Cursuri imunologie

Curs 15: Imunitate microbiana siimunoparazitologie

Imunitatea microbiana si imunoparazitologie

Imunitatea nespecifica(innascuta)

Imunitatea specifica(adaptativa)

Infectia microbiana

Infectia virala

Infectia parazitara

Cursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Imunitatea nespecifica(innascuta) Imunitatea nespecifica se refera la mecanismul de aparare care nu

necesita recunoasterea specifica a antigenului, dar care amplifica protectia prin mecanism imun specific.

Mecanismul imunitatii innascute presupune fagocitoza, raspunsuri inflamatorii acute, interferon de tip I si TNF.

Abilitatea noastra de a combate multitudinea de microorganisme care patrund in organism nostru zilnic depinde atat de mecanismul specific cat si de cel nespecific. Unele mecanisme nespecificice permit fie distrugerea microorganismelor, fie impiedica raspandirea acestora la nivelul portii de intrare.

De exemplu, bacteriile sunt fie distruse la nivelul pielii de ph-ul acid creat prin eliberarea de acid lacic de catre glandele sudoripare, fie sunt distruse de secretii mucoase cum ar fi saliva sau lacrimile, care contin lizozim, o enzima care distruge peretele celular al bacteriilor gram-pozitive producand moartea acestora.


Odata ce microorganismul a patruns in organism, se declanseaza alte mecanisme nespecifice.Fagocitoza este un proces prin care neutrofilele si macrofagele captureaza microorganismele ceadera la suprafata lor si apoi le distruge in compartimentele lizozomale intracelulare. In interiorulcelulei, organismul captat este distrus de anioni superoxid, hidrogen peroxid sau de mediul cu phscazut din compartimentul lizozomal care contine numeroase enzime ce participa la distrugereamicroorganismului. Unii indivizi sunt vulnerabili la infectiile cronice, cei cu boli granulomatoasecronice spre exmplu, deoarece celulele lor fagocitare nu pot produce anioni superoxid. In concluzie,patrunderea microorganismului in corp induce un raspuns inflamator acut impotrivamicrorganismului, care presupune producerea de proteine plasmatice ce ajuta la combatereainfectiei. Aceste proteine plasmatice includ proteina C reactiva si complementul, ambelecontribuind la acoperirea bacteriilor pentru a facilita fagocitoza acestora de catre neutrofile simacrofage.

Un numar de cytokine contribuie de asemenea la mecanismul nespecific de control al expansiuniimicroorganismelor in corp.

Interferonii de tip I (IFNs), IFN-alfa si IFN-beta, sunt produsi de macrofage si respectiv fibroblasti, caraspuns la o infectie virala. Interferonii de tip I inhiba replicarea virala, cresc exprimarea MHC declasa I si scad exprimarea MHC de clasa II, inclinand astfel raspunsul imun preferential catreraspunsul mediat celular CD8+ si crescand activitatea NKC (natural killer cell) pentru a distrugecelulele infectate viral. De asemenea, TNF-alfa este produs de macrofagele activate de endotoxine(componente active ale bacteriilor Gram-negative) pentru a induce aderarea neutrofilelor laendoteliul vascular. Aceasta aderare a neutrofilelor la endoteliul vascular creste numarul de celulecare adera la locul inflamatiei si astfel, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofilecare sunt asociate cu raspunsul inflamator acut. Interleukina-1 (IL-1) este o alta cytokina carecontroleaza expansiunea microorganismelor in corp prin abilitatea ei de a induce febra si, intr-unmod similar cu cel al TNF-alfa, creste sinteza de proteine plasmatice de catre neutrofile simacrofage asociate cu raspunsul inflamator acut.


IMUNITATE SPECIFICA(ADAPTATIVA) Imunitatea specifica constituie mecanisme de protectie care presupun recunoasterea specifica a

antigenului. Mecanismul imunitatii specifice include procese implicate in imunitatea mediata umoral si celular.

Infectia bacteriana Rolul imunitatii umorale Cel mai eficient mecanism de a elimina bacteriile extracelulare este prin fagocitoza. Acesta este procesul

prin care o celula fagocitara precum macrofagele, monocitele si neutrofilele capteaza bacteria care adera la suprafata lor si apoi o distrug in compartimentul lizozomal intracelular. Totusi, un numar de organisme moarte, precum pneumococii incapsulati, nu adera bine nespecific la celulele fagocitare.

Mecanismele imune specifice trebuie folosite pentru a promova aderarea bacteriilor extracelulare la celulele fagocitare. Aceste mecanisme presupun producerea de anticorpi IgM si IgG si activarea complementului.

Peretele celular si capsula majoritatii bacteriilor sunt polizaharide si, astfel, actioneaza ca antigene independente de celulele T pentru producerea de anticorpi. Acest mecanism particular pentru inducerea productiei de anticorpi este bun pentru gazda deoarece produce moduri prin care bacteria poate activa direct celulele B sa produca anticorpi IgM. In plus, este posibila producerea de anticorpi IgG prin acest mecanism, dar doar atunci cand sunt prezente cytokine derivate din celulele T, precum IL-4 si IFN-alfa.

Aceste citokine sunt produse de celule T ce au fost activate fie prin expunerea la un superantigen sau prin interactia cu APC reprezentand antigen procesat bacterian in asociere cu MHC de clasa II. Asa cum e descris, anticorpii IgM si IgG se leaga fie de antigene bacteriene de suprafata sau de toxine secretate bacterial astfel activand componentele C3 ale complementului. Componenta complement se leaga de receptorii complement pe celulele fagocitare a promova fagocitoza bacteriilor acoperite cu anticorpi sau toxina. In plus, anticorpii IgG care se leag atat la antigeni bacteriali de suprafa celular cat i la toxinele secretate se leag de receptori speciali pe celulele fagocitare care se leag la poriunea Fc a anticorpilor IgG numita receptori Fcy. Legarea complexului antigen IgG la receptorii Fc promoveaz, de asemenea, fagocitoza eficient.

Acest mecanism de imunitate specifica se aplic persoanelor care primesc vaccin cu toxina tetanic. n aceste cazuri, toxina lansata de bacteria tetanosului este legat de IgG care a fost produs mpotriva ei. Complexul toxina tetanica-IgG se leaga apoi la fagocite prin receptorul Fc i promoveaz distrugerea toxinei.


Rolul imunitatii mediate celular

IFN- joaca un rol critic in protectia impotriva bacteriilor intracelulare. Activareamacrofagelor de catre IFN- produs de celulele T este faza critica de protectieimpotriva organismelor bacteriene intracelulare. In acest mod, IFN- stimuleazamulte macrofage catre fagocitoza si distruge microorganismele.

Unele bacterii, inclusiv Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis siMycobacterium leprae, sunt captate de fagocite dar sunt, in esenta, rezistente ladegradarea prin enzimele lizozomale din cauza lipsei de fuziune intre veziculelelizozomale si veziculele in care microorganismele cresc. Ca o consecinta, acesteorganisme supravietuiesc in interiorul celulei si, prin urmare, nu pot fi recunoscutede orice anticorp ce poate circula in ser . In schimb, mecanismele imune mediatecelular sunt activate pentru a proteja gazda.

Desi aceste microorganisme sunt, in esenta rezistente la enzimele lizozomale dininteriorul macrofagelor, cateva macrofage sunt activate, inducand fuziunea dintrevezicule lizozomale si vezicule continand microorganismul si permit producerea defragmente de peptide, ce se pot asocia eficient cu MHC clasa I si II. Celulele Timplicate in raspunsul imun mediat celular includ celulele T CD8 + si CD4 + cedevin activate la recunoasterea receptorului celulei T a antigenelor bacterieneprezentate de macrofage in asociere cu molecule MHC de clasa I si, respectiv II.Activarea celulei T induce productia de IFN-y, care, la randul sau, duce la activareaulterioara a macrofagelor, inclusiv a acelor macrofage ce nu sunt infectate.


Mecanisme umorale de imunitate specifica impotriva infectiei bacteriene


Acest mecanism pentru dezvoltarea imunitatii impotrivaunui anume organism intracelular explica de ce gazda nunumai ca este imuna la o provocare ulterioara cuorganismul intracelular original, dar, de asemenea, esteimun la o provocare ulterioara cu alte microorganismeintracelulare in acelasi timp.

Dupa cum se arata, microorganismul Mycobacteriumtuberculosis original ce produce un tubercul, stimuleazaexpansiunea catorva celule T tuberculoase specifice ce potfi prezente in gazda. Prin expunerea ulterioara la tubercul sila un alt microorganism fara legatura, populatia extinsa decelule T specific tuberculoase devine activata pentru asecreta IFN-, care, la randul sau, actioneaza asupramacrofagelor pentru a activa fagocitoza. Deoarece functiilemacrofagelor sunt antigen-nespecifice, oricemicroorganism in mediul unei macrofage activate va fieliminat. Prin urmare, specificitatea acestui raspuns imunconsta in activarea clonei extinse de celule T specificepentru recunoasterea organismului original.


Granuloamele rezulta dintr-o colectie de macrofageactivate, care se acumuleaza intr-o zona datorita stimulariiantigenice cronice ce rezulta din prezenta cronica abacteriilor intracelulare foarte rezistente.

Un rezultat clinic al raspunsurilor imune mediate celularimpotriva bacteriilor intracelulare este dezvoltareagranuloamelor. Prezenta acestor granuloame estediagnostic pentru infectiile micorobacteriene cronice.

De asemenea, este clar ca subseturi CD4 + pot fi implicatediferentiat in raspunsuri imune mediate celular impotrivadiferitelor tipuri de lepra. In lepra lepromatoasa, ce secaracterizeaza printr-o acumulare marcata a unuimicroorganism intracelular, productia IL-4 prin celulele TCD4+ este dominanta. Pe de alta parte, in lepratuberculoasa, ce se caracterizeaza prin prezenta catorvamicroorganisme intracelulare, productia de IFN-y de catrecelulele T CD4 + este dominanta.


Reactii imune specifice ce pot induce mecanisme imune nonspecificeCursul 15 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Infectia viralaRolul imunitatii umorale Un virus patrunde intr-o celula gazda prin legarea la molecule care sunt in mod normal

manifestate pe suprafata celulei gazda pentru a fi utilizate in functiile celulelor normale.De exemplu, molecula CD4 pe celulele T este o molecula de suprafata celulara critica, ceeste folosita pentru recunoasterea antigenului prezentat de un APC. Cu toate acestea,HIV-1 obtine intrarea intr-o celula gazda prin legarea la molecula CD4 exprimata prinlimfocite ajutatoare T.

