Imunologie curs 13

Critica clasificării lui Gel şi CoombsGel şi Coombs au împărţit cele 4 tipuri de hipersensibilitate(HS).

1. Din punct de vedere al terminologiei utilizate: „hipersensibilitate” = răspunsuri imune patologice – RIP.

RIP survin la cei cu o reactivitate deviată la contactul cu Ag. Nu în toate cele 4 forme există o reactivitate deviată, ci doar în HS I pentru că bolnavii moştenesc un teren atopic, o reacţie faţă de Ag faţă de care populaţia generală nu recunoaşte hiperproducţia de IgE. HS II nu are o reactivitate deviată (RD), este o alloimunizare posttransfuzională. HS III nu este o RD, orice subiect normal inoculat repetitiv cu Ag dezvoltă o reacţie Artus.

Actualmente se foloseşte termenul de „reacţie de tip I, II, III, IV”.2. Din punct de vedere al criteriului timp: doar HS II, în alloimunizările posttransfuzionale,

apare imediat manifestarea alergică după contactul cu Ag. HS IV este întârziată pentru că manifestările apar destul de târziu după contactul cu Ag. HS I şi III nu sunt aşa de rapide.

3. Din punct de vedere al mecanismului: HS I, II şi III sunt umorale, iar HS IV este o sensibilitate celulară; la fiecare contează şi componenta celulară, respectiv umorală. Aceste HS sunt predominant de un tip sau altul.

4. Din punct de vedere al depolarizării unui RIU normal faţă de cele patologice: HS I, II, III sunt RIU patologice. În cadrul HS IV nu se poate face bine o departajare pentru că şi RIC şi HS IV sunt declanşate de aceleaşi tipuri de Ag şi ambele tipuri de RIC parcurg aceleaşi etape. Departajarea între RIC normal şi RIC patologic se poate face dacă RIC e eficient sau nu per prima (din prima etapă).

a) Dacă RIC este eficient per prima atunci este RIC normal şi nu apar leziuni celulare.b) Dacă RIC este eficient pentru a II-a, a III-a etapă rezultă că este un RIC patologic şi

este vorba despre HS IV (datorită persistenţei în timp se amplifică foarte mult şi se însoţeşte de reacţii inflamatorii mai intense şi se soldează cu leziuni tisulare

Departajarea între normal şi patologic se face după prezenţa sau absenţa leziunilor tisulare.

Hipersensibilitatea de tip IVDefiniţie: HS IV este un RIC ce se desfăşoară trecând prin aceleaşi faze ca la normal, însă e de

intensitate foarte mare, este prelungit în timp şi se însoţeşte de apariţia unor leziuni tisulare.RIC normal poate deveni HS de tip IV dacă:

Ag declanşatori sunt structuri complexe ce nu se pot prelucra în APC decât foarte lent ce duce la persistenţa stimulării Ag, amplificare RIC.

APC sunt colonizate de bacterii cu dezvoltare intracelulară şi care au mecanisme de rezistenţă faţă de citotoxicitatea celulară.

Se desfăşoară în ţesuturi în care singura modalitate de RI natural o reprezintă RIC. Acesta este ţesutul cutanat.

Schema de desfăşurare a HS de tip IV

Faza IEste timpul dintre pătrunderea Ag intracelular (IC) şi generarea Ly T cu memorie.Are loc mai ales

în ganglionii regionali tisulari (intraganglionar) şi are 5 subetape:1. Captarea Ag declanşator (sunt corpusculate). Ag corpusculate pătrunse intratisular sunt

captate de APC (macrofage) mai ales după opsonizare cu Ig G şi C3b şi captate prin intermediul receptorilor Cr şi FCR. Sunt endocitate şi prelucrate în macrofage, ce se

1

Imunologie curs 13

activează metabolic şi se împart în unele ce se duc spre ganglionii locoregionali şi altele ce rămân intratisular.

2. Transportul Ag captate de către APC. Se face pe calea vaselor limfatice şi se stabilesc în paracortexul ganglionar unde stau mult timp. APC expun Ag pe membrana lor către Ly T: prezentarea Ag.

3. Maturarea Ly T. Ly T tranzitează în mod curent paracortexul ganglionar (sunt Ly T naive) pe calea arteriolei aferente şi ajunge în reţeaua capilară paracorticală unde sunt oprite de HEV (endoteliu vascular înalt) şi trec cu ajutorul acesteia în paracorticală. Ly T recunosc Ag, se activează şi devin Ly T cu memorie ce părăsesc rapid ganglionul şi revin în circulaţia sistemică pe calea limfaticelor eferente.

