilor)

5

Clasificare

1. Secretostimulatoare - Prin mecanism mixt

- Prin mecanism reflex 2. Bronhosecretolitice

- Prin mecanism biochimic

- Prin mecanism chimic

- Prin mecanim fizico-chimic

1. Secretostimulatoare Cresc i fluidific secreia glandelor traheobronice. Stimuleaz motilitatea cililor mucoasei i peristaltismul bronic, favoriznd clearanceul

bronic. Eficacitatea lor este redus. Se utilizeaz asociate n produse tipizate. Ipeca

- Conine emetin - Are aciune expectorant prin mecanism reflex

Saponine din Primula sp - Are aciune expectorant reflex, proprieti iritante gastrice, se administreaz oral sub form de infuzie 5%,saponinele nu se absorb din intestin,(n circulaie sunt f.toxice) Uleiuri volatile (aetheroleum terebentinae, eucalipti, thymi, anisi)

- Se utilizeaz sub form de inhalaii cu vapori de ap. - Hidrateaz i fluidific secreiile bronice - Umecteaz mucoasa - Uureaz micarea cililor.

Ioduri (KI, NaI)

- Au potenial alegizant - Pot produce tireotoxicoz, fenomene de iodism (congestia mucoasei nazale, laringit,

conjunctivit, erupii acneiforme)

- Soluiile concentrate sunt iritante gastrice. Guaiafenezina (Trecid)

- Expectorant

- Sedativ; miorelaxant central.

- La doze mari poate produce paralizia muchilor striai , membrele posterioare sfrind cu oprirea respiraiei.

- 100-200 mg de 3-4 ori/zi

2. Bronhosecretolitice Acioneaz direct asupra secreiei traheobronice, fluidific i amelioreaz proprietile reologice, ale acestea cu favorizarea clearance-ului mucociliar. Clasificare:

1. Mucolitice 2. Enzime proteolitice 3. Ageni tensioactivi

6

Mucolitice Acetilcisteina

- Prin gruparea sulhidric reduce legturile disulfhidrice din mucoproteine, scade vscozitatea expectoraiei,favorizeaz dizolvarea constituenilor macromoleculari.

Efecte adverse:

- Bronhospasm

- Asfixie prin umplerea bronhiilor cu secreia fluidificat, la pacienii cu expectoraie redus - Nu se asociaz cu eritromicina, tetraciclina.

Utilizri:

- Afeciuni bronhopulmonare acute sau cronice cu hipersecreie obstructiv, BPOC; - n laborator pentru fluidificarea sputei n scopul examenului microbiologic;

- Antidot n cazul intoxicaiei cu paracetamol. Contraindicaii: astmul bronic. Carbocisteina

- mucolitic, mucoreglator indicat n afeciuni bronhopulmonare acute. - Poate produce reacii de intoleran gastric - Este contraindicat n ulcerul gastric .

Bromhexina

- Derivat sintetic , alcaloid din Adhatoda vasica

- Sufer biotransformare la , metabolitul activ. - Stimuleaz activitatea lizozomilor, crescnd secreia enzimelor ce hidrolizeaz

mucopolizaharidele.

- Are i mecanism mucoreglator, modificnd compoziia mucinei n sensul creterii de sialomucine acide, prin stimularea sialtransferazei.

- Crete IgA i IgG, n parenchimul pulmonar. - Este contraindicat n ulcerul gastro-duodenal.

- Se impune administrarea cu pruden la asmatici. Indicaii:

- n bronite acute sau cronice - Broniectazie

Ambroxolul

- Mucoreglator mucolitic - Stimulant al secreiei de surfactant pulmonar.

- Administrarea concomitent a ambroxolului cu antibiotice (amoxicilin, cefuroxim, eritromicin, doxiciclin) crete concentraia pulmonar a antibioticului

Enzime proteolitice

Administrate inhalator au eficacitate mare n fluidificarea secreiilor traheobronice. Au aciune iritant pronunat provocnd: faringit, laringit, eritem cutanat utilizare

limitat. Tripsina Chimotripsina Dornaza alfa util n mucoviscidoz (disfuncie genetic a glandelor exocrine).

Ageni tensioactivi Tiloxapol- scade tensiunea superficial

- Se administreaz sub form de aerosoli - Are eficacitate redus.

7

ANTIASTMATICE

ASTMUL = boal inflamatorie a cilor respiratorii, cu caracter cronic, care se manifest prin crize de dispnee expiratorie, cu senzaia de sufocare. Componentele crizei de astm:

- Bronhospasm

- Hipersecretie bronic vscoas, aderent, obstructiv - Inflamaie i edem al mucoasei.

Aceste trei componente contribuie la obstrucia paroxistic a cilor respiratorii, ce declaneaz criza de astm. Elementele structurale implicate n astmul bronic- -muchii netezi bronhiolari -mucoasa bronic -glandele mucoase Manifestri clinice:

- Tusea

- Wheezing

- Bradipnee

- Torace blocat n inspiraie.

Reglarea funcional (control vegetativ): 1. Parasimpatic

- Bronhoconstricie (M 3) - Hipersecreia glandelor bronice (M3) - n astm exist o predominan vagal

- Dezechilibru al sistemului mesager secund AMPc/GMPc n favoarea GMPc 2. Simpatic

- Bronhodilataie (2) - Hiposecreie bronic (1) - Creterea rezistenei capilare - Scderea permeabilitii capilare. - Deficit al Rp. (2)adren. - Deficit de eliberare a Adrenalinei

- Reglarea funcional (control umoral) 1. Histamina:

- bronhoconstricie, - hipersecreie de mucus, - creterea permeabilitii capilare, - Edem al mucoasei.

2. TXA2 (tromboxanii)

- Bronhoconstricie intens (de 500 ori mai intens dect cea produs din histamin) 3. Prostaglandinele PGF2- bronhoconstricie, vasoconstricie. PGE2- bronhodilataie, vasodilataie, creterea permeabilitii vasculare.

4. SRSA (amestec de leucotriene LTC4+LTD4+LTE4 aciune bronhoconstrictoare prin stimularea receptorilor Cys-LT1) - Bronhoconstricie

- Hipersecreie de mucus - Creterea permeabilitii capilare

8

- Reacii anafilactice. 5. PAF- mediator al inflamaiei i astmului. 6. Substana P- bronhoconstricie, congestie local. 7. VIP- bronhodilataie. Dezechilibre semnalate n astmul bronic

- Predominan vagal (parasimpaticotonie)- bronhospasm - Dezechilibru ntre cAMP/cGMP n favoarea creterii cGMP- procese inflamatorii,

favorizeaz hipersecreia.

- Deficit al receptorior beta-2

- Deficit de eliberare a adrenalinei ca rspuns la hipoxie (inhib secreia de cortizon, hidrocortizon corticosteroizii avnd efect permisiv asupra catecolaminelor).

Aprecierea severitii obstruciei se face prin determinarea: - volumului expirator maxim pe secund (VEMS) - a raportului dintre VEMS/CV (capacitatea vital) - prin determinarea debitului respirator. Medicaia const n :

- Eliberarea cilor respiratorii - ndeprtarea reaciilor de tip imediat n care intervin IgE - ndeprtatrea hipersecreiei bronice - ndeprtarea reaciilor de tip inflamator.

Tipuri de astm 1. Astm adevrat, extrinsec (alergic) - Apare la copii, tineri, care vin n contact cu diferii alergeni (praf, polen, etc) - IgE serice sunt crescute - Testele cutanate sunt pozitive - Sunt predispui la reacii alergice anafilactice. 2. Astmul intrinsec - Se manifest la adult (apare mai trziu) - IgE sunt normale - Testele cutanate sunt negative - Capt un caracter cronic, avnd i perioade de crize mai severe - Este asociat unor afeciuni ale cilor respiratorii superioare. 3. Astmul profesional - Intervine la contactul persoanei cu diferite sustane la locul de munc. - Presupune o predispoziie alergic 4. Bronhopneumopatii obstructive cronice (BPOC) - Bronite cronice obstructive, emfizem, care pot fi cunoscute sub denumirea de bronite cronice astmatiforme. Medicaia antiastmatic 1. Bronhodilatatoare

- Simpatomimetice bronhodilatatoare

- Parasimpatolitice

- Bronhodilatatoare musculotrope 2. Antialergice, antiinflamatoare

- Corticosteroizi 3. Inhibitori ai degranulrii mastocitare 4. Antagoniti ai leucotrienelor

- Antagoniti selectivi ai cistenil leucotrienelor - Inhibitori ai 5- lipooxigenazei.

9

1. Bronhodilatatoare

Bronhodilatatoare adrenomimetice ,- stimulatoare: adrenalina, efedrina Beta1, beta2- stimulatoare: izoprenalina, orciprenalina. Beta2 stimulatoare selective: terbutalina, fenoterol, salbutamol, clembuterol,

formoterol, salmeterol.

Bronhodilatatoare parasimpatolitice Reprezentai: atropina, ipratropiu, oxitropiu, tiotropiu.

Aciuni:

- Bronhodilataie, de intensitate moderat, predominant asupra bronhiilor mari; - Hiposecreie bronic, vscoas, ce poate produce blocarea bronhiilor, mai ales la copii;

Excepie fac parasimpatoliticele moderne de tip ipratropiu ! Atropina

- Produce bronhodilataie mai slab dect adrenomimeticele - Efect redus n criza de astm

- Este indicat rar datorit efectelor secundare.

Ipratropiu Administrat inhalator produce:

- Bronhodilataie moderat, cu debut dup 15 min, durat 3-4 ore

- Amelioreaz semnificativ funcia pulmonar: crete VEMS cu peste 15%. - Nu crete vscozitatea secreiei bronice.

Administrat intranazal, inhib secreia apoas a glandelor locale. Indicaii:

- Profilaxia i tratamentul BPOC - Preferenial n bronita cronic, cu hipersecreie de mucus, emfizem pulmonar - De alternativ n astmul refratar la beta-2 adrenomimetice. - n rinite, pentru reducerea rinoreei

- De elecie n bronhospasmul indus de beta-adrenolitice neselective (propranolol) Se asociaz frecvent cu beta-2 adrenomimetice: fenoterol. Tiotropiu

- Are afinitate i poten relativ similare pe toate tipurile de receptori muscarinici M1-M5; selectivitate mai mare pe subtipul M3.

- Produce bronhodilataie de lung durat (peste 24 ore) cu ameliorarea semnificativ a funciei pulmonare;

- Efectul bronhodilatator maxim se instaleaz n a 3-a zi (dup administrare zilnic inhalatorie o dat/zi).

Indicaii: tratamentul de fond al bronhospasmului asociat BPOC.

Bronhodilatatoare musculotrope Mecanism de aciune: 1. Musculotrop (la nivelul fibrei musculare): inhib fosfodiesteraza i crete cAMP 2. Antagonist al adenozinei Adenozina are aciune:

- sedativ-hipotic, anxiolitic, antipsihotic; anticonvulsivant.