Prin urmare, este esential ca un mecanism sa existe pentru a neutraliza si distrugevirusul inainte de a se atasa de o celula de suprafata a gazdei. Acest mecanism implicaanticorpi indreptati impotriva virusului. Anticorpii specifici pot fie sa se lege pe parteavirusului ce se leaga de molecula de suprafata celulara a gazdei pentru a impiedicadepunerea acestuia, sau se lege de virus pentru a spori probabilitatea ca virusul sa fiefagocitat si distrus, sau pot activa complementul ce fie va spori fagocitoza sau lizareadirecta a virusului.

Imunitatea mediata umoral impotriva virusilor este eficienta in primul rand in primeleetape ale unei infectii virale inainte de intrarea virusului in celula gazda. Deoareceanticorpii nu sunt in masura sa penetreze celulele pentru a se lega de microorganismeleintracelulare, eficacitatea lor este limitata la momentele cand virusul este in afaracelulei, in timpul fie infectiei timpurii sau in timpul eliberarii virale din celula gazda.

De asemenea, este dificil sa se stabileasca o protectie pe termen lung impotriva unuivirus, deoarece structura antigenica de suprafata a virusului se poate schimba pentru acrea o tulpina virala diferita. Acest lucru este deosebit de important in cazul raceliiobisnuite, ce este cauzata de un rinovirus cu sirotipuri diferite in timpul fiecarei infectii.Cu toate acestea, IgA secretoare poate oferi o oarecare protectie in locurile de intrare arinovirusului, si anume nas si plamani.


Rolul imunitatii mediate celular

Cel mai important mecanism celular de protectie impotriva virusurilor este dat delimfocitele CD8+T. Celulele CD8+T recunosc antigenele virale ce au fost procesati siasociati cu moleculele MHC de clasa I pentru exprimarea pe suprafata celulei.

Complexul de antigen viral si MHC I pe suprata celulei este recunoscut de receptoripe celule T CD8+ specifice. Pentru a face diferentiere intre celule T citolitice, celuleT CD8+ au nevoie de ajutorul citokinic al celulelor T CD4+ care sunt activate deantigenii virali in asociere cu moleculele MHC II la suprafata APC specializate, camacrofagele, ce au fagocitat compexul anticorp-virus extracelular captat.

Ajutorul citokinic oferit de celulele T CD4+, ce include citokinele IL-2 si IFN-y, inducdiferentierea si extinderea celulelor T CD8+ specifice virusurilor. Asfel, abilitateacelulelor T CD8+Tde a liza si distruge celule vitale infectate depinde critic deactiunea timpurie a citokinelor derivate din celule T CD4+.

Mecanismul de protectie imuna mediata celular impotriva infectiilor virale este unexemplu bun cum activari concurente mediate celular de MHC I si MHC II acelulelor T CD8+ si respectiv CD4+ lucreaza pentru a proteja gazda impotrivavirusurilor.


Prezentarea antigenului viral sintetizat endogen pe calea restrictiva MHC de clasa I.


Cytokinele permit diferentierea celulelor T CD8+ citolitice in celule efectoare


Infectia parazitaraRolul imunitatii umorale Parazitii includ helminti, suchas schistisomes si protozoare precum agentul malariei,

Plasmodium. Parazitii sunt organisme infectioase ce isi petrec parte din ciclul vietii in gazdaumana si cealalta parte in gazde intermediare muste, capuse, serpi sau tantari.

De exemplu, malaria este transmisa omului prin muscaturi de tantari, in timp ce schistomiasiseste transmisa prin apa din zonele in care traiesc serpi infectati.

Un mecanism major de aparare impotriva parazitilor este productia de IgE. Productia de IgEeste foarte dependenta de productia de IL-4 prin celule CD4+ Th2. Ca si consecinta a actiuniiIL-4 pe celule B activate de catre parazit, anticorpi IgE specifici parazitului sunt produsi siopsonizeaza parazitul.

Parazitul opsonizat se leaga apoi la eosinofile prin distributia Fc a IgE pentru a induceeliberarea proteinelor ce lizeaza parazitul.

Eozinofilele sunt in primul rand implicate in acest tip de protectie pentru ca parazitii par a fimai susceptibili la distrugere de catre proteinele toxice eliberate de eozinofile in comparatiecu proteinele toxice si speciile de oxigen reactiv eliberat de macrofage si neutrofile.

Infectiile parazite persistente duc catre formarea multor complexe parazit-anticorp care nunumai ca se ataseaza la eozinofile dar si la vasele sanguine si la glomerulul renal.

Ultima atasare produce consecinte daunatoare, ca si dezvoltarea vasculitei si nefritei. Acesteasunt complicatii majore in cazul bolnavilor de malarie.


Rolul imunitatii mediate celular: Asa cum am descris pentru virusuri, cel mai important mecanism

pentru protectia impotriva parazitilor este limfocitul CD8+. Celula T CD8+ recunoaste antigenele parazitare produse endogen ce au fost procesate si asociate cu moleculele MHC clasa 1. Complexul format de antigenele parazitare si MHC clasa I este recunoscut de celule T specifice redand receptorului celula T si CD8.

De asemeni, asa cum e descris mai sus, celula T CD4+ implicata in functiile efective ale celulei T CD8+ prin furnizarea citokinelor necesare diferentierii si extinderii celulei T CD8+.

Totusi, parazitii sunt microorganisme foarte istete cand e vorba de invadarea mecanismelor de aparare imune. Doua din cele mai importante strategii invazive folosite de paraziti includ:

1. Abilitatea parazitilor de a dobandi un strat exterior de proteine ale gazdei astfel incat aceste proteine, opuse proteinelor din membrana exterioara a parazitului, nu vor fi recunoscute ca antigenesi astfel nu ataseaza IgE antigen specific.

2. Abilitatea parazitilor de a renunta la membrana de la suprafata celulei dupa ce anticorpi specifici IgE s-au atasat, pentru a preveni atasarea IgE mediata a parazitului la eozinofile.


Course 16:AUTOIMUNITATEA

TOLERANTA CELULELOR B Deletia clonala Anergia clonala Imunogen vs. tolerogen Celulele B asociate bolilor autoimune

Mecanisme de incalcare a tolerantei celulelor B Mimetism molecular Activarea limfocitelor B policlonale Activarea celulelor T policlonale Superantigene Expunerea antigenelor self ascunse

16Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

O premiz de baz a rspunsului celulelor B la antigen este ca celula B va secreta anticorpimpotriva oricarui element care nu este n mod normal prezent n organism. Aceti anticorpivor elimina antigenul nainte de a produce distrugeri la nivelul gazdei.

Celula B recunoate antigene prin receptorul de imunoglobulin care este exprimat pesuprafaa sa celular.

Receptorul de imunoglobulin este format dintr-o serie de deleii genice i recombinri ntimpul procesului de maturare al celulei B din mduva osoas.

Prin urmare, milioane de regiuni variabile de imunoglobulin diferite sunt produse n timpulmaturrii celulei B. Acest lucru duce la producerea de milioane de celule B care sunt capabiles recunoasc milioane de diferite antigene, inclusiv acele "antigene" care n mod normalexist n organism.

Spre deosebire de maturarea de celule T i selecie n timus, nu exista un mecanism binecaracterizat n mduva osoas de a terge celule B care recunosc moleculele care exist nmod normal n organism. n cazul n care nu sunt controlate, celulele B ar produce anticorpimpotriva tuturor proteinelor din organism.

Aceast situaie ar duce la distrugerea masiv a celulelor, fie prin distrugerea celulelor deanticorpi / mecanisme de liz celular completarea mediata sau eliminarea de molecule deproteine critice, cum ar fi albumin seric, prin mecanisme de eliminare dependent deanticorpi.

Acest lucru nu se ntmpl n mod normal. Prin urmare, exista un mecanism, care face cacelulele B care nu raspund la antigenele considerate n mod normal "de sine sunt distruse.Acest mecanism se numete toleran.


Toleranta celulelor B

Toleranta celulor B este un proces care implic eecul unei celule B, de arspunde la un antigen strin sau autoantigen.

Exist dou mecanisme de baz ale toleranei celulelor B.

Un mecanism implic eliminarea celulelor B reactive prin procesul de tergere clonala. Cellalt mecanism implic procesul de anergie clonal.


DELETIE CLONALA

Acest proces implic eliminarea celulelor B imature dup ce antigenul se

leag de receptorul lor de imunoglobulin.

O celul B care este imatura imediat dupa ce pleaca din mduva osoas

exprim predominant IgM pe suprafaa sa. Acest lucru este n contrast cu o

celula B matur, care exprim att IgM i IgD pe suprafaa sa. Se pare c,

atunci cnd se leag numai la antigenul IgM, un semnal letal este livrat catre

celula B. Acest lucru este n contrast cu semnalul stimulator care este livrat la

celula B, dac antigenul se leag att la IgM i IgD.

Cu toate acestea, acest mecanism de tolerana al celulelor B nu este bine

susinut de datele tiinifice i, prin urmare, probabil nu reprezint mecanismul

major al toleranei celulelor B.

Mecanismul de deletie al celulelor B


Acest proces implic incapacitatea celulelor B mature de a rspunde la antigen, chiar i dup ce aceasta se leaga de receptorul de imunoglobulin.

Cursul 16 - Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu20

ANERGIA CLONALA

IMUNOGEN VS. TOLEROGEN

Dac un antigen induce activarea unei celule B, este numit un imunogen. n cazul

n care un antigen nu activeaz o celul B, este numit tolerogen. Tolerogenii induc

celulelor B anergie clonal.

Celul AB recunoate un antigen prin molecula de imunoglobulin specific legata

de antigen. Ambele imunogene i tolerogene se leag la receptorul de

imunoglobulin. Imunogenele i tolerogenele sunt endocitozate i prelucrate la

peptide antigenice specifice.

Aceste peptide sunt apoi prezentate pe suprafata celulelor B n asociere cu

moleculele MHC clasa II. Imunogenii n asociere cu clasa molecule II vor fi

recunoscute n mod specific de un receptor specific de celule T capabil de a iniia

o interaciune ntre celulele T i celulele B. Aceast interaciune iniial implic

participarea unui numr de molecule de adeziune (LFA-1 / ICAM-l) i molecule co-

stimulatoare (B7-2 / CD28 i CD40 / CD40L). Funcia moleculelor co-stimulatoare

este de a activa celulele B s creasc i s se diferenieze.

IMUNOGEN VS. TOLEROGEN

Tolerogenele sunt peptide care induc o blocare in activarea, creterea, idezvoltarea celulelor B n celule secretoare de anticorpi. Prin urmare,tolerogenii induc celulelor B o stare de anergie clonal. Dezvoltarea uneistari de anergie clonala a celulelor B poate avea loc pentru un numr demotive, dar aceasta implic n primul rnd o lips de semnale co-stimulatoare fiind livrate la celula B n timpul interaciunii cu celule B si T.