4. Macrofagele rămase intratisular în contact cu Ag declanşator se activează metabolic şi eliberează citokine, IL, eicosanoizi şi declanşează un proces inflamator acut local.

5. Macrofagele modifică zonal fenotipul de suprafaţă al EVP (endoteliu vascular plat), prin elaborarea de IL. IL 1, TNF şi IFN cresc mult expresia pe membrana EVP de ICAM, VCAM, adresină şi alţi receptori ce permit aderarea LyT cu memorie la acest endoteliu local într-o etapă ulterioară.

La finele acestei etape rezultă:a) apar Ly T cu memorieb) este indusă modificarea zonală fenotipică a EVP.

Faza II-aReprezintă desfăşurarea propriu-zisă a HS IV:

1. Aderarea Ly T cu memorie la EVP modificat fenotipic2. Migrarea Ly T cu memorie intrafocal unde vin în contact cu APC restante în focarul Ag

declanşând mecanisme citotoxice ce duc la distrugerea Ag declanşator.

Clasificarea HS IVAre patru variante mai importante:

1. HS de tip Jones-Mote: prezintă anumite manifestări clinice ce apar după 24 de ore de la contactul Ag.

2. HS de contact: manifestări cutanate ce apar după 48 h de la contact3. HS clasică întârziată: anumite manifestări ce apar tardiv (după o săptămână)4. HS granulomatoasă: cu leziuni severe ce apar după luni de zile de la contactul Ag (este

foarte gravă).Hs 1 este forma premonitorie a lui 2, mai blândă, intermediară. HS 2, 3 sunt forme clasice veritabile

de HS IV. HS 4 este forma majoră a HS întârziate (3) clasice.

HS Jones-MoleEste o dermatită acută ce apare în urma contactului cu Ag solubile proteice şi se manifestă prin

apariţia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce se instalează după 24 de ore de la contactul cu Ag declanşator.

Mecanisme de producere

Etapa de inducţie

Ţesutul ţintă este ţesutul cutanat. Ag s proteice sunt molecule cu greutate moleculară mare şi au o structură foarte complexă. Din totalul Ag cu care ţesutul cutanat vine în contact, foarte puţine pot străbate epidermul şi difuzează la straturile bazale. Aici Ag sunt preluate de celulele Langerhans (între epiderm şi derm) prin micile cantităţi de Ig TG prezente în straturile profunde ale epidermului.

2

Imunologie curs 13

Celulele Langerhans au FCR şi se activează şi se împart în două contingente: Unele rămân la nivelul ţesutului cutanat, migrând uşor spre derm. Eliberează local mici

cantităţi de IL schiţând un început de inflamaţie acută. Celulele Langerhans modifică fenotipul de suprafaţă al EVP zonal din dreptul focarului Ag.

Altele părăsesc focarul Ag şi ajung în ganglionii loco-regionali prin vasele limfatice aferente unde se transformă în celule dendritice văluroase. Se stabilesc în final în paracortexul ganglionar unde se transformă în IDC ce prezintă micile cantităţi de Ag către Ly T. Are loc o stimulare Ag redusă, se activează Ly Ts (cu program de activare scăzut) şi Ly T hp (native, primitive). Are loc o cooperare şi la finele ei se maturizează Ly Th. Ly Th se maturizează incomplet (devin helper pe jumătate) pentru că se activează foarte multe Ly Ts şi pentru că are loc o stimulare Ag foarte redusă. Ly Th1/2 trec în circulaţia sistemică şi în final ajung în vasele ţesutului cutanat unde recunosc modificarea locală a EVP şi aderă la endoteliu.

Etapa de desfăşurare

Începe cu trecerea Ly Th1/2 în ţesut prin diapedeză. Intradermic ele vin în contact cu celulele Langerhans ce au rămas pe loc, cooperează, se activează reciproc şi Ly Th1/2 încep să producă local diverse IL:

IL 3 (cantităţi foarte mici): activează mastocitele, bazofilele locale. IL 4 (cantităţi scăzute): acţionează asupra Ly B care nu se află în ţesutul cutanat, aici ele

stimulează mastocitele şi bazofilele. HCSF (factor stimulator al celulelor histamino-formatoare): mastocite şi bazofile HRF (factor eliberator al histaminei ) ce stimulează mastocitele şi bazofilele

Mastocitele şi bazofilele activate se degranulează şi eliberează multă histamină şi alţi mediatori vasomotori ce au următoarele efecte:

1. vasodilataţie cutanată ce dă eritemul local2. creşte foarte mult permeabilitatea capilară şi rezultă edem (apare o ridicătură locală cutanată:

papula)Mastocitele şi bazofilele eliberează şi enzime (triptaze, kinaze) cu acţiune pe celulele epidermice ce

sunt distruse, apar spaţii goale de spogeoliză (strict intraepidermice) ce se umplu cu serozitate şi devin vezicule.