10

- Vasodilatatoare cerebral, coronarodilatatoare; deprimant cardiac - Bronhoconstrictoare, modulatoare a secreiei gastrice - Antidiuretic - Poteneaz eliberarea de mediatori ai inflamaiei i alergiei,din mastocite, indus

imunologic

- Efect proinflamator. 3. Eliberarea calciului din reticolul sarcoplasmatic Teofilina, aminofilina( teofilin-etilendiamina)

- Absorbia este rapid i complet (pentru teofilina microcristalin i aminofilin); - Concentraia plasmatic este atins n cca 2 ore (dup absorbie p.o., pe nemncate); - Difuzeaz prin bariera hematoencefalic, placent i laptele matern, - Biotransformare hepatic, n procent ridicat, catalizat de un sistem enzimatic cu

capacitate limitat. T1/2 este mediu, 3-9 ore i crete n: insuficien hepatic, insuficien cardiac, vrstnici, prematuri. - T1/2 scade la la fumtori, datorit induciei enzimatice.

Biotransformarea derivailor xantinici: are loc la nivelul SOMH dependent de cit. P450 pe dou ci:

- N-demetilare dependent de CYP1A2 - 8-hidroxilare complet dependent de CYP3A3 i CYP2E1. Capacitatea acestui sistem este limitat. Asocierea teofilinei cu substane inductoare sau inhibitoare enzimatice poate duce la

subdozarea sau supradozarea teolifilinei.

Efectul antiasmatic -este - rezultatul aciunilor:

- Bronhodilatatoare

- Antiinflamatoare

- Imunomodulatoare a reaciilor alergice produse de alergeni Mecanismul aciunii bronhodilatatoare:

- Antagonizarea aciunii bronhoconstrictoare provocat de adenozin la astmatici; - Inhibarea fosfodiesterazei de tip III i IV

- Adenozina neuromediator cu rol inhibitor- stimuleaz sinteza i eliberarea mediatorilor inflamatori din mastocite i bazofile, favorizeaz reaciile imunoalergice.

Alte aciuni ale teofilinei: - Stimulare SNC, stimularea centrului bulbar

- Vasoconstricie cerebral - Stimulare cardiac, tahicardie

- Stimularea secreiei gastrice - Aciune diuretic - Vasodilataie cu hTA, ( cu hipotensiune arterial) , coronarodilataie, dilatrea arterelor

pulmonare. Indice terapeutic mic! Administrarea i.v. rapid,produce efecte grave: hipotensiune,aritmii,convulsii,deces subit. !!! Indicaii 1. Astm bronic, n tratamentul de fond (p.o) i n criz (i.v) ca medicaie de alternativ n urmtoarele situaii:

- Patologie asociat ce contraindic beta-adrenomimetice - Tahifilaxie instalat la beta-adrenomimetice - Cazuri refractare la beta-adrenomimetice i corticosteroizi

- Pacieni la care calea inhalatorie nu este abordabil 2. BPOC- pentru profilaxia i terapia bronhospasmului 3. Bronita astmatiform

11

Contraindicaii: Epilepsie Infarct miocardic acut Tahiaritmii Insuficien renal acut Precauii: Hipertiroidie Cardiomiopatie hipertrofic obstructiv Ulcer gastro-intestinal Insuficien hepatic Peste 50ani i nou-nscui. Interaciuni Sinergism:

- Cu alopurinolul - (inhib metabolizarea i diminu clearance-ul hepatic al teofilinei) - Cu probenecidul - ( diminu clearance-ul renal al teofilinei) - ! Cu simpatomimetice - (aritmii grave)

Este contraindicat asocierea cu antiasmatice adrenomimetice beta-neselective. Cu inhibitori enzimatici (macrolide eritromicina, antihistaminice H2-blocante)

2. Antialergice, antiinflamatoare Corticosteroizii Se pot administra:

- Local (aerosoli): beclometazon dipropionat, budesonid, flunisonid, fluticason propionat, mometason, triancinolon acetat.

- Sistemic: Per os: prednison, predniolon, metilprednisolon i.m.: metilprednisolon acetat, triancinolon acetat i.v.: hidrocortizon hemisuccinat, metilprednisolon succinat.

Mecanismul antiasmatic

- Aciune imunodepresiv (diminu sinteza de IgE) - Aciune antiinflamatoare - Aciune exudativ (diminu permeabilitatea membranelor) - Diminu sinteza de histamin i a lipidelor biologic active, cu rol proinflamator (Pg, LT,

PAF)

- Favorizarea efectelor beta-2 adrenergice. Indicaii

- n crize severe de astm bronic, refractare i status astmaticus (corticosteroizi sistemici) - n tratamentul de fond, n astm bronic cronic, moderat i sever (corticosteroizi inhalatori)

Glucocorticoizii inhalatori sunt ineficieni n:

- criza de astm bronic ! - Astm bronic cronic sever, corticodependent !

Glucocorticoizii sistemici p.o. sunt de rezerv n urmtoarele situaii:

- Astmul bronic cronic sever refractar la corticosteroizii inhalatori - Astm bronic cronic sever corticodependent.

Glucocorticoizii sistemici injectabili i.m. n preparate retard sunt indicai n urmtoarele situaii:

- De alternativ la corticoterapia per os, n tratament ocazional (max 3 luni) - De alternativ la corticoterapia per os, la corticodependeni.

3 . Inhibitorii degranulrii mastocitare Clasificare 1.Cromone:

12

- Acid cromoglicic

- Cromoglicat de sodiu

- Nedocromil sodic Mecanism de aciune

- Stabilizarea membranei mastocitare sensibilizate, cu mpiedicarea eliberrii mediatorilor bronhoconstriciei, inflamaiei i anafilaxiei.

Cromonele

- Se administreaz exclusiv inhalator, ca pulbere sau aerosoli. - Inhib i biosinteza de leucotriene de ctre membranele mastocitelor i leucocitelor,

reacii declanate de IgE. Indicate :n astmul bronic alergic uor i moderat, ndeosebi la copii i tineri: tratament de fond.

Nedocromil profil farmacologic asemntor cu cromoglicatul sodic,indicaie de prim alegere profilactic, la copii astmatici,Se administreaz inhalator la aduli i copii. (2-4 mg la 6 ore) Foarte rar pot apare reacii adverse. 2.Ketotifen alt grup- Ketotifenul

- Se administreaz p.o. - Are i efect antihistaminic H1, antagonist al calciului - Previne i anuleaz tahifilaxia la izoprenalin

Indicaii:

- Astm alergic: tratament de fond

- Rinit i conjunctivit alergic; urticarie Eficacitate maxim dup 2-3 luni de tratament.(latena instalrii efectului este de 1-2 sptmni)

4. - Antagoniti ai leucotrienelor

1. Antagoniti selectivi ai cistenil leucotrienelor (Cys-LT1) 2. Inhibitori ai 5- lipooxigenazei.

Antileucotriene

Efectele sunt rezultatul diminurii aciunii SRSA (LTC4, LTC4, LTE4) prin:

- Inhibarea biosintezei;

- Blocarea competitiv a receptorilor Cys-LT1. Rezultatele activrii Cys-LT1:

- Bronhoconstricie; - Hipersecreie bronic de mucus; - Creterea permeabilitii capilare; - Creterea infiltratului eozinofilelor i bazofilelor n cile aeriene.

1. Antagoniti ai receptorilor Cys-LT1 ai leucotrienelor

Efectele in astmul bronic sunt: antagonizarea bronhospasmului, scderea secreiei de mucus,combaterea edemului, efecte imediate, prevenirea infiltratului eozinofilic- - efecte pe termen lung.

Montelukast Absorbie oral bun

- Legare de proteinele plasmatice mare

13

- Epurare hepatic important, prin biotransformare hepatic la nivelul SOMH dependente decit. P450 (CYP3A4, CYP2C9)

- Nu interacioneaz farmacocinetic cu warfarina. - T1/2 mediu (cca. 5 ore)

Indicaii:

- Tratamentul de fond al astmului cronic

- Profilaxia bronhospasmului indus de efort

- Astm sensibil la acid acetilsalicilic (astm indus de AINS). Se poate asocia cu bronhodilatatoare beta-2 adrenomimetice sau corticosteroizi inhalatori. Zafirlukast

- Biotransformare heptic la nivelul SOMH dependent de cit. P450, izoforma CYP2C9. - T1/2 lung (10 ore) datorit biotransformrii exclusiv de CYP2C9. - Interacioneaz farmacocinetic cu warfarina i crete timpul de protrombin

Indicaii: -profilaxia astmului bronic indus de antigen i de efort Astm sensibil la acid acetilsalicilic.

2. Inhibitori selectivi ai 5- lipooxigenazei- Zileuton Mixtur racemic,ambii enantiomerii fiind activi. Absorbie per os rapid, legare de proteinele plasmatice nalt -93% ,timp de njumtire scurt 2,5 ore. Mecanism de aciune : Inhib selectiv 5-lipooxigenaza ( LOX ) :

- Inhib biosinteza Cys-LT (LTC4, LTD4, LTE4) - Inhib biosinteza LTB4 i a celor rezultate din LTA4

Reduce sau inhib faza tardiv a inflamaiei. Are poten sczut, se utilizeaz per os doze mari de 3-4 ori pe zi. ! Manifest toxicitate hepatic, crescnd enzimele hepatice, n primele luni de tratament. (dezavantaj care restrnge utilizarea ) Precauie se monitorizeaz enzimele hepatice Indicaii: bronhospasmul indus de antigen i efort.

14

ACID ARAHIDONIC

PG. TX LT (LTE4+LTD4+LTC4)

Rp. Cys LT1

MONTELUCAKTPRANLUCAKTZAFIRLUCAKT

EFECTE IMEDIATE ALE ACTIVRII:-bronhospsm

Hipersecreie de mucusedem

EFECTE NDELUNGATE ALE ACTIVRII-Infiltrat eozinofilic

-Proliferare epitelial i a muchiului netedremodelare

COX LOX

ZILEUTON

LTB4 LTA4

MEDICAIA APARATULUI CARDIOVASCULAR Circulaia sanguin este meninut de - funcia cardiac ( de pomp)

- vase (integritatea vaselor) - masa sanguin circulant - reglarea mecanismelor neuroumorale complexe.

Muchiul inimii este format din dou tipuri de esuturi: - esutul contractil - (atrii, ventricole) - esutul excitoconductor - nodul sinoatrial (situat la locul de varsare a venei cave n A-dr.)-reprezint centrul de comand nomotrop,

- nodul atrio-ventricular (situat in regiunea AV spre A-dr. ) - fascicolul His - reeaua Purkinje

Proprietile fiziologice ale miocardului sunt corelate cu cele 2 tipuri de esuturi miocardice

Miocardul contractil (cel. de lucru)- caracterizat prin excitabilitate (fc. batmotrop ) ,tonicitate (fc.tonotrop),contractilitate (fc.inotrop)

Miocardul excitoconductor (cel.de conducere) - caracterizat prin ritmicitate

automatismul miocardic(fc.cronotrop) i conductibilitate (fc. dromotrop)

15

Manifestri bioelectrice

PA

Na

Ca

K

Na

K

DEPOLARIZARE

FAZA DE TRECERE

FAZA DE PLATOU

REPOLARIZARE

FAZA IZOELECTRICNa/K ATP-aza

o

1

2

3

4

Faza : 1,2

-Celulele sunt excitate,

fiind inexcitabile

-Reprezint perioada refractar absolutFaza: 3,4

-Perioada refractar relativ-Datorit unor impulsuri patologice celulele pot fi

din nou excitate.