De exemplu, ca n cazul unei celule B care nu exprima suficient CD40 pesuprafaa sa sau nu poate gsi o celul Th capabila a interaciona si oferico-stimulare, nedevenind activat, chiar dac are antigenul legat lareceptorul su de imunoglobulin i care a fost supus endocitozei iprelucrarii la nivel de fragment de peptid pentru a fi prezentata celulei Th.

Daca celula B primeste semnale costimulatoare de la citokinele eliberate deTh activate ea devine activa imunologic. Dac celula B nu primetesemnalele co-stimulatoare, devine pasiva i astfel, anergica.



Lipsa de semnale co-stimilatoare produce un rspuns tolerogenic ntr-o celul B

CELULELE B ASOCIATE BOLILOR AUTOIMUNE

Aceste boli sunt cauzate fie de depunerea de complexe imune solubile formate din anticorp i antigen pe pereii vaselor de snge din organism sau deteriorarea esuturilor organelor prin legarea anticorpului la moleculele tisulare asociate i urmate de liz celular mediat de complement.

Dac celula B devine activat dup molecule in mod normal prezente n corpul de legare, acesta va secreta anticorpi mpotriva acestor "auto" molecule, cu dezvoltare ulterioar a unei boli autoimune asociate celulelor B.


MECANISMELE CARE CONDUC LA DISTRUGEREA TOLERANTEICELULELOR B

Mimetismul molecular

Activarea limfocitelor B policlonale

Activarea celulelor T policlonale

Expunerea la auto-antigene *ascunse*

MIMETISMUL MOLECULAR

Acest lucru se ntmpl atunci cnd anticorpii produi mpotriva unui antigen strin numit antigen ncruciat interactioneaza cu "auto-antigene".

Unele "auto-antigene pot reactiona ncruciat cu o imunoglobulin produs de o celul B care aparine unei clone de celule B care au rspuns iniial la un antigen strin. Aceste celule B reacioneza mpotriva antigenului strin, producand anticorpi care sunt capabili de a capta antigen strin, i, de asemenea,de a reactiona ncruciat cu antigene proprii.

Aceast form de toleran distrusa este numita mimetism molecular.

De exemplu, anticorpii generati mpotriva Streptococcus pot reactionancruciat cu molecule exprimate pe suprafaa celulelor inimii. Rezultatul fiind deteriorarea celulelor inimii, starea clinic cunoscut sub numele de febra reumatica.


Mimetism molecular


ACTIVAREA POLICLONALA A CELULELOR B

Acest proces va activa o celul B anergica printr-un mecanism care nu implic activarea specifica celulei B prin legarea antigenului la receptorul de imunoglobulin, dar implic activareanespecific a celulei B prin antigene multivalente nespecifice care conin uniti repetitivemultiple structurale, cum ar fi cele produse de peretele celular bacterian (lipopolizaharide).

Activarea limfocitelor B policlonale nu necesit citokine Th i este, prin urmare, independentade celulele Th.

O infecie cu o bacterie, al carei perete celular poate aciona ca un stimulent policlonal vainduce o celul anergica B pentru a extinde clonarea, deoarece celula nu mai necesit co-stimulare pentru a deveni o celul productoare de anticorpi.

Celula activata policlonal va produce anticorpi mpotriva antigenului propriu pe care ilanergizeaza iniial. Acum c anticorpii sunt produsi mpotriva "auto" antigenului, anticorpul seva lega la antigenul propriu i va provoca daune.

Deoarece multe celule diferite anergizeaza celula B va fi activata din cauza lipsei de specificitatede un antigen asociat cu activarea policlonala. Autoanticorpi vor fi produsi mpotriva celulelormai multor sisteme diferite, producnd o boal autoimun sistemic, spre deosebire de o boalautoimun organ-specifica.

De exemplu, lupusul eritematos sistemic poate fi iniial cauzat de o infecie bacterian cuactivarea ulterioar a mai multor celule B, diferite anergic, care devin activate pentru a produceanticorpi si care recunosc mai multe auto-antigene diferite.

Activarea limfocitelor B policlonale poate induce, de asemenea, expresia moleculelor co-stimulatoare asupra celulelor B anergice pentru a le permite s interacioneze cu succes cucelulele Th. n acest mod, celula CD40 stimulat, va activa celulele Th cu care interacioneaz i,de asemenea interactiunea este mediata si de cytokine.


Activarea limfocitelor B policlonale va sparge toleranta celule B


ACTIVAREA POLICLONALA A CELULEOR T

Acesta este un proces prin care celulele T devin activate de catre un activator policlonal, cum ar fi un superantigen.

Celulele T activate se extind prin clonare i asigura contactul celular i semnalemediate de citokine catre celulele B.


SUPERANTIGENE

Super antigenele sunt molecule derivate din bacterii si alti agenti patogeni care se leagla clasa II MHC pe celulele prezentatoare de antigen la site-uri care sunt diferite de "groove" site-uri unde peptide antigenice procesate se leag. Astfel, super antigenelesunt prezentate la celule T ntr-un mod MHC-nerestricionat i sunt prezentate doarpentru celulele T care exprim un receptor de celule T care posed un anumit produs de gena variabil. Astfel, multe celule T sunt activate n mod antigen nespecific i MHC-nerestricionat.

Anergia celulelor B se datoreaz parial seleciei de celulele Th n timus care nu reacioneaz mpotriva proteinelor proprii. Cu toate acestea, unele celule T scapaseleciei timusului i devin anergizate n periferie. Aceste celule T nu pot fi activate nmod specific de antigen, dar pot fi activate nespecific prin superantigene. Celulele Thactivate vor exprima un nivel crescut de CD40L, o molecula care este critic pentruasigurarea unui semnal de activare co-stimulatoar pentru celulele B prin interaciuneasa cu CD40 de pe celulele B. Activarea celulelorTh va produce, de asemenea, cytokine. In acest mod, multe celule B diferite anergic pot fi activate n mod nespecific prininteraciunea CD40 de pe celulele B cu CD40L pe o celul Th activata. Cytokinelesecretate furnizeaza al doilea semnal necesar pentru a conduce celulele B s se extindprin clonare i diferenierea n celule secretoare de anticorpi.

EXPUNEREA LA AUTO-ANTIGENE ASCUNSE

Acesta este un proces prin care auto-antigene, care nu sunt expuse n mod normal pe exteriorul celulele sunt expuse i acioneaz ca antigene "strine", deoarece acestea nu au fost vzute de celulele sistemului imunitar (fie B sau T) i, prin urmare, acioneaz ca imunogene.

Auto-antigene care n mod normal nu se expun la exteriorul celulei pot ndeplini funcia de antigene "strine" n cazul n care sunt expuse vreodat celulelelor in exterior. Unele celule B i celule Th nu au intrat in contact cu aceste molecule anterior i le coteaza ca molecule straine.

De exemplu, proteinele pe baz de mielin sunt o component major a celulelor Schwann i a oligodendrocitelor, dar nu sunt exprimate n mod normal pe suprafaa celular. ntr-o leziune nervoasa, proteine mielinice pot fi expuse la suprafata celulelor, in exterior si sunt apoi recunoscute ca "non-self, deoarece acestea nu au fost vzute de ctre sistemul imunitar anterior.

Astfel, non-self "este un termen neltor, deoarece proteina mielina este ntr-adevr o parte din sine ". Cu toate acestea, este un termen care este adesea folosit pentru a descrie imunogene vs. neimunogene. Astfel, att celulele B i celulele Th pot fi activate prin expunere la proteine pe baza de mielina i celulele B se pot diferenia n celule productoare de anticorpi.

Anticorpul produs se poate lega apoi la proteine pe baza de mielina, expuse pe celulele nervoase lezate, care activeaza o serie de mecanisme de distrugere celular. Ca urmare, nervul lezat nu se mai poate repara ca sa permita conductanta rapid a impulsului nervos, situatie in care scleroz multipl se poate dezvolta.

29Cursul16 Imunologie Prof. Dr. Ileana Constantinescu

CURSUL 17:TRANSPLANTUL

Fenomenul de rejet in transplant

Compatibilitatea tisulara

Legile transplantului

Antigene de histocompatibilitate

Boala grefa contra gazda

Mediatori ai rejetului

Parametrii care influenteaza succesultransplantului

Tolerana imunologic

30Cursul 17 - Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

Fenomenul de rejet in transplant Respingerea transplantului este reprezentata de insuficienta functionala a grefei ca

rezultat al interactiunii anticorpilor i celulelor primitorului ndreptate mpotriva celulelordonatorului. Acest fenomen mediat imunologic se numeste rejet.

Transplantul, n scopul de a nlocui un organ bolnav cu un organ de la un donatorsntos, reprezint o practica a medicinii moderne, iar intelegerea aspectelorimunologiei de transplant este in continu dezvoltare.

31Cursul 17 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

COMPATIBILITATEA TISULARAConceptul de compatibilitate tisulara (nevoia ca donatorul si primitorul sa fie compatibili

pentru transplant) este principiul de baza in imunologia transplantului. Intr-o serie de studii care

au implicat transplatul de tumori si mai tarziu de grefe de piele intre soareci, s-a dovedit a fi

evident ca succesul transplantului de tesuturi depinde de similitudinea genetica a donatorului si

primitorului.

Tesuturile transplantate intre animale identice genetic, sunt conoscute sub numele de

transplanturi singeneice sau izogrefe si sunt practic intotdeauna acceptate.

In mod contrar, transplantul realizat intre doi subiecti apartinand aceleiasi specii dar care nu

sunt identici dpdv genetic, poarta numele de transplant alogenic sau alogrefa, care invariabil

sunt supuse respingerii. Transplantul intre un donator si un primitor care apartin unor specii

diferite sunt cunoscute ca transplanturi xenogene sau xenogrefe si sunt respinse foarte

repede si violent.

Transplanturile alogene sau alogrefele poarta antigene alogeneice sau straine de

histocompatibilitate majore si minore ;

Transplanturile singeneice sau izografturile poarta antigene de histocompatibilitate majore

si minore identice genetic sau self.


TRANSPLANT GREFA DONATOR/RECEPTOR

Singeneic Izogrefa Identic genetic (gemeni identici)

Alogeneic Alogrefa Membrii ale aceleiasi speciineidentici genetic

Xenogeneic Xenogrefa Apartine unor specii diferite

TIPURI DE TRANSPLANT

REGULILE TRANSPLANTULUI Legilele transplantului sunt dup cum urmeaz:

Transplanturile sunt acceptate ntre membrii apartinand aceleiasi specii genetice (haplotip) sau animalelor care sunt identice genetic (gemeni identici).

Transplanturile sunt respinse ntre membrii cu haplotip diferit sau animale care sunt neidentici genetic.