Celulele efectorii al Hs Jones-Mole sunt mastocitele şi bazofilele.

Hipersensibilitatea de contactEste o dermatită acută caracterizată prin apariţia unor leziuni papulo-eritematoase-veziculoase ce

apar după 48 de ore de la contactul cu Ag incomplete (haptene).Exemple de haptene:

unele metale: crom, nichel, cobalt substanţe medicamentoase din unguente: benzocaina, neomicina, sulfamide, fenotiazinele

(antihistaminice) acrilaţii (din materialele plastice) substanţe din parfumuri, deodorante

Ţesutul ţintă este cel cutanat. Haptenele au greutate moleculară foarte mare şi structură simplă, deci pătrund masiv prin epiderm şi difuzează către structurile bazale unde pot evolua pe două linii:

3. O parte din Ag se cuplează cu proteine solubile din structurile profunde şi se constituie un Ag complet (solubil)

4. O altă parte se cuplează cu proteinele din membrana celulei epidermice şi se depozitează pe membrana acestor celule, fapt ce duce la endocitarea haptenelor, deci aceste celule pot funcţiona ca APC ocazionale: încep să exprime pe suprafaţa lor haptene în complex cu MHC I – prezentare locală Ag.

Ag complete din prima categorie sunt preluate de celulele Langerhans, ajung în ganglionii loco-regionali unde IDC prezintă cantităţi crescute de Ag diverselor Ly prezente. Se activează Ly T h şi Ly

3

Imunologie curs 13

Tc ce cooperează şi duc la transformarea Ly T naive în Ly T cu memorie (helper sau citotoxice) ce trec în circulaţie (mai întâi Ly Th1 pentru că sunt mai multe).

Ly Th1 ajung şi în vasele cutanate unde aderă la EVP ce a fost modificat de către IL produse de celulele Langerhans rămase pe loc. Cam la 8 ore după contactul Ag, Ly Th1 pătrund intradermic şi la 24 de ore invadează tot dermul. Aceste Ly Th1 cooperează cu celulele Langerhans rămase intradermic ce se activează şi eliberează local IL.

IL 3 (cantităţi mari): activează mastocitele şi bazofilele ce eliberează local mediatori vasomotori ce produc vasodilataţie intensă (eritem), creşterea permeabilităţii capilare (papulă), se creează local un aflux crescut de alte celule: monocite, limfocite (Ly Tc).

Ly Tc aderă de EVP. După aproximativ 48 de ore invadează masiv tot dermul, progresează spre suprafaţă, pătrund în toate straturile epidermice, vin în contact cu celulele epidermice ce prezintă pe suprafaţa lor Ag în complex cu MHC I. Activarea e completă pentru că Ly Th1 elaborează şi IL 2 ce definitivează activarea Ly Tc ce produc şi elaborează local perforină în cantităţi crescute şi distrug Ag, apărând zone mari de spongeoliză. În focar pătrund monocite ce sunt activate de IFN produs de Ly Th1, deci monocitele se transformă în macrofage ce îndepărtează fragmentele de celule epiteliale, eliberează local radicali de oxigen, diferite enzime ce alterează şi mai multe celule epiteliale. Astfel se creează spaţii mari de spongeoliză ce se umplu cu serozitate şi apar vezicule.

Celulele efectorii sunt Ly Tc , monocitele şi macrofagele.

Hipersensibilitatea clasică întârziatăEste dată de apariţia unor infecţii cu germeni cu dezvoltare intracelulară (bacilul TBC, leprei,

Lysteria, Leishmania, etc) ce evoluează cu generarea unor leziuni micronecrotice intratisulare ce se instalează după 1 săptămână de la contact.

Are două faze:I.Faza de inducţie: la finele ei sunt generate Ly Tmature şi macrofagele complet activate. Poate

avea loc în orice parenchim. Are 3 subetape:1. Colonizarea parenchimurilor de către bacteriile intracelulare: are loc migrarea

intratisulară a monocitelor (sunt atrase de factorii chemoatractanţi: C3a, C5a, activaţi pe calea alternă, de polizaharide: endotoxine bacteriene ce) devin macrofage rezidente (responsive).