PRA PRR

16

Proprietile miocardului Funcia cronotrop (Automatismul, ritmicitatea)

- Proprietatea de a se contracta ritmic datorit unor impulsuri formate n interiorul su. - Frecvena cardiac este imprimat de impulsurile formate n nodul sinusal, denumit i

centru de comand nomotrop sau pacemaker, - Acesta emite la adult 70 impulsuri/minut- - Frecvena cardiac este crescut la efort,stri emoionale,oserie de factori.

Funcia batmotrop (Excitabilitatea)

- Capacitatea de a rspunde la un stimul conform legii tot sau nimic -are la baz 2 parametrii :

- Valoarea (nlimea ) pragului de excitabilitate - - Durata perioadei refractare- timpul n care miocardul, care a rspuns la un stimul,nu

rspunde la un al doilea. Funcia inotrop (contractibilitatea)

- Capacitatea miocardului de a se contracta, ca rspuns la stimuli; este vorba de stimuli ritmici pornii din esutul nodal.

Funcia tonotrop - Proprietatea miocardului de a-i menine un tonus funcional dependent de procesele metabolice. Acest tonus este diferit de cel al altor muchi meninut prin mecanisme reflexe Funcia dromotrop (conductibilitatea)

- Proprietatea miocardului de a rspndi n toat masa sa, o excitaie format ntr-o anumit poriune.

- Este asigurat mai ales de esutul excito-conductor

Reglarea vegetativ Simpaticul stimuleaz cordul provocnd :

- tahicardie - creterea forei de contracie - creterea debitului cardiac

Parasimpaticul deprim cordul provocnd bradicardie.

17

EKG- ul

P

Q

R

S

T

Depolarizare atrial(contracia atriului)

Depolarizare ventricular(foarte puternic, mascheaz repolrizarea atrial)

Repolarizare ventricular

INSUFICIENA CARDIAC Insuficiena cardiac - este caracterizat printr-o disfuncie sistolic datorit

suprancrcrii de presiune sau volum, sau datorit afectrii negative directe a fibrei miocardice prin diferii factori. Este incapacitatea inimii de a asigura o irigaie sanguin tisular adecvat.

n insuficiena cardiac sunt modificai patru factori ai performanei cardiace: - Presarcina este crescut Presarcina este reprezentat de presiunea i volumul telediastolic, date de gradul de

ntindere a fibrei cardice la sfritul diastolei, dependent de ntoarcerea venoas. - Postsarcina este crescut Postsarcina este reprezentat de rezistena vasului de n faa sngelui pompat de inim. Depinde de distensibilitatea i rezistena vasului . - Contractibilitatea este sczut - Frecvena este crescut - compensator-

Insuficiena cardiac este caracterizat prin:

- Deficit de pomp cardiac - Disfuncie sistolic - Incapacitatea inimii de a asigura cantitile de snge necesare esuturilor i organelor.

Consecinele disfunciei sistolice sunt: Modificrile hemodinamice cu:

1. Staz venoas cu cianoz, edeme (maleolar, gambier); 2. Dispnee (datorit stazei din mica circulaie i oxigenrii deficitare a creierului); 3. Oboseal la efort 4. Declanarea unor mecanisme compensatorii:

Mecanismele compensatorii sunt:

18

Hipertrofia compensatorie a ventricolului stng (remodelare ventricular) Mecanisme neuroendocrine: - a ) Sistemul simpatic catecolaminergic:

- Tahicardie - Creterea tonusului vascular - Creterea presiunii de umplere ventricular

- b) Sistemul renin-angiotensin-aldosteron i vasopresin: - Vasoconstricie - Retenie hidrosalin - Creterea volemiei - Edeme

-c) Eliberarea altor substane endogene cardiovascular active: - dopamin, - factor atrial natriuretic, - prostaglandine.

Intervenia mecanismelor compensatoare este benefic la nceput prin -ameliorarea fluxului sanguin n organele vitale, -n timp este duntoare- favorizeaz agravarea bolii (factor atrial natriuretic,

prostaglandinele PGE2,PGF1alfa)

- Formele clinice ale insuficienei cardiace -

- Insuficien cardiac stng:

- Cauzele pot fi: -leziuni ale ventriculului stng, valvulopatii,HTA, - manifestare -prin tulburri n mica circulaie ,staz pulmonar,congestie,dispnee,astm cardiac, edem pulmonar acut, (EPA) ,cianoz.

- Insuficien cardiac dreapt:

- Cauzele pot fi:- valvolopatii,boli pulmonare cronice - manifestare prin tulburri n marea circulaie (staze circulatorii de ntoarcere ,rinichi de staz cu albuminurie,stomac de staz, hepatomegalie, edeme exudate n cavitile seroase).

- Insuficien cardiac global:

- Prezint simptome de insuficien stng i insuficien dreapt. Insuficiena cardiac se poate manifesta :acut sau cronic.

CLASIFICAREA INSUFICIENEI CARDIACE DUP NEW YORK HEALTH ASSOCIATION (NYHA)

NYHA I: asimptomatic, semnele apar numai la eforturi fizice foarte mari NYHA II: simptomatic, semnele apar la eforturi fizice medii (munca), dispar la repaus NYHA III: simptomatic, semnele apar la eforturi fizice medii, dar nu dispar complet n

repaus, duc la limitarea activitii fizice obinuite NYHA IV: simptomatic, semne clinice i n repaus, limitarea activitii de fiecare zi.

Cauzele insuficienei cardiace: IC acut: post IMA, infecii virale, bacteriene,

19

IC cronic: afeciuni coronariene, miocardiopatii, valvulopatii mitrale i aortice, tulburri de ritm, hipertensiune arterial i pulmonar

Cauze toxice i medicamentoase - fumatul, alcoolul - AINS, blocanii canalelor de calciu, unele antiaritmice, citostatice. PRINCIPII DE TRATAMENT N INSUFICIENA CARDIAC

Schimbarea modului de via Tratament farmacologic: - Medicaie inotrop pozitiv: Tonicardiace (digitalice), simpatomimetice, inhibitori de

fosfodiesteraz - Vasodilatatoare - Diuretice - Beta-blocani (unii compui cu proprieti deosebite) - Inhibitorii enzimei de conversie a Ag.II

TONICARDIACE Medicamentele insuficienei cardiace- congestive capabile sa nlture dereglrile aprute. Efectele tonicardiacelor Efecte intracardiace Efect inotrop pozitiv

- Crete fora de contracie a miocardului (aciunea se exercit direct aspra fibrei miocardice) , scurteaz diastola, crete amplitudinea contraciei, contracia devine mai rapid, se realizeaz golirea complet a ventricolului, umplerea diastolic se realizeaz corespunztor, prin urmare cordul lucreaz mai economicos.

Consecine: - Diminuarea stazei pulmonare cu scderea dispneei; - Crete capacitatea vital; - Scade presiunea venoas; - Se reabsorb edemele.

Efect cronotrop negativ Scade automatismul, respectiv frecvena cardiac. Tahicardia este nlturat datorit unui mecanism vagal.

Creterea tonusului vagal se explic prin 2 mecanisme: - Pe cale reflex prin stimularea direct a centrului vagal (la doze mari); - Creterea susceptibilitii nodului sinusal fa de impulsurile vagale.

Efect dromotrop negativ Deprim conductibilitatea intracardiac prin mecanism dublu:

- Accentuarea tonusului vagal; - Prin deprimarea direct a nodului atrio-ventricular.

Consecine: - Se ncetinete depolarizarea; - Se prelungete perioada refractar; - Crete i durata diastolei.

Efect batmotrop pozitiv - Apare n caz de supradozare; - Se datoreaz efectului aritmogen (digitalicele pot produce aritmii, extrasistole); - La doze mari cresc excitabilitatea i se stimuleaz automatismul ectopic.

Efect tonotrop pozitiv - n caz de supradozare, cordul se poate opri n sistol.

20

Mecanism de aciune: inhib Na

+/K

+ ATP-aza (n procent de 20%), inhibnd influxul de Na

+ i

efluxul de K+, cu creterea concentraiei intracitoplasmatice de Na

+. Acumularea sodiului

intracelular determin schimbul ntre ionii de sodiu i calciu extracelular. Acumularea calciului intracelular favorizeaz contracia fibrei miocardice.

Digitalice- mecanism de aciune

Inhibarea pompei Na/K-ATP-az Na/K ATP-aza

Schimb Na/Ca

K

Na+ Na+

Ca2+Ca2+

K+

Na+

Ca2+

K+ K+

Efecte extracardiace Ameliorarea oxigenrii esuturilor. Slab efect diuretic. n doze toxice stimuleaz anumite formaiuni SNC:

zona chemoreceptoare care declaneaz voma, fenomene de natur nervoas - discromatopsia, cefalee,confuzie, adinamie, halucinaii, la nivelul cordului apare bradicardie (sub 60) , tulburri de conducere ,aritmii, aciune diuretic

Efecte gastrointestinale: grea, diaree, colici abdominale. n aceste situaii se recomand oprirea tratamentului i administrarea de :

- atropin pentru combaterea bradicardiei, - fenitoin, xilin, pentru combaterea aritmiilor - K potasiu pentru nlocuirea pierderii de potasiu.

Contraindicaii:

bradicardie sinusal tahicardie ventricular sindrom de preexcitaie (Wolf- Parkinson White WPW) obstacole n calea ejeciei: cardiomiopatie obstructiv, stenoz , cardiomiopatie

hipertrofic miocardite acute

Pruden: vrstnici,nou-nscui i prematuri

21

insuficiene hepatice i renale diselectrolitemii: hipo K, hipo Mg (hipomagneziemie) pot favoriza aritmiile chiar la doze

mici de digitalice) hiperpotasemia poate favoriza instalarea blocului A-V chiar la doze moderate de

digitalice. Interaciuni medicamentoase:

Cu simpatomimetice: pot produce aritmii Cu beta-blocante, calciu-blocante, PSM: bradicardie, bloc atrio-ventricular -BAV Srurile de calciu : risc de toxicitate, oprire n sistol Cu diuretice saluretice: risc de hipokaliemie, aritmii Cu alte antiaritmice: chinidina Medicamente care ncetinesc tranzitul intestinal, inductoare enzimatice

Farmacocinetica Particularitatea diferitelor glicozide depinde de gruprile de liposolubilitate. n funcie de liposolubilitatea lor pot diferi:

- absorbia din tubul digestiv - fixarea de proteinele plasmatice - durata de aciune - ritmul de eliminare.

Fixarea de proteinele plasmatice: - Influeneaz timpul de instalare a efectului. - Cele cu legare n proporie mic de proteinele plasmatice (digoxina 18-20%) au efect

rapid.