Transplanturile sunt acceptate de haplotipul printesc de tip A sau B la un tip F, reprezentat de descendentii de tip (AXB), insa transplanturile n direcie invers sunt respinse


Rezultatele transplantului

ANTIGENELE DE HISTOCOMPATIBILITATE n ceea ce privete problema de similaritate genetic ntre donatorul i primitorul de transplant

(histocompatibilitatea), observatii timpurii asupra evoluiei transplantului au condus laidentificarea unui set de gene a crei expresie codominanta provoac reacii de respingereviguroase n cazul transplanturilor alogene. Acest set de gene a ajuns s fie caracterizate cacomplexul major de histocompatibilitate sau MHC

Este important s realizm c exist multe antigene int n caz de respingere a grefei. MHCreprezint setul cel mai critic de gene care codific astfel de antigene de suprafa celular; cutoate acestea, mai multe locusuri genetice sau zone ale MHC au fost cartografiate i definite.Mai mult dect att, un alt set de gene, care codific antigenele minore de histocompatibilitate,poate juca un rol foarte important n rezultatul transplantului. Aceste gene au fost mai puinbine caracterizate, comparativ cu cele codate de MHC i, n general, sunt considerate a juca unrol mai putin important n evenimentele de rejet ale grefei.

Pentru ca o grefa sa fie acceptata, destinatarul trebuie s aiba gene donatoare identice. Deexemplu, tulpina donator A sau B ntr-un recipient tulpin AXB ar duce la acceptarea grefei,deoarece att tulpina genelor A i B vor fi mprite de ctre destinatar AXB. n cazul unui tesutdonator din tulpina AXB catre un primitor cu tulpina A sau B, rezultatul ar fi respingerea grefei,deoarece destinatarul A are gene donator A, dar nu si gene B i destinatarul B are gene donatorB, dar nu si gene A.

34Cursul 17 Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu

BOALA GREFA CONTRA GAZDA

Aceasta boala apare atunci cnd o gref strin imunologic care conine celule Timunocompetente reacioneaz mpotriva antigenelor MHC ale unei gazdecompromise imunologic.

n general, preocuprile cu privire la rezultatul transplantului evolueaza intr-unsingur sens, i anume potenialul sistemului imunitar de la un destinatartransplantat sau gazd pentru a respinge un transplant. O inversare interesant dedirecie a rspunsului imun are loc, totui, atunci cnd celulele imunocompetente(celule splenice) sunt transplantate la o gazd al crui sistem imunitar nufuncioneaz corect (iradiate) i este, prin urmare, imunosupresat.

Astfel apare un fenomen cunoscut sub numele de boala gref contra gazd, ncazul n care grefa imunocompetenta conduce un atac imunologic mpotrivagazdei, uneori cu consecine fatale.

Boala gref contra gazda este, prin urmare, de interes special n cazurile detransplant de mduv osoas, n cazul n care celulele imunocompetente T nesutul grefat pot direciona un rspuns de respingere a grefei pe suprafaaceluleor antigenelor MHC fata de un beneficiar frecvent imunocompromis saugazd.


BOALA GREFA CONTRA GAZDA


MEDIATORI AI REJETULUI

n primul rnd trebuie considerata distrugerea celulelor grefei mediat de anticorpi. Anticorpiispecifici fata de antigenele MHC ale celulelor grefei pot fi stimulati cu ajutorul celulelor T CD4 +generate ca rspuns fata de moleculele MHC clasa II ale grefei.

n prezena complementului, aceti anticorpi anti grefa sunt capabili s lizeze (distruga) celuleint ale grefei.

In cazul distrugerii grefei mediate celular, pot fi luate in considerare doua scenarii:- n primul rnd, moleculele MHC clasa II ale grefei straine stimuleaza celulele gazd T-helper pentru

a oferi "ajutor" pentru a gzdui celulele citotoxice T CD8 +, care apoi pot exercita o aciune liticdirecta prin recunoaterea moleculelor MHC de clasa I. Alternativ, stimulate celulele T helper alegazdei pot fi de ajutor macrofagelor ntr-o manier MHC-independenta pentru a producemolecule capabile de distrugerea celulelor grefei.

- Respingerea grefei a ajuns s fie considerat ca fiind n mare msur mediat celular, cu limfociteleT. Acest fapt nu este surprinztor dac se consider din nou i se respect rolul central al celuleiT.

In plus fata de celulele citotoxice T, att mediate de anticorpi i mediate de macrofage,distrugerea grefei se bazeaza pe ajutorul celulelor T. Distrugerea grefei mediat de anticorpi,este un fenomen de respingere hiperacut.

n cazul retransplantului, receptorul transplantat anterior este retransplantat din cauza unordefeciuni primare ale grefei, i prin ntlnirea cu antigenele alogrefei straine, la care gazda a fostexpusa anterior, sistemul imunitar al gazdei genereaz un rspuns de respingere hiperacut.Acest rspuns este format din anticorpi citotoxici preformati n timpul primei ntlniri a gazdei cuantigenele grefei.


Mediatorii rejetului



REJET APARITIA SI DURATA POSTTRANSPLANT

MECANISM GREFA

Hiperacut Min. pana la ore Anticorpipreformati

Xenogrefaretransplant

Acut Zile Mediat celular Alogrefa cu disparitati MHC

Cronic Luni/Ani Anticorpi si/saumediat celular

Alogrefa cu disparitateminima a antigenelor MHC

Tipurile de rejet

Parametrii care influenteaza succesul transplantului

Mai muli factori afecteaz rezultatul transplantului de esut, n specialgradul de histocompatibilitate ntre donator i primitor.

Tiparea tisulara/crossmatch-ul este identificarea tipului MHC aldonatorului i receptorului pentru a optimiza similitudina genetic saumatch-ul nainte de transplant.

Este foarte important ca anamneza imunologica sa fie facuta si sa stimdaca receptorul a avut antecedente imunizante inainte de transplant.Evenimente ca transfuzia, sarcinile, avorturile ca si transplanturileanterioare reprezinta un pericol pentru transplantul de succes.

De o importan critic pentru succesul transplantului este gradul de prezervare a tesutuluisau organului nainte grefare. Timpul de ischemie, definit ca timpul n care donatorul deorgane a fost privat de aprovizionarea cu snge propriu, afecteaza drastic rezultatultransplantului i ar trebui s fie redus la minimum. Timpul de ischemie este deosebit deimportant pentru buna funcionare a rinichilor, inimii si ficatului, n cazul n care conservareade organe este o problem. ntr-adevr, considerente de conservare de organe n caz detransplanturi de rinichi sunt agravate, in cazul donatorilor de rinichi cadavru, daca timpul deischemie i pstrarea organului pe termen lung afecteaz viabilitatea transplantului.

Interesant, exist cteva locuri in organism (sistemul nervos central, ale tractului dereproducere), care sunt considerate relativ "imun privilegiate" n ceea ce privetevulnerabilitatea lor la un rspuns imun. Aceste zone ale corpului sunt n general, lipsite dedrenaj limfatic i exprima cteva antigene MHC fiind slab imunogene.

40Cursul 17 - Imunologie- Prof. Dr. Ileana Constantinescu

IMUNOSUPRESIA

Imunosupresia este foarte importanta nu numai in ceea ce privesteselectia receptorului, dar este si foarte legata de ingrijirea simanagementul pe termen lung al receptorului posttransplant.

Deoarece rejetul grefei este provocat de un rspuns imun din parteagazdei, este de dorit ca receptorul transplantului sa fie intr-o stare deimunodepresie.

Imunosupresia receptorului de transplant se ncadreaz n una din celedou categorii, fie suprimarea raspunsului imunologic adresat n modspecial spre antigenul donatorului sau nespecific, rezultnd nimunosupresia generala a receptorului.



ANTIGEN NESPECIFICA ANTIGEN SPECIFICA

Iradiere limfatica Anti-anticorpi de grefa

Globuline anti-limfocite Anti-TCR anticorpi

Medicamente antimetaboliceAzatioprina

Toleranta

Steroizi-prednison

MedicamenteimunosupresoareCiclosporinaTacrolimusSirolimus

Supresia IL2R

Tipuri de imunosupresie

Abordri mai frecvente la distrugerea sistemului imunitar al primitorului transplantului auinclus utilizarea de globuline anti-limfocite, cum ar fi OKT-3, ndreptat mpotriva componenteireceptorului CD3 a celulei T umane, care servete pentru a inhiba medierea raspunsuluicelulelor T.

Medicamente antimetabolii, cum ar fi azatioprina, inhib sinteza nucleotidelor i ca rezultatsuprimarea capacitii proliferative a celulelor diviziune rapida, cum ar fi limfocitele pentru aparticipa la un rspuns imun.

Astfel de medicamente sunt frecvent utilizate n combinaie cu steroizi, cum ar fi prednison,care sunt n mare msur imunosupresoare prin inhibarea funciei limfocitelor, precum i unmedicament numit ciclosporin A sau Tacrolimus (FK506), care inhib n special expresiacelulelor T efectoare de molecule de citokine. Un regim triplu constnd din azatioprin,prednison, iar ciclosporin A este frecvent utilizat post-transplant pentru a gestionatransplantul de rinichi si inima.

Astfel de msuri imunosupresoare eficiente, datorit impactului lor asupra sistemuluiimunitar larg al gazdei, precum si efectele secundare adverse frecvente, au ridicat problemade a identifica mijloacele de a suprima raspunsul de respingere a transplantului ntr-un modantigen specific. Se sper c astfel de mijloace specifice de imunosupresiede antigen, deinc n faz incipient, vor avea un impact mai puin pe sistemul imun al gazdei i vor duce lamai putine efecte secundare asociate cu utilizarea mai multor medicamente.

O strategie a considerat ca imunosupresia antigen-specifica este de a angaja anticorpindreptai mpotriva antigenelor de gref, cum ar fi alloantigenele MHC, ceea ce duce la oprelungire a supravieuirii grefei cunoscut ca accesoriu. Mecanismul prin care anticorpii anti-gref vor promova supravieuirea transplantului este n prezent n curs de investigare. Un altantigen specific, nc n faz experimental de studiu, este utilizarea de anti-receptor decelule T (TCR) anticorpi gazd blocheaza celulele T specifice pentru MHC alogen.


Acest tip de terapie presupune o cunoatere detaliat nunumai din ce aloantigeni MHC sunt exprimate pe fiecaregref, dar, de asemenea care epitopi antigeni sunt criticepentru generarea de ajutor a celulelor T n timpul rspunsuluiimun.