2. Activarea suplimentară a macrofagelor responsive se realizează sub acţiunea stimulatoare a unor produşi derivaţi din metabolismul bacterian: MDP (muramil dipeptidul), TDM (trehaloză dimicolat), FMLP (formil metionil leucil fenil-alanina) şi a bacteriilor opsonizate prin Ig G (stimulează macrofagele pe calea receptorilor FCR). Aceste macrofage se numesc macrofage iniţiate care sunt: celule cu capacitate fagocitară crescută şi mobilitate crescută, chemotaxie crescută, producătoare mari de radicali de oxigen, încep să elaboreze molecule MHC II, pot funcţiona şi ca APC; aceste celule se împart în:1. Macrofage inflamatorii furioase ce rămân în contact cu bacteriile colonizante şi

eliberează local IL, declanşează un proces inflamator acut local, modifică fenotipul de suprafaţă (zonal) al EVP.

2. Alte macrofage iniţiate migrează în ganglionii loco-regionali şi prezintă fragmente de Ag spre Ly T prezente aici. Activează în special Ly Th1 ce devin Ly Th

mature şi părăsesc ganglionul, ajung în circulaţie, apoi la nivelul EVP de care aderă şi trec în focar. Încep să coopereze cu macrofagele rămase pe loc pe care le activează complet şi au efecte locale favorabile: distrug foarte eficient bacteriile ce colonizează ţesutul.

Pot creşte fagocitarea, producţia de radicali liberi de oxigen; intensifică procesul inflamator acut: prin IL1 produsă creşte producţia totală de PG I2 la nivelul endoteliului ca urmare a stimulării ciclooxigenazei ce duce la vasodilataţie profundă şi de lungă durată; produce G/GM-CSF (factor

4

Imunologie curs 13

stimulator al coloniilor granulocitare): stimulează dezvoltarea măduvei hematogene deci creşte leucocitoza.

Prin IL 1, TNF, stimulează aderarea leucocitară la EVP din dreptul focarului Ag, prin IL 8 se generează efectul chemoatractant şi activator pentru leucocite.

Limitează focarul infecţios: stimulează propriile procoagulante ale EVP din dreptul focarului Ag, sub acţiunea IL 1 şi TNF creşte foarte mult exprimarea factorului von Willebrand pe membrana celulei endoteliale (deci creşte adeziunea plachetară la acest endoteliu). Scade producţia de trombomodulină, scade fixarea proteinei C de celulele endoteliale şi dă tendinţa la hipercoagulabilitate: este activată coagularea intrinsecă rezultând trombi fibrino-plachetari ce sunt obstruanţi şi dispuşi la periferia focarului, formează o barieră şi bacteriile nu pot disemina.

La finele acestei hipersensibilităţi apar trombi fibrino-plachetari şi leziuni necrotice locale şi microhemoragii.

Hipersensibilitatea granulomatoasăSe datorează incapacităţii macrofagelor de a distruge bacteriile fagocitate/endocitate din etapa

precedentă.Unele bacterii dispun de mecanisme de protecţie (rezistenţă) la acţiunea citotoxică:

5. bacilul Koch poate inhiba fuziunea cu lizozomii a fagozomilor6. anumite şuşe ale bacilului leprei au capsule foarte rezistente la atacul enzimatic7. Legionella inhibă NADPH2 oxidaza din macrofage şi scade producţia de radicali liberi de

oxigen.Bacteriile ajung să colonizeze aceste macrofage ce devin mediul de dezvoltare optim. Sunt ferite de

recunoaşterea lor de către APC şi de complement, aceste celule colonizante prezintă Ag spre Ly T h

doar cu ocazia morţii naturale a bacteriilor din ele. Ly Th sunt activate intens şi prelungit, macrofagele sunt activate intens şi prelungit de Ly Th1, deci macrofagele cedează. Suprastimulate antigenic, se modifică morfologic şi se transformă în celule epitelioide – celule plate, cu bacterii vii în citoplasmă, sărace în lizozomi, RE din abundenţă încă. Cooperează cu Ly Th în continuare şi ajung celule multinucleate, gigantice, rezultate din fuziunea mai multor celule epitelioide: sunt rotunde, cu nucleii dispuşi în coroană la periferie, citoplasmă în centru cu bacterii, mitocondrii şi RE cu foarte grave alterări distrofice, deci aceste celule mor foarte repede (nu pot susţine un metabolism) deci mor şi bacteriile endocitate.

Topografia focarului: interior: zona de necroză celule epitelioide (un strat) exterior: Ly Th

peste focar se instalează un intens proces de fibroză pentru că este invadat de fibroblaşti („cimitir cu poarta încuiată”)

5