Distribuia - Se face n raport cu irigaia sanguin a organului i concentraia lor n snge. - Sunt captate selectiv de miocard (reine 15 % din cantitatea din organism)

Metabolizarea

- Glicozizii lipofili se elimin biliar i sunt reabsorbii n proporie apreciabil din intestin sau de la nivel renal

- Glicozizii hidrosolubili se elimin renal, n mare parte n form activ - n insuficiena renal scade eliminarea, se ajusteaz dozele

Rata de consum zilnic se calculeaz n funcie de epurarea zilnic: - Digoxina: 20-25%

Posologie

Se administreaz la nceput doze de atac (pentru a satura organismul ct mai repede) apoi se continu cu doze de ntreinere (corespunztoare ratei de eliminare)

Deoarece tonicardiacele au IT mic i reactivitatea individual variaz n limite largi posologia este strict individualizat.

Se urmrete att efectul ct i eventualele reacii adverse.

CLASIFICAREA TONICARDIACELOR

1. Cu aciune lent i de lung durat

- Absorbie digestiv nalt - Legare mare de proteinele plasmatice DIGITOXINA ACETILDIGITOXINA ( nu se utilizeaz n terapie)

2. Cu aciune rapid i durat medie - Absorbie digestiv medie - Legare de proteinele plasmatice medie - Epurare predominant prin elininere renal

22

DIGOXINA (se utilizeaz n terapie) LANATOZID C DESLANOZID ( nu se utilizeaz la noi)

3. Cu aciune rapid i de durat scurt - Absorbie digestiv mic (practic nesemnificativ) - Legare de proteinele plasmatice n procent mic - Eliminare rapid renal.

STROFANTINA G i K( nu se utilizeaz la noi )

Digoxina Glicozid cardiotonic obinut din Digitalis lanata,prin hidroliza lanatizidului C , . Agliconul = digoxigenina, partea glucidic 3 molecule de digitoxoz,

- Are timp de laten scurt 20-30minute, ceea ce o face corespunztoare i n tratamentul acut.

- Absorbia oral este de 65-75 %, cu o variabilitate foarte mare n funcie de forma farmaceutic (comprimate, sol.intern) i de individ

- Legare medie de proteinele plasmatice (25%) - Biotransformare hepatic redus (20-40%) - Epurare mai ales prin excreie renal, n form nemetabilizat, cu cumulare n

insuficiena renal - T1/2 lung (1,5 zile)

Doza de atac: 0,5-1 mg/zi 5 zile Doza de ntreinere: 0,25 0,5mg/zi ntr-o priz unic. Indicaii terapeutice: Insuficien cardiac, Clasele II-III a cu congestie i edem, clasele IIIb ,IV.

- Insuficien cardiac, moderat (clasa II-III a fr congestie), care nu rspunde la IECA sau beta-blocant,

- Beneficiul terapeutic este mai mare n IC sever, digoxina amelioareaz simptomatologia ,dar nu reduce mortalitatea.

- Atenie ! Digoxina este contraindicat n faza acut dup infarctul de miocard. Interaciuni: Se evit administrarea concomitent a digoxinei cu - antiacide, antispastice, propulsive, influeneaz absorbia digoxinei, Unele antiaritmice (chinidina, amiodarona, propafenona,verapamil) sau unele benzodiazepine (alprazolam) , sau AINS (indometacin) cresc concentraia plasmatic a digoxinei i efectele ei prin reducerea clearance-ului, sau volumului de distribuie. -antibiotice precum claritromicina sau eritromicina, cresc concentraia plasmatic i efectele digoxinei- prin reducerea inactivrii digoxinei de ctre bacteriile intestinale.

Toxicologia digitalicelor: zon terapeutic ngust , Indice terapeutic mic, Recunoaterea supradozrii manifestat prin 3 simptome: Efecte cardiace bradicardie sub 60

- tulburri de conducere (EKG) - aritmii,extrasistole, fibrilaie ventricular

Fenomene digestive- grea, vom datorit stimulrii centrului vomei,colici abdominale ,datorit pierderii de potasiu. Fenomene de natur nervoas discromatopsie,cefalee, confuzie, adimamie,1/3 din doza terapeutic total poate cauza efecte adverse. Se recomand oprirea tratamentului, i administrarea de : -Atropin pentru combaterea bradicardiei, -Fenitoin sau Xilina, pentru combaterea aritmiilor, - K+ ,pentru nlocuirea pierderii de K+. Alte medicamente Inotrp pozitive utilizate n insuficiena cardiac-

23

STIMULATOARE ALE RITMULUI I CONTRACTILITII MIOCARDICE

1. Simpatomimeticele Adrenalina

Izoprenalina

Dopamina

Dobutamina

Efedrina

2. Metilxantinele teofilina,

teobromina

aminofilina Miofilin (teofilinetilendiamin)

3. Glucagonul

4. Amrinona i milrinona

5. ParasimpatoliticeleAtropina

Utilizarea beta-blocanilor n I.C.

- Carvediloul- se utilizeaz n insuficina cardiac,studiile clinice au artat c reduce mortalitatea,la pacienii cu

insuficien cardiac congestiv,medie sau sever,mbuntete funcia ventricular.

- Bisoprololul- studii clinice-spitalizarea cu 36%,mbuntete funcia inimii,structura ventricolului stg.,crete fracia de ejecie.Se asociaz cu IECA i diuretice.

-Metoprololul -studii clinice- demonstreaz, mortalitii cu 40%, n doze de 25mg, n I.C. moderat, sever, util n cardiomiopatie dilatativ (Trial Waagstein)

-Nebivolol-nu afecteaz glicemia la diabetici,beta -1 selectiv,crete elib. de NO,util n HTA, I.C cronic.

.

24

MEDICAIA ANTIHIPOTENSIV

Hipotensiunea se poate datora:

Vasodilataiei periferice

Scderii volemiei Diminurii eficienei miocardice

Prin hipotensiune se nelege: - Sub 110 mmHg presiune sistolic - Sub 55 mmHg presiune diastolic

Hipotensiunea poate fi: - Cronic - Acut- Ortostatic datorat medicaiei sau altor cauze, (Diuretice, Nitrii)

Clasificarea medicaiei

Redresarea hipotensiunii arteriale se poate face cu: 1. Vasoconstrictoare: - Substane simpatomimetice, alfa, beta stimulatoare: ADRENALINA, ETILEFRINA EFEDRINA, DOBUTAMINA - Vasoconstrictoare directe: ERGOTAMINA DIHIDROERGOTAMINA - Vasoconstrictoare musculotrope: VASOPRESINA ANGIOTENSINA II 2. Substane ce cresc debitul cardiac IZOPRENALINA DOPAMINA DOBUTAMINA ADRENALINA 3. Substane cu mecanism complex Cresc nivelul de Na+ n limite normale i mbuntesc rspunsul aparatului circulator la substanele presoare endogene. FLUDROCORTIZON- favorizeaz microcirculaia GLUCAGON- prin stimularea adenilat ciclazei, duce la creterea cAMP-ului de la nivelul cordului crete debitul cardia 4.Substitueni de volum plasmatic

SUBSTANE STIMULATOARE ALE CONTRACTIBILITII I RITMULUI CARDIAC Clasificare : 1. Simpatomimetice Se utilizeaz n caz de:

- Bradicardie excesiv - Tulburri de conducere - Debit cardiac sczut

ADRENALINA, DOPAMINA, DOBUTAMINA,

25

IZOPRENALINA (n intox. cu beta-blocante) LEVODOPA- n doze mici, datorit efectului inotrop pozitiv GLUCAGON- n caz de intoxicaii sau supradozare cu beta-blocante 2. Inhibitori de fosfodiesteraz Duc la creterea AMPc prin blocarea fosfodieterazei:

- Cord- creterea contractibilitii - Vase- vasodilataie

AMRINONA, inhibitor selectiv al fosfodiesterazei de tip III, miocardic,efect inotrop pozitiv-amelioreaz deficitul de pomp cardiac,vasodilataie arteriolar-reduce rezistena vascular sistemic, scade post sarcina, dar vanodilataia este slab- reduce puin presarcina.Indicat n insuficien cardiac congestiv sever.Durata tratamentului este limitat. MILPRINONA inhibitor selectiv al fosfodiesterazei de tip III, miocardic ,efect inotrop pozitiv mai mare de 10 ori, comparativ cu amrinona,efect advers proaritmogen,mai frecvent pentru aritmiile ventriculare. Se utilizeaz n IC congestiv sever, IC acut consecutiv chirurgiei cardiace. Metilxantine: TEOFILINA, CAFEINA 3. Parasimpatolitice Se utilizeaz n bradicardii excesive i tulburri funcionale, datorit efectului dezinhibitor de la nivel cardiac.

ANTIARITMICE CARDIACE

Aritmiile tulburri ale frecvenei i/sau ritmului cardiac datorit anormalitii locului de formare a impulsului, vitezei, regularitii i conducerii lui. Tulburrile de ritm cardiac pot avea diferite cauze i se datoresc:

- modificrilor n formarea impulsurilor (dereglri ale activitii pacemakerului) - Nodul sinusal este centru de comand nomotrop) - -transmiterii impulsului - tulburri de conducere a impulsului au 2 mecanisme: - diferite grade de bloc A-V i bloc de ramur, - stabilirea unui circuit de reintrare, n ramuri ale sistemului Purkinje n care conducerea

normal este afectat Focarele ectopice apar datorit creterii excitabilitii altor celule ale esutului excitoconductor n afara pacemakerului fiziologic (nodul sinusal), cu lansarea de impulsuri de frecven mai mare dect a nodului sinusal, prelund funcia de pacemaker i imprimnd ritmul cardiac.

Circuitele de reintrare genereaz aritmii prin procesul de reintrare. Ele se datoreaz unui obstacol anatomic sau fiziologic care blocheaz conducerea impulsului. n acest caz impulsul se propag nefiziologic ntr-o singur direcie, circular, genernd continuu excitaie.Printr-un circuit de fibre, ncetinirea conducerii (-perioada refractar nu scade n msura n care scade viteza conducerii ) deci stimulul poate stimula aceeai fibr.

CLASIFICAREA ARITMIILOR

1. SUPRAVENTRICULARE (ATRIALE) - Extrasistole (alt focar ectopic) - Tahicardia paroxistic supraventricular - Flutter atrial (frecven > 200-300/min) - Fibrilaia atrial (frecven > 300-600/min)

2. VENTRICULARE - Extrasistole (nodale, joncionale, ventriculare) - Tahicardia paroxistic ventricular

26

- Fibrilaia ventricular (incompatibil cu viaa) 3. NODALE (JONCIONALE), tulburri de conducere:

- Boala nodului sinusal - Bloc atrio-ventricular - Disociaia atrio-ventricular (se instaleaz atunci cnd un pacemaker ventricular

descarc la o frecven mai mare dect cea sinusal); - Tulburri de conducere intraventricular (blocuri de ramur dreapt i stng).