Terapie cu anticorpi, antigen-specific sau nespecific, din cauzanaturii sale de donator pasiv, necesit de obicei administrareacronic. Asociat cu terapia cu anticorpi pe termen lung estesensibilizarea adversa a individului care primeste acetianticorpi, care sunt de obicei ridicate n specii non-umane.Aceti anticorpi, prin urmare, acioneaz ca alloantigenedatorit secvenelor de izotopi strini i, ca atare, aupotenialul de a provoca rspunsuri anti-anticorpi asupradestinatarului. n mod evident, o astfel de situaie face caterapia cu anticorpi pe termen lung au valoare limitata.


n faa acestor dificulti terapeutice, o strategie vizeaz inducerea imunosupresieispecifice antigenului donator este conceptul de toleran.Tolerana la antigene seformeaza foarte devreme n via, n timpul dezvoltrii fetale i neonatale. Auto-toleranta sau tolerana centrala este n principal determinata de eliminarea clonelorde celule T potenial auto-reactive in timpul dezvoltarii timusului.. Selecia negativ ntimus este caracterizata prin moartea celulelor programate printr-un proces denumitdeletie clonal.

Tolerana la aloantigenii potentialilor donatori, ridic problema cum se obinetolerana n transplant a destinatarului adult mult timp. Aspecte legate de modul de astabili toleranta periferice (nonthymic) constituie baza a numeroase studiiexperimentale n domeniul transplantului i autoimunitate astzi. In curs deinvestigare sunt doze de antigen necesare pentru a induce tolerana n funcie dedozele relative de antigen necesare pentru a realiza aceasta.

Calea de administrare i dozare de antigen, conform observaiilor experimentaleobtinute pana in prezent au indicat c toleranta la antigenele MHC ale donatoruluipot fi stabilite printr-o combinaie de suprimare activa a rspunsului i / sauincapacitatea de a rspunde la antigeni strini ai destinatarului mediat imun decelulele T.

Cursul 17 Imunologie - Prof. Dr. Ileana Constantinescu 45

Curs 18: Imunopatologie: sistemul imun raspunde gresit

1. Imunopatologie

2. Alergii

3. Boli autoimune

4. Imunodeficienta primara

46

Ambele sisteme, nnscut i adaptive, sunt capabile s-i aminteasc fostii agenti invadatori.Memoria nnscut a sistemul imunitar este conectata i depinde de receptorii model de recunoaterecare au evoluat pe parcursul a milioane de ani pentru a identifica invadatorii comuni. Aceti receptorirecunosc semnturi, care sunt mprtite de clase de invadatori (toate bacteriile care au LPS, ca icomponent perete celular), i s se concentreze pe structuri moleculare care nu sunt uor demutate. Toi oamenii au aceeai memorie nnscut. n schimb, celulele B si T ale sistemuluiimunitar adaptativ au amintiri "actualizabile", care pot aminti invadatorii individuali cu care ne-amconfruntat n timpul vieii noastre. Fiecare persoan are o memorie de adaptare diferit.

Memoria celulelor T i B persist n organele limfoide secundare n urma unui atac. Celulele T de memorie centrala reacioneze rapid la un al doilea atac de proliferare i se maturizeaza n celule T efectoare, care pot cltori la site-ul de invazie i distruge inamicul. ntre atacuri, celulele T de memorie centrala prolifereaza lent pentru a reface numrul lor.

Celulele centrale B de memorie, de asemenea, sunt produse n timpul unui atac. Dac sunteminvadati din nou de acelasi patogen, celule de memorie centrala B se activeaza rapid, prolifereaza,iar cele mai multe dintre ele se matureaza n celule B plasmatice - celule care pot produce cantitimari de anticorpi patogeni specifici. De asemenea, rmase dup un prim atac, sunt celule cu duratlung de via care locuiesc in maduva osoasa. Aceste celule produc permanent cantitati moderatede anticorpi-agent patogen specific, care ne dau o protecie imediat dac suntem atacai din nou.Acest bazin de celule plasmatice cu durat lung de via este permanent alimentat cu celule dememorie centrale, care prolifereaz lent ntre invazii.

47

Celulele cu memorie B si T sunt mai n msur s se ocupe de un al doilea atac, deoarece acestea sunt mult mai

numeroase dect nainte de prima invazie, i pentru c ele sunt mai uor activate dect sunt celulele B si T virgine.

Mai mult dect att, celulele B de memorie au receptori care au fost perfecionati de hipermutatii somatice, iar

aceste celule B de obicei schimba clasa pentru a produce tipul de molecul de anticorp care este cel mai potrivit

pentru invadatorul amintit. Ca urmare a acestor upgrade-uri, celulele de memorie B sunt mai eficiente.

Vaccinurile profita de capacitatea celulelor B i T de a-i aminti invadatorii recenti. Prin introducerea sistemului

imunitar la o versiune "sigur" de un microb, o vaccinare pregtete aceste arme adaptabile pentru a rspunde mai

rapid i mai puternic dac un atac real, apare la un moment dat n viitor. Producia de celulele B cu memorie i

celulele Th nu necesit ca o celul prezentatoare de antigen sa fie infectata, astfel nct un vaccin "neinfectioas"

fcut dintr-un virus viu sau chiar o singur protein viral poate fi folosit pentru a produce un vaccin care va provoca

anticorpi de protectie.

Proiectarea unui vaccin care va produce celulele ucigase cu memorie T este mai dificil, pentru c, pn n prezent,

singura modalitate de a face acest lucru n mod eficient este cu un vaccin care poate infecta celulele prezentatoare

de antigen. Cei mai multi imunologi cred c pentru a proteja impotriva HIV-1, un vaccin va avea nevoie pentru a

obtine o memorie puternic CTL. Cu toate acestea, un vaccin SIDA destinat utilizrii de ctre publicul larg trebuie s

nu aib nici o posibilitate de a provoca boala, iar aceasta impune constrngeri severe cu privire la tipurile de

vaccinuri HIV-1 care ar fi sigur de utilizat. Este posibil ca un vaccin virus purttor sau un vaccin ADN-ar putea

produce un criminal de celule T cu memorie robust, dar sigur pentru uz general. Cu toate acestea, aceste abordri

noi nu au dat nc un vaccin util SIDA.

48

IMUNOPATOLOGIE

Pn n prezent, ne-am concentrat asupra binelui pe care sistemul imunitar il face n

protejarea noastra de infecii. Ocazional, cu toate acestea, sistemul imunitar "merge bine" -

uneori cu consecine devastatoare. n acest curs vom examina patru categorii de boli n care

sistemul imunitar joac un rol important n producerea efectelor daunatoare (patologie) ale

bolii.

n primul rnd, vom discuta exemple de boli n care funcionarea normal a sistemului

imunitar duce la consecine patologice.

Mai departe, ne vom concentra asupra alergiilor - boli care rezulta atunci cnd sistemele care

reglementeaza raspunsul imun nu funcioneaz corespunztor.

Apoi, vom discuta bolile autoimune, care sunt cauzate de o dereglare n mecanismele care in

mod normal asigura toleran de sine. n cele din urm, vom examina mai multe boli care

provin de la imunodeficiene, att genetic cat i dobndite.

49

Stari patologice cauzate de un raspuns imun normal

Din pcate, n cazul bacteriei tuberculozei,

macrofagul muc mai mult dect poate

mesteca, deoarece bacteria TB este

capabila de a modifica suprafaa

fagozomului astfel nct s nu fuzioneze

cu lizozomul.

n cadrul fagozomului, bacteria este in

siguranta si are acces facil la toate

substantele nutritive de care are nevoie sa

creasca si sa se multiplice ntr-adevr,

50

Lupta dintre macrofage i bacteriile TB rezultata n producia de citokine poate hiperactiva macrofagelein plamani. Odat hiperactivata, puterea de ucidere crete, astfel nct un macrofag poate face mai binecu bacterii TB. Din pcate, unele dintre substanele chimice emise de macrofage hiperactivate provoacadaune suplimentare esuturilor din plmni.

Macrofagele activate si celulele care le recruteaz uneori ctiga aceast btlie i elimina bacteriileinvadatoare. n alte cazuri, este o lupt pentru o remiz, i o stare de rezultate inflamatia cronica in carebacteriile sunt inute sub control, dar macrofage continu s fie ucise, iar plmnii continu s fieafectati de reacia inflamatorie. Deci, ntr-o infecie TB, patologia bolii rezulta din activitatea pe caremacrofagele trebuie sa o faca de a devora invadatori i de a convoca celulele sistemului imunitarsuplimentare pentru a ajuta la lupta.

In fiecare an, aproximativ 250.000 de americani mor de sepsis, o alta boala care este cauzata desistemul imunitar incearca sa faca ceea ce trebuie. O caracteristic important a rspunsului imun estec acesta este de obicei "local". n condiii normale, corpurile noastre trebuie s fie aprate mpotriva anumeroase atacuri mici care pot veni n orice moment de-a lungul granielor care separ trupurilenoastre de lumea exterioar.

Din acest motiv, sistemul nostru de aprare este configurat pentru a oferi rspunsuri rapide i ferme laaceste atacuri. Scopul acestei aprari locale puternice este de a supune inamicul repede nainte are osansa de a "spa n" i stabili propria baz de operaiuni. Nu poate fi un dezavantaj, ns, la o astfel deaprare puternic: Dac exist o invazie care nu este local, una care afecteaz ntregul organism,nsumarea puternica de aprare imuna locala poate pune viaa n pericol. Sepsis este un termengeneric care descrie destul simptomele care pot rezulta dintr-o astfel de infecie sistemic.

52

Sepsisul este de obicei cauzat de bacterii care intra in fluxul sanguin, atunci cnd barierele fizice care suntprima noastr linie de aprare sunt nclcate. Pentru ca sepsisul s apar la un individ sntos, trebuie s fieintrodus un numr mare de bacterii. Aceasta se poate ntmpla, de exemplu, ca rezultat al evadarii bacteriene dintr-un abces sau alt infecie anterior localizate.

La pacienii cu un sistem imunitar suprimat (n timpul chimioterapie pentru cancer), sunt necesare cantiti mult maimici de bacterii.

Dei ambele bacterii: Gram-negative i Gram-pozitive pot provoca septicemie, vinovaii clasici sunt bacteriile Gram-negative, cum ar fi E. coli, care au lipopolizaharide (LPS) ca o component a peretelui celulelor lor i care de asemenea, pun aceste molecule n jurul lor. LPS este un semnal de pericol puternic, care poate activa macrofagele i celulele NK. Aceste dou celule apoi s coopereze ntr-o bucl de feedback pozitiv, care sporete activarea lor.

n condiii normale, funcia acestui feedback pozitiv este de a amplifica rspunsul imun, astfel nct sistemul innascutsa poata rspunde rapid i puternic la o infecie localizat. Cu toate acestea, ntr-o infectie corp-intreg", n carebacteriile transportate de snge intra esuturi pretutindeni, acest rspuns amplificat poate iei din mn. TNF secretatde macrofage activate poate cauza vaselor de sange pentru a deveni "permeabil", astfel nct fluidul s fieeliminat din vasele n esuturile nconjurtoare.

n cazuri extreme, scderea volumului de snge din cauza scurgerilor la nivel de sistem poate provoca o scdere a tensiunii arteriale, care duce la oc (oc septic) i insuficien cardiac. Deci, sepsis i oc septic poate duce cnd feedback-ul determina o reactie exagerata la o infecie la nivel de sistem.

53

Bolile cauzate de defecte n reglarea imuna a alergiilor

Aproximativ un sfert din populatia SUAsufera de alergii la antigeni de mediucomun (alergeni), care fie sunt inhalati fieingerati. Febra fanului si astmul sunt celedou boli alergice mai frecvente aletractului respirator. Febra fanului estecauzata de proteine care sunt derivate dinsporii de mucegai sau de polen de plante.Acesti alergeni sunt prezenti n aerulexterior, de obicei, n anumite perioade aleanului. n schimb, alergenii care cauzeazaastm sunt n mare parte gsiti n interior.Acarienii, gandaci, rozatoare, animale de

54

Am discutat interaciunea anticorpilor IgE cu celule albe din sange numite mastocite. Deoarecedegranularea mastocitelor este un eveniment central in multe reactii alergice, s recapitulam: Cndindivizii atopici prima data sunt expusi la un alergen (polen) se produc cantitati mari de anticorpi IgE, carerecunosc alergenul.

Mastocitele au receptori pe suprafaa lor, care se pot lega la regiunea Fc a anticorpilor IgE, astfel nct,dup expunerea iniial, mastocitele vor avea un numr mare de aceste molecule IgE alergen-specificeataate la suprafaa lor. Alergenii sunt proteine mici, cu o structur repetitiv de care muli anticorpi IgE sepot lega aproape mpreun. Deci pe o expunere ulterioara, un alergen poate lega moleculele IgE de pesuprafaa celulelor, trgnd receptorii Fc mpreun.

Aceast grupare de receptorii Fc indreapta mastocitele la "degranulate" - pentru a elibera granulele lor,care n mod normal sunt stocate n siguran n interiorul celulelor mastocitare, n esuturile n care i aureedina. Granulele celulelor mastocitare conin histamin i alte substane chimice puternice i enzimecare pot provoca simptomele cu care indivizii atopici sunt familiarizati. Interesant, dei anticorpii IgEtriesc doar aproximativ o zi n snge, odat ce acestea sunt ataate la celulele mastocitare, ele auun timp de njumtire de mai multe sptmni.

Acest lucru nseamn c celulele mastocitare pot sta pregatite" i gata s degranuleze pentru o perioad ndelungat dup expunerea la un alergen.

55

Reaciile alergice au, n general, dou faze: imediata i ntrziata. Reacia imediat la un alergen esteopera mastocitelor, care sunt staionate n esuturi i bazofile, alte celule albe ale sangelui coninndgranule, care pot fi recrutate din snge prin semnalele date afara de celulele mastocitare care aurspuns la un alergen . Ca mastocite, bazofilele au receptori pentru anticorpi IgE i reticulare a acestorreceptori poate duce la degranularea bazofilelor.

Dei celulele mastocitare i bazofilele sunt responsabile pentru reacia imediat la un alergen, o a treiacelul, coninnd granule albe, eozinofilele, sunt juctorul proeminent n reacii alergice cronice (nastm). Inainte de un "atac" al unui alergen, exist relativ puine eozinofile prezente n esuturi sau carecircula in sange. Cu toate acestea, odat ce o reacie alergic a nceput, celulele T helper secretcitokine cum ar fi IL-5, care poate recruta mai multe eozinofile din mduva osoas. Aceste eozinofile potapoi aduga "greutatea" lor la reacia alergic. Deoarece eozinofile trebuie s fie mobilizate dinmduva, contribuia lor este ntrziat fa de cea a celulelor bazofile, care pot rspunde aproapeimediat.

Desigur, mastocitele, bazofilele i eozinofilele nu au fost inventate de Mama Natura doar pentru aderanja persoanele alergice. Aceste celule, cu capacitatea lor de a degranula la comanda", asigura oaprare mpotriva paraziilor (viermi), care sunt prea mari pentru a fi fagocitate de ctre fagociteprofesionale. ntr-un sens, anticorpi IgE acioneaz ca un "sistem de orientare" pentru aceste celule,care vizeaz armele inamicului.

De exemplu, prin descrcarile lor chimice distructive direct pe piele (tegument) al unui parazit la careanticorpi IgE s-au legat, eozinofilele pot distruge aceste creaturi masive.

57

Ceea ce face aceasta aprare att de

elegant este c, n rspuns la o infecie

parazitar, anticorpi IgE-parazit specific

sunt mastocite, bazofile, eozinofile i sunt

narmai - dar nu se ntmpl nimic dac

aceste celule armate nu vin n contact cu

un parazit care poate grupeaz receptori

IgE. Prin urmare, nu este prezenta

degranularea necontrolate cu rezultate n

tot corpul. Mai degrab, sistemului de

ghidare IgE permite aceste celule de la

zero in paraziti, provocnd pagube59

La rndul lor, celulele B care au suferit schimbare de clas sunt influenate de a trece la producia de IgA, IgG sau IgE, n funcie de citokinele secretate de celulele T helper n centrele germinale n care are loc schimbarea clasei.

De exemplu, un centru de germinale care este populat cu celule Th1, de obicei, va produce celule B, care facanticorpi IgG, deoarece celulele Th1 secret IFN-, care antreneaz comutatorul clasa IgG. In contrast, celuleleB tind s se schimbe pentru producia de IgE n cazul n care clasa-comutator n centre germinale care conincelulele Th2, care secret IL-4 i IL-5.

Deci, decizia de a produce anticorpi IgE fie IgG sau ca rspuns la un alergen va depinde n mare msur de tipulde celule T helper prezente n organul limfoid secundar care se ntmpl pentru a intercepta alergeni. ntr-adevr, celulele T helper de la persoanele alergice arata o prejudecata mult mai puternic fa de tipul Th2 decatcelulele de la oameni non-atopici.

Deci, persoanele atopice produc anticorpi IgE, deoarece celulele lor de alergeni specifice Th tind s fie de tip Th2. Dar cum ajung n acest fel? Rspunsul la aceast ntrebare nu este, dar muli imunologii cred c o prejudecat fa de Th1 sau celule de tip Th2 poate fi stabilit mai devreme in copilarie, iar n unele cazuri, chiar nainte de natere. Iat cum acest lucru este considerat s funcioneze.

Un fetus motenete aproximativ jumtate materialul genetic de la mama si jumatate de la tata ei. Ca urmare,fatul este de fapt un "transplant", care exprim mai multe antigene paterne la care sistemul imunitar al mamei nueste tolerant.

Deoarece placenta este interfaa ntre mam i ft, trebuie luate msuri pentru a evita celulele materne CTL iNK care ataca placenta deoarece exprim antigene paterne. Subsetul Th1 de celule helper secreta TNF, careajut la activarea celulelor NK i IL-2, care face ca celulele NK i CTL sa prolifereze.

Deci, ar fi avantajos pentru supravieuirea ftului la recunoasterea celulele Th materne departe de profilul decitokine Th1. ntr-adevr, celulele placentei produc cantiti relativ mari de IL-4 i IL-10 citokine care influeneazcelulele T helper materne pentru a deveni celule Th2.

Cu toate acestea, aceleai citokine placentare, de asemenea, au o influen puternic asupra celulelor T helperfetale. Ca urmare, majoritatea oamenilor se nasc cu celule T helper, care sunt puternic influenate spre a facecitokine Th2.

61

Evident, acest lucru nu dureaz o via ntreag i n cele din urm cei mai muli oameni ajung cu opopulaie mai echilibrat a celulelor Th1 i Th2. Un eveniment care, probabil, ajut la stabilirea acestuiechilibru este infecie la o vrst fraged cu microbi (virusuri sau bacterii), care n mod normal obine unrspuns Th1. ntr-adevr, este suspectat c infeciile microbiene precoce pot fi, de asemenea, importantein "reprogramarea" raspunsul imunitar, astfel nct apare un rspuns Th1 la rezultate alergenilor.

Imunologii spun c, dac o infecie microbian puternica "deviaz" rspunsul imun al unui copilmic spre un tip Th1, n acelai timp copilul ntlnete un alergen (s zicem, o protein de laacarianul de praf), rspunsul Th la acest alergen va fi, de asemenea, deviat spre tipul Th1.

Odat ce aceast abatere au loc mecanisme de feedback cu tendina de a bloca rspunsul Th1, iarcelulele T de memorie vor fi generate de faptul c isi aduc aminte nu numai alergenul, dar, de asemenea,rspunsul lor Th1 la acesta. Odat ce un numr mare de celule de memorie prtinitoare este construit,este dificil de a inversa aceast balanta, deci expunerea timpurie a bolilor infecioase poate fi criticapentru stabilirea unui raspuns normal la alergeni de mediu.

Ideea c infeciile microbiene anticipate ar putea fi important n polarizarea sistemul nostru imunitar spreproducerea de celule T helper Th1 ca raspuns la alergeni de mediu este numita "ipoteza igienei". ntr-adevr, n rile occidentale, n cazul n care mbuntirea igienei personale a dus la o scdere a infeciilorcopilarie, incidenta alergiilor la alergeni de mediu a crescut dramatic.

De asemenea, n concordan cu ideea ca expunerea precoce la anumiti microbi protejeaza impotrivaalergiilor este observaia de a fi nscut ntr-o familie mare sau intr pe ngrijire de zi la o vrst fragedpare s confere o anumit protecie mpotriva dezvoltarii astmului.

62

De asemenea, a fost propus ca celulele T de reglementare pot ajuta inclinand sistemul imunitar departe deproducerea de anticorpi IgE ca rspuns la alergeni de mediu. Celulele T helper din esuturi pot fi induse pentru adeveni celule T de reglementare atunci cnd sunt stimulate n mod repetat. Prin urmare, se poate argumenta c,dac o persoan este expus n mod obinuit la alergeni de mediu, unele dintre celulele sale T CD4 + poate fiindus pentru a deveni celula T de reglementare, care ar putea suprima rspunsul imun la acesti alergeni.

ntr-adevr, celulele T reglatoare inductibile produc IL-10 i TGF - citokine care sunt cunoscute pentru produciade anticorpi departe de IgE i spre IgG sau IgA. Mai mult dect att, la persoanele care nu sunt atopice, celulele Tde reglementare reprezint majoritatea celulelor T CD4 +, care sunt specifice pentru alergeni comuni de mediu.Dei ipoteza c inducerea de celule T de reglementare-alergen specific ne-ar putea proteja de reacii alergice areun anumit sens, aceasta nu explic cu uurin creterea incidenei alergiilor n rile cu igiena modern.