- CLASIFICAREA MEDICAIEI ANTIARITMICE

Vaughan-Williams, 1970, completat (n funcie de mecanisme i efecte electrofiziologice)

CLASA I (blocante ale canalelor de Na+) - stabilizatoare de membran, inhibitoare ale depolarizrii dependente de Na+

CLASA IA deprim depolarizarea i deprim i repolarizarea, tip chinidin (CHINIDINA, PROCAINAMIDA, DISOPIRAMIDA, AJMALINA, PRAJMALINA, SPARTEINA)

CLASA IB deprim depolarizarea dar accelereaz repolarizarea, tip lidocain (LIDOCAINA; TOCAINIDA; MEXILETINA; FENITOINA; MORACIZINA)

CLASA IC deprim depolarizarea ,nu influeneaz repolarizarea- tip flecainid (FLECAINIDA, ENCAINIDA, LORCAINIDA, PROPAFENONA)

CLASA II (-blocante) - antagoniste ale stimulrii simpatice i catecolaminergice a automatismului CLASA III (blocantele canalelor de K+) - prelungesc repolarizarea i perioada refractar (AMIODARONA, BRETILIU, SOTALOL) CLASA IV (blocantele canalelor de Ca2+)

- deprimante ale automatismului, contractilitii dependente de Ca2+ (VERAPAMIL; GALOPAMIL; DILTIAZEM)

CLASA I

Blocarea canalelor de Na+ stabilizeaz membrana celular inhib influxul de Na+ inhibarea depolarizrii (dependent de Na+); inhibarea automatismului - inhibarea conducerii intramiocardice

Procese influenate: ridicarea pragului de dopolarizare rapid (faza 0) atrii, ventricule, reeaua His-Purkinje;

scderea vitezei de depolarizare diastolice lente faza 4 n tesutul excitoconductor scderea automatismului.

CLASA IA deprim depolarizarea sistolic (faza 0) la doze mari; prelungete repolarizarea i perioada refractar (fazele 1-3);

CHINIDINA - p.o. are absorbie bun, BD=80% (sulfat) - legare de proteine cca. 80%, se leag de hemoglobina eritrocitar; - se acumuleaz n esuturi, inclusiv n miocard; - se metabolizeaz prin hidroxilare hepatic; - se elimin renal; pH-ul acid al urinii i favorizeaz eliminarea; - T1/2 = 6-7 h Efecte farmacodinamice

Este antiaritmic cu spectru larg putnd fi utilizat n aritmii supraventriculare, ventriculare deprim depolarizarea rapid faza 0,

27

Prelungete repolarizarea i crete durata perioadei refractare i a potenialului de aciune;prin scderea efluxului de potasiu,

Inhib automatismul miocardic, Are efecte cronotrop, dromotrop i batmotrop negative;

Alte efecte - Parasimapatolitic, produce stimulare cardiac, ce poate s antagonizeze aciunea

deprimant cardiac de tip antiaritmic i n anumite condiii s produc tahicardie sinusal i accelerarea conducerii atrio-ventriculare (cauza efectului proaritmogen);

- slab -adrenolitic, ce poate potena aciunea vasodilatatoare direct, cu hTA. Utilizri antiaritmic- cu spectru larg ,n aritmii ventriculare i supraventriculare, oprete fibrilaia atrial dar numai n doze mari. Azi se utilizeaz defibrilare elecric, apoi chinidin pentru ntreinere.

Reacii adverse: oprete inima n boala nodului sinusal,ES, bloc A-v, fibrilaie ventricular, efect

proaritmic, hTA; tulburri digestive; cinconism manifestat prin: tulburri de auz, hipoacuzie, tulburri psihice (confuzie, delir),

tulburri de vedere, fotofobie, zgomote n urechi, transpiraii abundente; reacii de hipersensibilizare (erupii, hTA, pn la colaps). grea, vom, dispnee,deprimarea respiraiei,

Contraindicaii - insuficien cardiac netratat,prin inotropism negativ, - hipotensiune,colaps,bloc A-V complet - la gravide ( aciune ca i chinina) - miastenie ( transmisia) - n vibrilaie atrial veche,deoarece se poate produce ruperea trombilor intraatriali i

antrenarea acestora n circulaie cu producere de embolii PROCAINAMIDA - BD=75% (sulfat) - legare de proteine cca. 80%; - acumulare n esuturi - se metabolizeaz prin acetilare hepatic - T1/2 = 3 h Efecte farmacodinamice

antiaritmic asemntor chinidinei; Scade excitabilitatea muchiului atrial i ventricular,crete perioada refractar a

miocardului, diminu conducerea atrial i ventricular,i n fascicolul His,

parasimpatolitic slab, -adrenolitic foarte slab, batmo- i inotrop negativ Utilizare: n aritmii ventriculare ndeosebi ( 0,25-0,50 g) tahicardie paroxistic venricular, n aritmii atriale 0,5-1 g Reacii adverse:

asemntoare chinidinei; sindrom lupoid (tratament prelungit la majoritatea bolnavilor,determin apariia de

anticorpi antinucleari (20-30%) cu febr, altralgii erupii cutanate, riscul fiind mai mare la acetilatorii leni;

alergie ncruciat cu procaina. Contraindicaii:- insuficien cardiac sever, stri de oc, hipotensiune, - la astmatici pruden ! DISOPIRAMIDA

asemntor cu chinidina; efect parasimpatolitic marcat.

SPARTEINA efect cronotrop, dromotrop, batmotrop - negative; efect inotrop pozitiv.

28

CLASA IB efect asupra depolarizrii rapide (faza 0); scurteaz repolarizarea i perioada refractar (fazele 1-3); accelereaz repolarizarea

LIDOCAINA

- BD p.o. foarte redus administrare parenteral - distribuie rapid; - se metabolizeaz prin hidroliz hepatic - T1/2 = 1 h Efecte farmacodinamice

antiaritmic- utilizat n aritmii ventriculare, prevenirea fibrilaiei ventriculare; Reacii adverse:

stimulare SNC, convulsii, deces (doze mari i.v.); tulburri neurologice (parestezii, scderea auzului).

Contraindicaii: bloc complet; insuficien hepatic; antecedente convulsive; alergie specific.

FENITOINA - are BD=80% ; - se metabolizeaz prin hidroxilare hepatic (saturabil); - T1/2 = 6-24 h (!) Efecte farmacodinamice

antiaritmic asemntor lidocainei, util n supradozarea digitalicelor; Reacii adverse:

vertij, grea; hTA, bloc AV; tulburari de vedere, anemie megaloblastic, hiperplazie gingival (pe termen lung); sindrom lupoid, hirsutism

Alte antiaritmice ale clasei IB MEXILETINA- (Mexitil) analog structural al lidocainei. BD dup administrare p.o. este nalt, ceea ce permite administrarea p.o ( cp. de 50 mg,200 mg) Timpul de njumtire mai mare > 10 ore. Indicaii- curativ i profilactic n aritmiile ventriculare, ES, tahicardie, n cadrul cardiopatiei ischemice i al infarctului miocardic acut,n aritmii ventriculare produse de digitalice. .Reacii adverse neurologice, grea, tremor, vedere tulbure letargie. TOCAINIDA- analog structural al lidocainei. BD dup administrare p.o. este nalt CLASA IC

deprim intens depolarizarea sistolic (faza 0); NU influeneaz repolarizarea i NU modific durata potenialului de aciune (fazele 1-3);

Reprezentani: FLECAINIDA compus fluorurat-nrudit cu procainamida,produce ncetinirea marcat a

depolarizrii sistolice,cu deprimarea conducerii la nivelul atriului, nodului A-V i sistemului His-purkinje.

Indicatii- ES ventriculare, tahicardie ventricular, tahiaritmii supraventriculare, doza 100 mg de 2ori pe zi. ENCAINIDA- utilizat n tratamentul aritmiilor ventriculare periculoase. LORCAINIDA - asemntor- PROPAFENONA (RITMONORM) utilizat n prevenirea crizelor de tahicardie

paroxistic supraventricular, ES atriale ,ventriculare,joncionale. Indicaii terapeutice

Aritmii ventriculare;

29

Aritmii supraventriculare. Reacii adverse

Potenial proaritmic ridicat (peste 5%) torsada vrfurilor.

CLASA II

-blocantele antagonizeaz efectele stimulatoare cardiace ale stimulrii simpatice i ale

catecolaminelor prin blocarea receptorilor -adrenergici; Reprezentani:

ATENOLOL METOPROLOL PROPRANOLOL ESMOLOL

Procese influenate:

deprimarea nodului sinusal deprimarea automatismului scderea tahicardiei; deprimarea nodului AV (creterea perioadei refractare); scderea formrii de AMPc i a creterii Ca2+ induse de catecolamine

Esmolol

ester metabolizare plasmatic (T1/2 scurt = 10 min, administrare n perfuzie i.v.); tratamentul de urgen al aritmiilor supraventriculare . Ali compui etc........(vezi Beta

blocanii )

CLASA III

Blocarea canalelor de K+ prelungirea repolarizrii (fazele 1,2,3) i a perioadei refractare. Se utilizeaz n tahiaritmii ventriculare (tahicardie, fibrilaie). Reprezentani:

AMIODARONA- SOTALOL- este un blocant beta adrenergic ,prelungete potenialul de aciune i

perioada refractar la nivelul fibrelor Purkinje ,micoreaz automatismul; indicat n aritmii ventriculare periculoase, are prorieti antihipertensive,antianginoase. Efecte sec.-efect proaritmic- BRETILIU (tosilat)-prelungete durata potenialului de aciune i perioada refractar,

scade efluxul de potasiu. AMIODARONA (Cordarone)

- B 20-80% , conine iod n molecul, elibereaz iod n organism, interfereaz cu funcia tiroidian,

- Se acumuleaz n esuturi (n inim concentraia este de 20 ori mai mare dect n snge, iar n esutul adipos de 300 ori mai mare).

- se metabolizeaz prin dezalchilare hepatic desetilamiodarona, metabolitul cu efect antiaritmic;

- concentratie plasmatica constant dup aproximativ 1 lun, - T1/2 este foarte lung, 25 -100 zile; - Eliminarea complet se face dup circa 7 luni de la oprirea tratamentului.

Efecte farmacodinamice Antiaritmic cu spectru larg; antianginos (coronarodilatator mrind aportul de oxigen ); deprim nodul sinusal, scade automatismul i frecvena cardiac, scade consumul de

oxigen;

produce vasodilataie sistemic scade postsarcina;

Are uor efect simpatolitic (.blocant) Doza de atac este de 600 mg timp de 8-10 zile , doza de ntreinere este de 200 mg pe zi Este un medicament de rezerv pentru cazuri refractare. Indicat n tratamentul crizelor i prevenirea recidivelor, tulburrilor de ritm atriale , tahicardie ventricular, tahicardie paroxistic,fluter, ES.

30

- ca antianginos n tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice (angin cronic stabil, angin vasospastic, preinfarct, postinfarct);

- antiaritmic n tahiaritmii atriale i ventriculare severe.

Reacii adverse: Distiroidii (datorit iodului din molecul care interfer cu funcia tiroidian); efect proaritmic; depozite corneene; fotosensibilizare; Infiltrate pulmonare cu fibroz pulmonar.( se intrerupe tratamentul)

BRETILUIUM TOSILAT - p.o. are absorbie limitat i inegal; - se administreaz i.v.; - este un neurosimpatolitic, fiind utilizat n HTA; - se utilizeaz ca antifibrilant miocardic n aritmii ventriculare grave, recidivante, rezistene

la alte antiaritmice. Reacii adverse;

- bradicardie; - hTA, uneori colaps.

CLASA IV Blocarea canalelor de Ca2+ duce la diminuarea influxului de Ca2+ n esutul nodal /nod sinusal i atrio-ventricular (fibre cu rspuns lent, dependente de influxul de Ca2+). Canalele de calciu sunt de 3 tipuri:

- tip L lente - tip T tranzitorii - tip N neuronale.

Canalele de tip L sunt canale voltaj dependente care se gsesc n miocard i vase. Au prag de activare jos i o stare de inactivare lung. Rspund i la stimulare beta-adrenergic. Canalele de tip T se gsesc la nivelul celulelor nodale din miocard. Au prag de activare nalt i inactivarea este tranzitorie. Canalele de tip N au localizare neuronal, fiind foarte puin sensibile la blocantele specifice. Blocantele canalelor de calciu:

- sunt medicaie de prim alegere n tahicardia paroxistic ventricular; - n flutter atrial cu rspuns ventricular rapid se produce scderea pn la normalizarea

frecvenei ventriculare; Reprezentani: verapamil, galopamil, diltiazem. VERAPAMIL - absorbie p.o bun; - BD= 20-25% , biotransformare hepatic intens, cu efect nalt al primului pasaj hepatic; - legare de proteine 90%, distribuie larg; - T1/2 = 3-6 h Aciuni:

- aciune deprimant cardiac puternic- (efect antiaritmic); deprim mai ales sistemul excitoconductor,inotropism negativ cel mai puternic,

- blocant al canalelor de calciu cu efecte deosebite la nivelul nodului sinusal,i al nodului A-V ,reduce n miocard ATP-aza calciu dependent

- aciune vasodilatatoare mic, scderea debitului cardiac (efect antihipertensiv); - efect antianginos datorit scderii consumului de oxigen, consecina deprimrii cardiace.

Indicaii: n cazuri acute de tahicardie paroxistic supraventricular,fibrilaie atrial, flutter. Contraindicaii:

- boala nodului sinusal, bloc A-V, bradicardie, insuficien cardiac netratat,; - acocierea cu beta-blocante (deprimare cardiac periculoas); - asocierea cu chinidin sau alte deprimante cardiace; - asocirea cu digoxin (crete conc. plasmatic a digoxinei i toxicitatea). - Nu se recomand asocierea cu beta blocanii datorit inotropismului negativ I-.

31

Reacii sec/ adverse: tulburri neurologice (somnolen, ameeli); cefalee; bradicardie, bloc A-V, hipotensiune

Posologie: 40-160 mg de 3,4 ori/zi. In asociere cu Digoxin crete la dublu nivelul plasmatic, prin scderea clearance-ului pentru digoxin DILTIAZEM

Deprimant al miocardului mai slab dect verapamilul; antihipertensiv, antianginos; Absorbie oral bun 70-90 %,Sufer metabolizare hepatic intens, Contraindicat n insuficien hepatic Indicat: n tahicardie paroxistic supraventricular,fibrilaie sau flutter atrial, cu ritm

ventricular rapid. Alte antiaritmice: ADENOZINA

- administrarea se face i.v. n bolus rapid la nivelul unei vene mari, - adenozina acionez ca agonist al receptorilor purinergici - diminu concentraia de cAMP prin proteina Gi.

Aciuni la nivel cardiac: - diminu creterea cAMP n miocard, consecina stimulrii simpatice; - crete curenii de K n atrii, nodul sinusal i atrio-ventricular; - scade curenii de calciu; - induce hiperpolarizare; - ncetinete automatismul miocardic normal; - ncetinete ritmul sinusal i viteza de conducere n nodul atrio-ventricular; crete

perioada refractar a nodului atrio-ventricular. Indicaii:

- conversia rapid a tahicardiei paroxistice supraventriculare, n ritm sinusal (de elecie). - tahicardie ventricular (cazuri rare). - controlul hipotensiunii arteriale,n timpul interveniilor chirurgicale IVABRADINA - Inhib nodul sinusal - Scade ritmul cardiac- inhib selectiv curentul If de pacemaker cardiac ce controleaz

depolarizarea diastolic spontan n nodul sinusal i regleaz frecvena cardiac - Efectele cardiace sunt specifice nodului sinusal, fr efecte asupra timpului de onducere

intraatrial sau intraventricular sau asupra contractibilitii. - Scade specific , dependent de doz frecvena cardiac, - Reducerea frcvenei cardiace conduce la reducerea efortului cardiac i a consumului de

oxigen miocardic, ceea ce justific utilizarea ei i n angin pectoral - Ivabradina poate interaciona cu curentul ih, de la nivelul retinei, care este foarte

asemntor cu curentul if cardiac, - Diminu rspunsul retinei la stimulii luminoi puternici.

MEDICAIA ANTIANGINOAS

Cardiopatia ischemic sau insuficiena coronarian reprezint ansamblul de tulburri cardiace acute i cronice consecutive unei reduceri sau opriri aportului sanguin la miocard,rezultnd dintr-un proces morbid care intereseaz arterele coronare. Cardiopatia ischemic poate fi definit ca o afectare cardiac determinat de un dezechilibru ntre fluxul sanguin coronarian i necesitile miocardului. Cardiopatia ischemic (insuficiena coronarian) este reprezentat de:

diminuarea diametrului vascular coronarian

diminuarea debitului coronarian i perfuziei sanguine a miocardului

32

reducerea oxigenrii miocardului suferine cardiace

Clasificarea cardiopatiei ischemice 1.Cardiopatie ischemic dureroas

Angina pectoral : spontan, sau de efort

Infarct miocardic

2.Cardiopatie ischemic nedureroas

Asimptomatic Aritmii cardiace

Insuficiena cardiac Moarte subit

Angina pectoral este manifestarea clinic a cardiopatiei ischemice. Se cunosc dou forme de angin pectoral: - cronic i - acut . Formele anginei pectorale:

Angin pectoral de efort: Angin pectoral vasospastic Angin pectoral instabil

Substratul fiziopatologic Cardiopatia ischemic este consecina dezechilibrului dintre necesarul de oxigen pentru travaliul cardiac i aportul de snge oxigenat adus de coronare.

Medicamentele antianginoase combat dezechilibrul dintre necesarul de oxigen al inimii i aportul redus.

Consumul de oxigen al miocardului este n relaie direct cu fracvena cardiac,fora de contracie,tensiunea ventricolului n momentul ejeciei sngelui.

Durerea anginoas este datorat efectului metaboliilor acizi asupra terminaiilor nervoase senzitive,ea apare cnd concentraia acestor metabolii crete peste anumite limite din cauza faptului c fluxul sanguin sczut nu-i poate ndeprta rapid, pe msur ce ,aceti metabolii se formeaz.

Efectele clinice profilaxia sau suprimarea crizelor anginoase; creterea rezistenei la efort; prevenirea complicaiilor, datorate aterosclerozei (ruptura plcilor de aterom, trombozele

i infarctul acut de miocard, precum i aritmiile severe) Angina pectoral poate fi combtut prin:

Reducerea consumului de oxigen al miocardului, prin micorarea travaliului cardiac

Creterea aportului de oxigen, prin coronarodilataie Reducerea consumului de oxigen al miocardului, prin micorarea travaliului cardiac

scderea tonusului simpatic: beta-adrenolitice; scderea conc. ionilor Ca2+: blocante ale canalelor Ca scderea postsarcinii i presarcinii cardiace: blocante ale canalelor de calciu, nitraii

organici i molsidomin; Creterea aportului de oxigen, prin coronarodilataie

aport de NO, cu creterea GMPc: nitraii organici i molsidomin; scderea Ca disponibil pentru contracia coronarelor: - Ca blocantele inhibarea recaptrii adenozinei coronarodilatatoare, n celulele cardiace: dipiridamol,

lidoflazina;

33

creterea AMPc prin inhibarea fosfodiesterazei (ce n fibrele musculare netede stimuleaz mecanismele de reducere a Ca citoplasmatic disponibil pentru contracie, inducnd relaxare) papaverina, dipiridamol.

CLASIFICAREA MEDICAIEI ANTIANGINOASE

1. Nitrai organici i compui similari

- nitroglicerina - isosorbid dinitrat - isosorbid mononitrat - pentaeritril tetranitrat - molsidomin

2. -blocante -metoprolol, atenolol, talinolol, bisoprolol, propranolol, nebivolol 3. Blocantele canalelor de Ca2+ - nifedipina, amlodipina, felodipina

- diltiazem - verapamil

4. Alte structuri i mecanisme - dipiridamol - Carbocromen - amiodaron -

1. NITRAII ORGANICI Sunt esteri ai acidului nitric,esteri ai acidului nitros,

Mecanism de aciune: Nitrai organici nitrii organici NO S-nitrozo-tioli GC cGMP Ca2+ => vasodilataie.( GMPc mpiedic fosforilarea lanului uor al miozinei . ---- ducnd la relaxare) Nitriii organici sunt biotransformai n metabolii activi,oxid de azot, NO i tionitrii sau S-nitrozotioli ( R-SNO),metaboliii activi NO este identic cu EDRF ducnd la vasodilataie. Efectul antianginos: -scade ntoarcerea venoas la cord prin venodilataie, -scade presiunea de umplere, scade consumul de oxigen al miocardului, -scade travaliul cordului, crete fluxul sanguin, -redistribuia sngelui n favoarea zonei ischemice subendocardice. Indicaii:

- de prim elegere n toate formele de angin pectoral; - n angin cronic stabil, n crize i tratament de fond; - n tratamentul de fond se folosesc compuii cu durat de aciune mai lung; - vasodilatatoare n insuficien cardiac.