Ereditatea

n plus fa de factorii de mediu (expunere devreme pentru boli infecioase sau alergeni de mediu), ereditateajoaca clar un rol in sensibilitate la alergii. Imunologii au observat c persoanele care sunt alergice la anumitialergeni sunt mai susceptibile de a fi motenit anumite gene MHC clasa II dect sunt oameni neatopici, sugerndc aceste molecule MHC pot fi deosebit de eficiente la prezentarea de alergeni.

In plus, unele persoane atopice produc forme mutante ale receptorului IgE. Se presupune c aceti receptorimutanti trimit un semnal neobinuit de puternic, avnd ca rezultat secreia de niveluri anormal de ridicate de IL-4prin celulele mastocitare, favoriznd producerea de anticorpi IgE.

Mutaiile au fost chiar detectate n (promotor) zona IL-4 a unor indivizi atopici, iar aceste mutaii ar putea cretecantitatea de IL-4 produs. Din pcate, gene care confer sensibilitate la alergii au fost dificil de identificat pentruc difer de la individ la individ.

63

Cea mai bun sinteza actual a acestor informaii este c baza imunologica pentru alergii este un defect al reglrii imune ncare celulele T helper-alergen specifice sunt puternic polarizate spre un profil de citokine Th2, care au ca rezultat producereade anticorpi IgE alergen-specifice. Genele unei persoane pot sa o fac mai mult sau mai puin sensibila la alergii i expunereala factorii de mediu, cum ar fi infeciile microbiene pot influena persoanele sensibile a deveni atopice.

Tratamentul alergiilor

Tratamentul cu steroizi glucocorticoizi poate reduce simptomele alergice prin blocarea produciei de citokine de ctrecelulele T helper. Ca urmare, mai putine celule B sunt activate (pentru c nu primesc ajutorul de care au nevoie), iar numrultotal de anticorpi efectuate se reduce. Steroizii, cu toate acestea, nu sunt specifici pentru alergii, i tratament cu steroizi scadenumrul de celule B activate de toate tipurile. Prin urmare, lund steroizi glucocorticoizi pentru perioade lungi poate duce lasensibilitate crescuta la boli infecioase.

Recent, imunologii au produs anticorpi (Omalizumab), care poate nelege regiunea Fc a anticorpilor IgE i bloca legareaacestor anticorpi la celulele mastocitare. n studiile umane, aceti anticorpi de blocare au usurat simptomele alergice si auscazut severitatea atacurilor de astm. Acest tratament a fost acum aprobat pentru utilizare in Statele Unite, i, dei pare s fiesigur i eficient, este destul de scump.

Pn n prezent, numai o abordare, "imunoterapie specific", a avut succes n tratarea alergiilor. Acest tratament implica injectarea de doze treptat crescnd de extracte brute de alergeni pn o doz de ntreinere este determinat.

Apoi, dup mai muli ani de injecii regulate, unii pacieni devin toleranti la alergen (sau alergeni). Intr-un fel, aceste injeciincurajaza celulele B-alergen specific pentru a comuta clasa lor de anticorpi IgE la una din celelalte clase de anticorpi. ntr-adevr, n timpul imunoterapiei specifice, raportul de IgG la IgE anticorpi specifici pentru alergen fiind administrat poate cretede zece la 100 de ori. Din pcate, mecanismul prin care aceast abatere imunitara este realizata nu este bine neles, cu toatec cele mai recente recomandari sunt c injeciile repetate cu extracte de alergeni pot genera celule T reglatoare inductibilecare produc citokine care suprima producerea de anticorpi IgE.

64

Boli autoimmune Mai degrab dect consumul mare de "energie pe un sistem foarte simplu de manevrat n care fiecare celula B i

T este atent verificata de toleran de sine, Mama Natura a evoluat un sistem in mai multe straturi, n care fiecarestrat include mecanisme care ar trebui s elimina cele mai multe celule auto-reactive, cu straturi mai mici decapturare care aluneca prin inducerea toleranei n straturile de mai sus.

Rezultatele boli autoimune, atunci cnd o defalcare n mecanismele menite s pstreze toleran de sineeste suficient de severa pentru a provoca o stare patologic. Aproximativ 5% din americani sufera de o formade boli autoimune. Din pcate, pentru c exist att de mult mister din jurul inducereii toleranei, exist, deasemenea nelegere limitat a cauzelor care stau la baza autoimunitatii.

Unele cazuri de autoimunitate rezulta din detectrea genetica. De exemplu, bolile autoimune sunt cele mai multeboli cronice care implica stimularea limfocitelor autoreactive repetate. La persoanele normale, aceasta estecontrolat de moartea celular indus de activare n care celulele T stimulate cronic sunt eliminate atunci cndproteinele Fas sunt legate pe suprafaa lor.

Oamenii cu defecte genetice, fie Fas sau proteinele ligandului Fas lipsete acest strat de protecie toleran, iar celulele lor T refuza sa moara, atunci cnd cronic stimulate de antigene de sine. Bolile rezultate, sindromul limfoproliferativ autoimun i sindromul Canale-Smith, au ca consecinele acestor patologii umflarea masiv a ganglionilor limfatici, producerea de anticorpi care recunosc antigene de sine, precum i acumularea unui numr mare de celule T n organele limfoide secundare.

Dei unele boli autoimune sunt cauza unor defecte genetice, majoritatea bolilor autoimune apar atunci cndstraturile de mecanisme care induc toleran nu reuesc s elimine celulele autoreactive la indiviziinormali genetic. De fapt, ai putea argumenta c potenialul de boala autoimuna este preul pe care trebuie s-lplteasc pentru a avea receptori ai celulelor B i T, care sunt att de diverse nct acestea s poat recunoate,n esen, orice invadator.

65

Cele mai recente indicatii pentru ca autoimunitatea s apar, cel puin trei condiii trebuiesc ndeplinite.

* n primul rnd, o persoan trebuie s exprime molecule MHC care prezint n mod eficient o peptid derivat din

auto-antigenul int. Acest lucru nseamn c moleculele MHC pot juca un rol major n determinarea susceptibilitii

la boli autoimune. De exemplu, doar aproximativ 0,2% din populatia SUA sufera de diabet juvenil, dar pentru

caucazienii americani care mostenesc doua tipuri particulare de gene clasa II MHC, probabilitatea de a contracta

aceast boal autoimun este crescuta de aproximativ douzeci de ori.

* A doua cerin pentru autoimunitate este ca persoana afectata trebuie s produc celule T i, n unele cazuri,

celule B care au receptori care recunosc un auto-antigen. Deoarece TCR-uri i BCR sunt realizate printr-o strategie

mix-and-meci, repertoriul de receptori care unul exprim individual va fi diferit de cea a fiecrui alt individ, i va

modifica n timp ce limfocitele mor i sunt nlocuite. Chiar i coleciile de TCR-uri i BCK exprimate de gemeni

identici vor fi diferite.

Prin urmare, este n mare msur din ntmplare c o persoan va produce limfocite ale cror receptori recunosc

un anumit auto-antigen.

De asemenea, trebuie s existe factori de mediu care duc la distrugerea mecanismelor de toleran, care sunt

concepute pentru a elimina limfocite autoreactive. De ani de zile, medicii au observat c bolile autoimune urmeaza

frecvent infeciile bacteriene sau virale, precum i imunologii cred ca atacul microbian poate fi unul dintre factorii-

cheie de mediu care declanseaza boala autoimuna. Acum clar, o infectie virala sau bacteriana nu poate fi toata

povestea, pentru c pentru majoritatea oamenilor, aceste infectii nu conduc la autoimunitate. Cu toate acestea, n

combinaie cu o predispoziie genetic (tip de molecule MHC motenit) i limfocitele cu receptori potenial auto-

reactive, o infecie microbian poate fi "ultima pictur" care duce la boli autoimune.

66

Mimetism molecular

Ipoteza favorit a Imunologilor de a explica de ce infeciile pot duce la o defalcare n sine a toleranei se numete

"mimetism molecular.

Limfocitele au BCR sau TCR-uri care recunosc antigenul lor nrudit. Se pare, ns, c acest lucru nu este aproape

niciodat un singur antigen. Aa cum o molecul MHC poate prezenta un numr mare de peptide care au aceleai

caracteristici generale (lungimea, legarea motiv), un TCR sau un BCR poate recunoate ("reacioneaz incrucisat"

cu) mai multe antigene diferite. n general, un TCR sau BCR va avea o afinitate mare pentru una sau cteva dintre

aceste antigene nrudite, precum i afiniti relativ mici pentru celelalte.

n timpul unei invazii microbiene, limfocite ale cror receptori recunosc antigenii microbieni vor fi activati.

Ipoteza mimetismului molecular susine c, uneori, aceti receptori recunosc, de asemenea, un auto-

antigen, iar dac o fac, declanseaza o reacie autoimun la care antigenul poate duce.

Se presupune c, nainte de infecia microbian, aceste limfocite potenial auto-reactive nu au fost activate fie din

cauza ca afinitatea receptorilor lor pentru antigen a fost prea mica pentru a declana activarea, sau pentru c

tiparele de trafic restrnse de limfocite virgine nu le-a adus n contact cu antigenul n condiii care s permit

activarea.

Cu toate acestea, odat activat ca raspuns la un antigenul microbian - reacie ncruciat, aceste limfocite

autoreactive pot face pagube reale. De exemplu, se crede c bolile de inima reumatice, care sunt o complicaie

posibil de o infecie streptococic, rezult atunci cnd receptorii de pe celulele T helper care recunosc antigenele

streptococice reacioneaz ncruciat cu o protein care este prezenta pe esuturile valvei mitrale a inimii. Aceste

celule Th par a conduce la un rspuns inflamator care poate afecta grav inima.

67

Modele animale de boli autoimune umane au fost foarte utile pentru nelegerea implicarii

sistemului imunitar, unde auto-antigenii sunt inte ale reaciei imune, iar antigenele

microbiene ar putea fi implicate n mimic molecular care pot declana boala.

De obicei, aceste modele implic animale care au fost crescute pentru a fi deosebit de

sensibile la boli autoimune sau animalele a cror gene au fost modificate pentru a le face

sensibile.

S-a observat de la modele animale i la oameni este c TCR-uri recunosc antigenii care

desfoar, de obicei, poate reaciona ncruciat cu mai multe antigene de mediu.

Prin urmare, dei infeciile virale sau bacteriene pot furniza declanator de mediu pentru

anumite boli autoimune, pare puin probabil ca un singur microb este responsabil pentru

orice boal autoimun.

68

Inflamatia si bolile autoimmune

Dei mimetism molecular poate fi responsabil pentru activarea limfocitelor care anterior fuseser ignorantede auto-antigene, la urma urmei, atunci cand celulele T autoreactive care au fost activate de o mimicamicrobian ajung la tesuturi, ele sunt ntr-o situaie precar. Pentru a evita moartea apoptotica de"neglijare", acestea trebuie s fie restimulate continuu, iar n cazul n care se confrunt antigenele sedesfoar ntr-un mediu care nu prevede co-stimulare adecvata, ele vor fi inhibate sau terse.