Nitroglicerina Lichid volatil; comprimatele obinuite au termen de valabilitate mic (3 luni). - Este liposolubil, trece uor prin membrane: - BD n funcie de calea de administrare s.l.(40%), p.o (1%), transdermic (72 %); - dup administrare sublingual efectul se instaleaz n 2-5 min i dureaz 30 min. Efecte farmacodinamice

vasodilataie vene, artere, 1/3 sup a corpului i relaxarea altor muchi netezi scderea travaliului cardiac prin reducerea pre- i post-sarcinii hipotensiune cu tahicardie reflex

Reacii adverse cefalee, bufeuri, dureri oculare, criz de glaucom hipotensiune, tahicardie toleran prin tahifilaxie

34

methemoglobinemie Dac se administreaz frecvent poate s apar toleran acut(tahifilaxie) datorit epuizrii

gruprilor tiolice reductoare din musculatura neted. Tratamentul se poate opri 8-10 ore , timp n care se refac stocurile de grupri tiolice. n acest timp se administreaz un compus care elibereaz NO , a crui cale metabolic nu este dependent de aceste grupri: Molsidomin. Isosorbid dinitrat i mononitrat - Au BD mai bun - se utilizeaz n tratmentul de fond. Molsidomina Administrat p.o are absorbie rapid i aproape complet.

elibereaz direct NO fiziologic activ, independent de existena gruprilor tiolice; nu apare tolerana; se poate asocia cu nitrai. Mecanismul de aciune: GMPc => vasodilataie i inhibarea funciilor plachetare. nu se produce toleran Administrare - oral , la mese n doz de 1- 4 mg de 2 - 4 ori pe zi - n urgene intravenos Efecte : - venodilataie cu diminuarea ntoarcerii venoase - micorarea tensiunii parietale a ventriculului stng - reducerea consecutiv a consumului de oxigen al miocardului - produce dilatarea coronarelor epicardiace - relaxeaz coronarele spastice - favorizeaz aprovizionarea cu snge oxigenat a zonelor ischemice - dozele terapeutice scad moderat rezistena vascular sistemic - nu afecteaz practic contractilitatea miocardic i conducerea atrioventricular - inhib i funciile plachetare, efect favorabil n boala coronarian

Indicatii - profilaxia de durat a crizelor anginoase (1- 4 mg de 2 - 4 ori pe zi ) - n insuficiena cardiac congestiv sever.

Se poate asocia cu beta-blocante. Ca efecte adverse : cefalee scderea tensiunii arteriale vertij prurit

Pentaeritril tetranitrat - se utilizeaz p.o. n tratamentul de fond al anginei pectorale.

2. BETA-BLOCANII Efectul antianginos al beta-blocanilor: se explic prin scderea consumului de oxigen al miocardului ca urmare a scderii metabolismului cardiac ,respectiv al travaliului cardiac. ! Nu produc vasodilataie.- prin blocarea receptorilor beta- Contraindicaii: angin vasospastic. 3. BLOCANII CANALELOR DE CALCIU

Mecanism de actiune - blocarea influxului de calciu prin sarcolem prin canalele voltaj-dependente (se deschid la scderea potenialului de membran).

Canale de Ca voltaj dependente: tip L (miocard, vase) tip N (neuronal) tip T (neuronal i muchi)

Rolul canalelor de Ca: funcia NS i NAV din cord contractilitatea cordului

35

fenomene de contracie-relaxare vascular i miocardic Efecte farmacologice : (1) Musculatura neted

a.) vase periferice - relaxare; artere > vene RTP TA b.) coronare - vasodilatare (2) Miocard Funcia normal este dependent de influxul Ca2+

a.) nod SA - bradicardie (frecvena ) b.) nod AV - efect dromotrop negativ

c.) contractilitate - efect inotrop negativ necesar O2 (3) Musculatura scheletal - nu este influenat n doze terapeutice antagonitii de Ca2+ nu influeneaz contracia.

Clasificare:

- Derivai fenilalchilaminici VERAPAMIL GALOPAMIL RONIPAMIL - Derivai de dibenzotiazepine DILTIAZEM

- Derivai de 1,4 dihidropiridin NIFEDIPINA NITRENDIPINA- generaia a II a AMLODIPINA NICARDIPINA NISOLDIPINA FELODIPINA Indicaii:

Angina pectoral stabil Angina pectoral de efort Angina vasospastic

Efectul antianginos al blocanilor canalelor de calciu se explic prin: Reducerea consumului de oxigen, prin:

- reducerea travaliului cardiac (deprimarea contractilitii miocardului, micorarea frecvenei de contracie, scderea postsarcinei prin arteriodilataie);

Creterea aportului de oxigen, prin - ameliorarea circulaiei coronariene Intensitatea acestor dou mecanisme difer, funcie de tipul de blocant calcic ,

intensitatea mecanismului cu component deprimant cardiac,este mai nalt la blocantele de tip verapamil;

intensitatea mecanismului, cu component vasodilatatoare i coronarodilatatoare,este mai mare la blocantele de tip nifedipin;

ambele mecanisme intervin relativ egal, n cazul blocantelor de tip diltiazem. Verapamil- are efect puternic cardioinhibitor, aciunea fiind mai slab pe vase Diltiazem acioneaz att pe cord ct i pe vase Nifedipina acioneaz doar pe vase, fr a deprima cordul.

Nifedipina Acioneaz la nivelul coronarelor primare i arteriolelor n regiunile normale i ischemice Inhib spasmele coronariene spontane Blocheaz canalele de calciu din muchii netezi vasculari la concentraii inferioare celor

ce produc efecte cardiace semnificative Are afinitate de 10 ori mai mare pentru muchii netezi vasculari dect pentru miocard Reduce rezistena vascular sistemic

36

Nu influeneaz conducerea atrio-ventricular Se absoarbe bine i repede mai ales administrat sublingual Oral are BD 45% cu metabolizare perisistemic Nu deprim nodul sinusal i atrio-ventricular putnd fi folosit n bradicardie i bloc de

gradul I Se poate asocia cu beta-blocante

4. Alte structuri i mecanisme Fendilin

- Blocheaz canalele de calciu , - Inhib fosfodiesteraza, cu creterea cAMP - Are efecte reduse asupra frecvenei cardiace respectiv asupra presiunii sangvine

Prenalimina - Scade disponibilul de Ca, respectiv influxul de Na prin canale rapide - Efect sedativ central slab - Scade frecvena cardiac i consumul de oxigen - Golete depozitele de catecolamine

Dipiridamol - Inhib recaptarea adenozinei, care are efect vasodilatator coronarian selectiv - n cure prelungite se presupune c are i efect antiagregant plachetar - Nu se descrie o aciune antianginoas specific ci doar aciune vasodilatatoare - crete fluxul sanguin n coronare - se folosete n cure n tratamentul cardiopatiei ischemice - pentru prevenirea infarctului miocardic - are i aciune antiagregant plachetar, fiind eficace n prevenirea trombozei - se administreaz n doz de 25 75 mg odat, de 3 ori pe zi.

Carbocromen - Vasodilatator coronarian - mbuntete activitatea metabolic a miocardului - Nu are efect antianginos propriu-zis compus selectiv la nivelul cordului - are aciune de lung durat - intensific eficacitatea substanelor vasodilatatoare endogene - crete fluxul global - nu influeneaz distribuia sngelui - oral n doz de 75 150 mg odat de 3 ori pe zi

Amiodarona Medicaie de rezerv n cazuri rezistente la alte tratamente:

- ca antianginos, n tratamentul de fond al cardiopatiei ischemice (angin cronic stabil, angin vasospastic, infarct acut, preinfarct, infarct)

- Ca antiaritmic n tahiaritmii atriale i ventriculare. Eficacitatea poate fi stabilit dup 2-4 spt. de tratament, timp necesar stabilirii concentraiei tisular active. Nu se asociaz cu beta-blocante, verapamil, chinidin (poteneaz bradicardia i blocul atrio-ventricular). Ivabradina -are i aciune antianginoas- scade consumul de oxigen al cordului-

Inhib nodul sinusal Scade ritmul cardiac- inhib selectiv curentul If de pacemaker cardiac ce controleaz

depolarizarea diastolic spontan n NS- Regleaz frecvena cardiac Scade consumul de oxigen al miocardului - -- aciune antianginoas Se utilizeaz :

-n tratamentul simptomatic al anginei pectorale,cronice stabile la aduli cu boal coronarian, la aduli cu contraindicaii la beta-blocante, sau n asociere cu beta-blocante la pacienii insuficient controlai cu o doz optim de beta-blocante.

37

-Blocani

propranolol

FrecvenaContractilitatea

Consumul de oxigen

Zon ischemicReducreea

presarcinii

Actin

Contracie

Reducerea

postsarcinii

Dilatare

MEDICAMENTE ANTIANGINOASE

Circulaie sistemic

Vene de capacitate

Reducerea

ntoarceriii venoase

Dilatare

Ca2+Ca2+-

Calmodulin

Ca2+ calmodulin complex

Can

ale

de C

a2

Tio

iltis

ula

ri

RSH

NO3-

Miosin

light chain(MLC)

MLC- P MLC

cGMP GTP

Guanilate-

cyclase

RSNO

NO

NO2-

RSH

+

MLCKa

+

MLCK

RELAXARE

Antagoniti decalciu

Diltiazem

Verapamil

nifedipin

Dilatare

Dilatare

Artere de rezisten

Dilatare

Nitrai

NitroglicerinaISDNISMNMolsidomin

MEDICAIA ANTIHIPERTENSIV

Tensiunea arterial depinde de: -debitul cardiac, -tonusul vascular i - volemie.

Reglarea tensiunii arteriale

1. Mecanism nervos

SNV (simpatic i parasimpatic); centrii hipotalamici anterior (parasimpatic, vasodilatator) i posterior (simpatic,

vasoconstrictor); reflexe baroreceptoare; reflexe chemoreceptoare

2. Mecanism umoral substane endogene vasoconstrictoare (catecolamine, angiotensina II, vasopresina); substane endogene vasodilatatoare (acetilcolina, bradikinina, vasopresina); sistemul renin-angiotensin-aldosteron

Clasificarea medicaiei antihipertensive 1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

1.1 Inhibitoare ale sistemului simpatic cu mecanism central

agoniti 2-presinaptici i I1-imidazolinici presinaptici clonidina, moxonidina, rilmenidina, guanfacina, gunabenz);

-adrenolitice (cu aciune central i periferic); neurosimpatolitice (cu aciune central i periferic): reserpina, -metildopa;

38

1.2 -blocante (1-blocante selective)

1.3 -adrenolitice; 1.4 ganglioplegice (mecamilamina, trimetafan)

1.5 Inhibitoare ale terminaiilor simpatice periferice: guanetidina, reserpina (n parte). 2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACIUNE VASODILATATOARE DIRECT

MUSCULOTROPE arteriolodilatatoare: hidralazina, minoxidil, diazoxid; vasodilatatoare arteriolovenoase: nitroprusiat de sodiu;

BLOCANTE ALE CANALELOR DE Ca2+; 3. INHIBITORII SISTEMULUI RENIN-ANGIOTENSIN

INHIBITOARE ALE ENZIMEI DE CONVERSIE A ANGIOTENSINEI; ANTAGONITII RECEPTORILOR AT1 ai angiotensinei II

4. DIURETICE

Tiazidice i similare farmacologic (tiazid-like); de ans (furosemid, bumetanid, acid etacrinic); antialdosteronice :antagoniti competitivi (spironolactona, canrenona, acidul

canrenoic) i antagoniti funcionali (triamteren, amilorid)

Reglarea tensiunii arterialeReglarea tensiunii arteriale

Rp.

Sistemul

simpato-

adrenergic

SNC

+

+

+

+

+

secreiarenin-angio-tensinogen

Angiotensin I

Angiotensin II

Aldosteron

+Na+

H2O

volemia

debitul

cardiac

rezistena vascular periferic total

Mecanism

umoral

Mecanism

nervos

Antihipertensive

neurotrope

IECA

Diuretice

Tonusul vascular

Vasodilatatoare

directe

39

1. ANTIHIPERTENSIVE NEUROTROPE SIMPATOPLEGICE

1.1 inhibitoare ale sistemului nervos simpatic cu efect central

Agoniti 2-presinaptici i I1-imidazolinici presinaptici Reprezentani :

Clonidina Moxonidina Rilmenidina Guanfacina Guanabenz

Clonidina activeaz receptorii alfa -2 presinaptici,mediaz reglarea fb(-) a eliberrii NA, scade eliberarea de NA..Activarea receptorilor alfa-2 presinaptici din trunchiul cerebral realizeaz o inhibiie a activitii simpatice,ntreg sistemul simpatic este deprimat. Locul de aciune principal al clonidinei se gsete la nivelul trunchiului solitar. Aici clonidina stimuleaz neuronii inhibitori , i diminu eliberarea de catecolamine prin terminaiile nervoase.Efectul simpatoinhibitor care rezult se traduce prin scderea tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace.,scade i debitul cardiac prin scderea tonusului simpatic. Este un medicament energic se folosete n a 2-a parte a tratamentului.Se poate asocia cu diuretice i cu vasodilatatoare directe. Se evit asocierea cu beta blocante ,care i scad eficacitatea,se evit oprirea brusc, ducnd la un puseu hipertensiv. R.adverse: somnolen, uscciunea gurii,constipaie.s Guanfacin (Estulic) cp.1mg, Rilmenidin (Tenaxum) cp. 1mg - au efecte asemntoare,mecanism asemntor acionnd i pe Rp.Imidazolinici.

Neurosimpatolitice Reserpina

depleie de catecolamine; efect lent, durabil; doze mari - neuroleptic

-Metildopa

stimularea Rp. -2-presinaptici; formare de fali mediatori n HTA forme medii i severe (precum i n HTA din sarcin)

Guanetidina

Rp 2-presinaptici

Gi

A.C. AMPc NA

( feed-back negativ) tonus simpatic

sedare

40

- produce hipotensiune marcat, se produce depletarea i eliberarea NA din terminaiile nervoase.Realizeaz o descentralizare mai amre a vaselor, scade tonusul simpatic, scade debitul cardiac,dilat vasele de capacitan,scade ntoarcerea venoas. Are indice terapeutic mic.

1.2.Blocante -adrenergice Neselective

Fenoxibenzamina Fentolamina n feocromocitom (asociate cu -blocante); ca antidot n supradozarea simpatomimeticelor

1-adrenolitice selective n HTA; efecte favorabile n adenomul de prostat; nu produce tahicardie reflex; Influeneaz favorabil profilul lipidelor plasmatice

Reprezentani: Prazosin Doxazosin Terazosin Trimazosin Urapidil (are i proprieti agoniste -2-presinaptice i 5-HT1A)

1.3. Blocantele -adrenergice ca antihipertensive Diferene farmacocinetice i farmacodinamice 1. Raport hidrofilie/lipofilie

Beta blocantele predominant hidrofile absorbie sczut, fr prim pasaj hepatic (BD : 40-50%);

Beta blocantele predominant lipofile absorbie bun (90%), prim pasaj hepatic intens (BD : 30-40%;

2. Aciune simpatomimetic intrinsec oxprenolol celiprolol pindolol bopindolol penbutolol

3. Aciune chinidinic oxprenolol metoprolol

4. Cardio-selectivitate atenolol celiprolol metoprolol

5. Poten 6. Beta 2 agoniti :Carteolol, Celiprolol 7. Aciune alfa 1 blocant selectiv:Labetalol,Nebivolol,Carvedilol 8.Creterea produciei de NO : Carteolol, Celiprolol, Nebivolol 9.Blocheaz intrarea calciului n celule: Carvedilol, Betaxolol Mecanism de aciune: privind aciunea antihipertensiv, - scderea debitului cardiac;

- blocarea unor formaiuni -adrenergice centrale;

41

- scderea secreiei de renin; - creterea sensibilitii baroreceptorilor; -scderea eliberrii de noradrenalin (anularea feed-back-ului pozitiv) - mecanisme adiionale la unii compui mai noi (creterea NO,alfa blocante selective, agoniti beta2..,) Avantaje: -hipertensiune la tineri, cu reninemie crescut; -HTA asociat cu angin pectoral i aritmii; Asocieri avantajoase: - diuretice; -vasodilatatoare directe;

- 1-blocante selective, dihidropiridine, neurosimpatolitice Contraindicaii:

insuficiena cardiac decompensat; bradicardie excesiv; bloc atrioventricular; oc cardiogen; angin vasospastic; sindrom Raynaud; copii, perioada de alptare; Tratamentul nu se va ntrerupe brusc niciodata datorit fenomenului rebound!!!

1.4 Ganglioplegicele- Acioneaz prin blocarea Rp. N1 ganglionari,blocante ganglionare. Trimetafan-utilizat n crize hipertensive ( vezi SNV ) Mecamilamina util n crize hipertensive.

2. ANTIHIPERTENSIVE cu ACIUNE VASODILATATOARE DIRECT

2.1. Arteriolodilatatoare HIDRALAZINA, DIHIDRALAZINA

- Produc relaxarea musculaturii netede direct, scad rezistena periferic cu scderea tensiunii arteriale.

- Prin mecanism compensator se declaneaz creterea tonusului simpatic cu: Creterea frecvenei cardiace crete consumul de oxigen crete secreia de renin crete secreia de aldosteron crete volumul plasmatic se instaleaz toleran prin mecanism compensator Bd. mic 25-30%, metabolizare hepatic,acetilare la nivelul ficatului, eliminare renal - Se asociaz cu un diuretic,pt. a diminua retenia de Na,sau cu un beta blocant...... Efecte secundare:

- palpitaii,acuze gastrice, cefalee - Polinevrite (antagonizeaz vit B6 n periferie) - Colagenoze

Utilizri: - Toate formele de HT - De elecie n HTA cu azotemie, glomerulonefrit.

CI: - Cardiopatie ischemic - Tahicardie, - IC, insuf renal: cu precauie - Ateroscleroz cerebral - Alte vasodiltatoare directe

CROMAKALIM

42

PINACIDIL (PINDAC) NICORANDIL: efect dublu" - deschiderea canalelor KATP + donor NO MINOXIDIL (LONITEN) Acioneaz pe muchii arteriolari netezi,crete frecvena cardiac i debitul cardiac. poate agrava angina pectoral,produce retenie sever de ap, produce hirsutism. Se utilizeaz n cazuri refractare la alte tratamente. DIAZOXID (HYPERSTAT) Dei este o tiazid d.p.v.chimic nu are efect diuretic ci reine apa dup administrare repetat.Diminu eliberarea insulinei din pancreas i utilizarea glucozei, determinnd creterea glicemiei . Injectat i.v. produce relaxarea muchilor netezi, mai ales din arteriole prin efect antagonist fa de calciu .Se utilizeaz la adulii cu hipoglicemie prin hiperinsulinism. CI. n diabet zaharat, hemoragii.

2.2. Vasodilatatoare arteriolo- venoase NITROPRUSIAT DE SODIU Hipotensiv prin aciune direct pe muchii netezi,arteriolari i vene, acioneaz la nivelul vaselor de capacitan,reduce ntoarcerea venoas, reduce presarcina, postsarcina,scade travaliul cardiac. Este medicamentul crizelor hipertensive grave,cu edem pulmonar acut... - Eliberareaz NO Utilizri:

- Crize hipertensive grave, cu edem pulmonar - IM sau oc cardiogen cu umplere crescut a ventricolului stng i debit cardiac

sczut. Administrat timp ndelungat sau repetat duce la apariia de efecte toxice datorit acumulrii

de sulfocianur (SCN) - n urma metabolizrii hepatice. Efectul este fugitiv, tensiunea arterial revine. Efecte secundare:

- grea,vom, palpitaii - contracii musculare, astenie, transpiraii, - n caz de supradozare poate produce colaps, - Preparat- Nipride- fiole cu 50 mg nitroprusiat de sodiu.

2.3. Blocanii canalelor de calciu Clasificarea dup structur 1) Fenilalchilamine: VERAPAMIL GALOPAMIL 2) Dihidropiridine NIFEDIPINA NITRENDIPINA NISOLDIPINA AMLODIPINA FELODIPINA ISRADIPINA NIMODIPINA LACIDIPINA 3) Benzotiazepine DILTIAZEM 4) Difenilpiperazine

43

FLUNARIZINA CINRIZINA LIDOFLAZINA Mecanism de aciune: inhib influxul de calciu prin blocarea canalelor de Ca voltaj dependente. Canale de ca voltaj dependente: Tip L (miocard, vase) Tip N ( neuronal) Tip T (neuronal i muchi) EFECTE CARDIOVASCULARE 1. Rezistena coronarian NIFEDIPINA > DILTIAZEM > VERAPAMIL 2. Rezisten vascular periferic NIFEDIPINA = DILTIAZEM > VERAPAMIL 3. Efect inotrop negativ VERAPAMIL > DILTIAZEM >>> NIFEDIPINA( nu are) Indicaii Angina pectoral, HTA, tahiaritmii supraventriculare Efecte adverse

- Vasodilatare extrem hiperemie facial, cefalee, ameeli - prurit, - bradicardie, - bloc AV (verapamil), - insuficine cardiac

Contraindicaii - Alergie,sarcin trimestrul I, - lactaie, - stenoz aortic, - hipotensiune, - bradicardie extrem, - IMA, - bloc AV (verapamil)

Interaciuni

- Beta-blocani IC, bloc AV

- Cimetidin, fentanyl efect hipotensor

nivelul de chinidin, nivelul de digoxin,

- Phenobarbital, phenytoin, rifampicin modific concentraia antagonitilor de calciu.

44

3. Medicamente care acioneaz asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron-

Medicaie de elecie n HTA asociat cu :

- boli vasculare periferice; - insuficien cardiac (efect miocardo-protector prin prevenirea hipertrofiei ventriculuilui

stng) - neuropatie diabetic (ameliorarea funciei renale, datorit vasodilataiei arteriolare

glomerulare). Efectele angiotensinei II (AT II )

Modificarea rezistenei vasculare periferice EFECT PRESOR RAPID - Vasoconstricie direct - Stimularea transmisiei noradrenergice periferice - Creterea tonusului simpatic central - Eliberarea catecolaminelor din suprarenale

Modificarea funciei renale EFECT PRESOR LENT - stimularea direct a reabsorbiei de Na la nivelul tubilor proximali - creterea secreiei de aldosteron - schimbarea hemodinimicii renale

Modificri structurale n sistemul cardio-vascular HIPERTROFIE - creterea expresiei protooncogenelor - stimularea factorilor de cretere - creterea sintezei de matrice extracelular

3.1 IECA (inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei) Clasificare: Structura de baz: 2-metil-propil-L-prolina Clasificare n funcie de structur:

1. Cu grupare SH: captopril, fentiapril, pivalopril, zofenopril 2. Cu grupare dicarboxil: benazepril, cilazapril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, trandolapril

Peptide inactive

Angiotensinogen

Peptide

+

+

+

+

+