Dup cum v amintii, sistemul innascuta ofera, de obicei, "permisiune" pentru sistemul de adaptare pentrua funciona. O parte din aceast permisiune implic activarea celulelor prezentatoare de antigen princitokine inflamatorii, cum ar fi IFN- i TNF care sunt secretate de celulele sistemului nnscut.

Odata activat, APC (macrofage) exprima MHC i moleculele co-stimulatoare necesare pentru a restimulacelulele T care au intrat n esuturi s se lupte. Ce nseamn acest lucru este c atunci cnd limfocitele seaventureze afar, n esuturi s se alture unui rzboi care sistemul innascut este deja in lupt, restimulareanu este o problem.

Cu toate acestea, pentru o celul T care recunoate un auto-antigen pe care sistemul innascut nu le vedela fel de periculoase, esuturile pot fi un loc foarte neprimitor, deoarece un limfocit autoreactiv de obicei, nuva primi co-stimularea necesara pentru supravieuirea sa.

69

Linia de jos este c aceasta nu este suficient pentru un microb pentru a activa celulele T autoreactive de mimetism.De asemenea, trebuie s existe o reacie inflamatorie n aceleai esuturi care exprim autoantigenul. n caz contrar,este puin probabil ca limfocitele autoreactive ar iei din snge n aceste esuturi, iar dac au fcut-o, c vorsupravieui. Aceast cerin de inflamaie probabil explic de ce infecii bacteriene (strep gt) numai rareori duc la boliautoimune (boli de inima reumatismale).

Astfel, scenariul care favoriza iniierea bolii autoimune este acesta: Un individ susceptibil genetic este atacat de unmicrob care activeaza celulele T ale cror receptori doar se ntmpl s reacioneze ncruciat cu un autoantigen. nacelai timp, o reacie inflamatorie are loc n esuturile n care antigenul este exprimat. Aceasta inflamatie poate ficauzat fie de microb imitarea n sine, sau de o alta infecie fr legtur sau traumatisme. Ca rezultat al acesteireacii inflamatorii, APC-uri sunt activate, care pot restimula celulele T autoreactive. n plus, citokine generate derspunsul inflamator poate regla MHC clasa I exprimate pe celule normale n esuturi, ceea ce face aceste celuleobiective mai bune pentru distrugere de auto-reactive CTL.

Exemple de boli autoimune

Bolile autoimune, de obicei, sunt mprite n dou grupe: boli de organe specifice i multisistemice.

Diabetul zaharat insulino-dependent este un exemplu al unei boli autoimune organ-specifice. n aceast boal,obiectivele de atac autoimune sunt producatoare de insulina "celulele B" ale pancreasului. Dei anticorpii produi decelulele B autoreactive pot participa la inflamatia cronica care contribuie la patologia acestei boli, se crede c nprezent atacul iniial pe celulele B este mediat de CTL.

n mod evident, exist factori genetici care ajuta la determinarea susceptibilitatii la diabet, deoarece probabilitatea ca ambii gemeni identici vor avea de suferit de aceasta boala autoimuna este de aproximativ 50% n cazul n care unul dintre ei are. De exemplu, unele persoane au o versiune a genei pentru CTLA-4, care este asociat cu un risc crescut de diabet zaharat tip 1. La pacienii cu aceast variant ARNface mai CTLA-4 i probabil sunt mai puin capabile s limiteze activitatea celulelor T autoreactive care recunosc antigene celulare B.

70

Pn n prezent, nu au aprut candidai puternici pentru factorii de mediu care ar putea declana atacul iniial pecelulele B. Cu toate acestea, multi imunologi cred c, atunci cand celulele T de reglementare naturale, care artrebui s ajute s pstreze CTL autoreactive sub control, nu funcioneaz n mod corespunztor. Din pcate,rmne s fie descoperit exact modul in care aceste celule T de reglementare realiza acest lucru.

n diabetul zaharat, distrugerea celulelor producatoare de insulina din pancreas ncepe, de obicei, cu luni sauchiar ani nainte de primele simptome ale diabetului, astfel nct aceast boal este uneori menionat ca un"uciga tcut". ntr-adevr, n momentul simptomele, mai mult de 90% din celule B ale unui pacient, de obicei, aufost distruse.

Din fericire, anticorpi care se leag la celulele B sunt produsi foarte devreme in boala. Ca rezultat, rudelepacientilor cu diabet zaharat pot fi testate pentru a determina dac acestea ar putea fi n primele stadii alediabetului. Acest lucru este important, deoarece n cazul n care un copil are un frate care a dezvoltat diabetdevreme n via, iar n cazul n care sistemul imunitar al copilului produce anticorpi care recunosc proteinelecelulelor B, probabilitatea ca el va dezvolta diabet n urmtorii cinci ani este de aproape 100%.

Miastenia gravis este o boal autoimun care rezult atunci cnd anticorpii autoreactive se leag la receptorulpentru un neurotransmitator important, acetilcolina. Cnd mesajul care este n mod normal purtat de acetilcolinade la nerv la muchi nu este primit, apare slbiciune muscular i poate duce la paralizie. Imunologii au observatc o regiune a uneia dintre proteinele virusului polio este similar ca secven de aminoacizi cu o parte dinproteina receptor de acetilcolin, astfel nct este posibil ca o infecie polio ar putea furniza limfocite care ar puteaactiva receptorii in reacii ncruciate cu receptorii de acetilcolin.

71

Scleroza multipl este o boal inflamatorie a sistemului nervos central, care este considerat a fi iniiat de celule autoreactive T.

n scleroza multipl, inflamaia cronic distruge teaca de mielina care este necesara pentru celulele nervoase din creier pentru a

transmite semnale electrice eficient, provocnd defecte n intrri senzoriale i paralizie. Macrofagele recrutae de citokine

secretate de celulele T sunt gandite sa joace un rol important in producerea inflamaiei.

La nceput a existat o ntrebare cu privire la modul in care celulele T ar putea ajunge in creier pentru a iniia aceast boal, dar

n cele din urm s-a descoperit c celulele T activate (dar nu celule T virgine) pot traversa bariera hemato-encefalic.

Presupusa tinta, aceste celule T, este o component major a tecii de mielin: protein bazic a mielinei. Celulele T izolate de

la pacienii cu scleroz multipl poate recunoate o peptid derivat de la proteina bazic a mielinei, precum peptide derivate

din proteine codificate de virusul herpes simplex i virus Epstein-Barr (virusul care provoaca mononucleoza).

Deci, un scenariu posibil este c atunci cnd indivizii susceptibili genetic sunt infectate cu virusul herpes sau virusul Epstein-

Barr, acestea produc celulele T care recunosc proteinele din aceste virusuri. Unele dintre aceste celule T activate pot avea

receptori care reacioneaz ncruciat cu proteina de baz a mielinei, iar odat ce aceste celule T traverseaz bariera hemato-

encefalic, acestea pot conduce atacul asupra teci de mielina, provocnd simptome ale sclerozei multiple.

Desigur, foarte puini oameni care au Epstein-Barr sau infecii cu herpes au scleroz multipl. ntr-adevr, aa cum este valabil

pentru cele mai multe boli autoimune, scleroza multipla are o puternica componenta genetica: Este de zece ori mai probabil ca

gemenii identici vor mprti aceast boal dect este pentru gemeni non-identici. n plus, este de aproximativ douzeci de ori

mai probabil ca gemeni non-identici cu scleroz multipl vor avea boala decat este pentru o persoan din populaia general.

72

Exist anumite grupuri "rezistente" (hispanici, asiatici, nativ american), care au rate relativ sczute de scleroz multipl, probabil din cauza bagajului genetice special. Cu toate acestea, singura gena care a fost demonstrat concludent pentru a conferi o sensibilitate crescut la scleroza multipla este o anumit gena clasa II MHC.

Artrita reumatoid este o boal sistemic autoimun care este caracterizat prin inflamaie cronic a articulaiilor. Unul dintre obiectivele acestei presupuse reacie autoimune este o anumit proteincartilaj, iar celulele T de la pacienii cu

73

In cele din urma, Lupus eritematos este o boal sistemic autoimun care afecteaz aproximativ 250.000 de

oameni din Statele Unite, aproximativ 90% dintre acetia fiind femei.

Aceast boal poate avea mai multe manifestri, printre care o erupie roie pe frunte i obraji (da "lup rou"

aspectul pentru care a fost numit boala), inflamarea plmnilor, artrita, leziuni renale, cderea prului, paralizie si

convulsii.

Lupusul este cauzat de o defeciune a tolerantei n celulele B i T care are ca rezultat producerea unei game

diverse de anticorpi IgG care recunosc o gama larga de auto-antigene, inclusiv ADN, complexele ADN-proteine, i

complexele ARN-proteine. Acesti autoanticorpi pot forma complexe antigen-anticorp n organism, care conine

"filtre" (rinichi, articulatii, i creierul), provocnd inflamaie cronic.

Gemenii non-identici au o probabilitate de 2% sa faca lupus dac unul dintre gemeni are boala. Cu gemeni

identici, aceast probabilitate crete de zece ori. Acest lucru indic o puternic component genetic a bolii, i au

fost identificate gene MHC i non-MHC, fiecare pare s creasc uor probabilitatea ca o persoan va contracta

lupus.

Chiar daca nu au infecii microbiene associate cu iniierea acestei boli autoimune, soareci cu lipsa de gene

funcionale pentru Fas sau Fas ligand prezint simptome asemntoare lupusului.

Acest lucru a dus imunologii sa speculeze ca lupusul poate implica un defect n moarte celular indus de

activare, n care limfocitele c ar trebui s moar din cauza stimularii cronice.

74

Imunodeficienta primara

Boala grav poate fi determinata cnd sistemul nostru imunitar nu funcioneaz la putere maxim. Unele dintreaceste imunodeficiente sunt cauzate de defecte genetice care dezactiveaz pri ale reelei imune. Altele sunt"achiziionate", ca o consecin a malnutriiei, imunosupresie deliberate (n timpul transplantului de organe sauchimioterapie pentru cancer) sau boal (SIDA).

Defecte genetice care conduc la imunodeficienta

Un defect genetic, n care o singur gena suferit mutatii, poate duce la slbiciuneasistemului imunitar.

De exemplu, persoanele care se nasc cuCD40 sau CD40L proteine nefunctionale,sunt n imposibilitatea de a lega odependent cu raspuns cu anticorpiicelulei T - pentru c celulele T, fie nu pot

75

Defecte genetice pot scoate din joc celuleleT i B. Acest grup de boli este numitSindromul Imunodeficienei CombinateSevere (SCIDS) - n cazul n care eticheta"combinat" indic faptul c nici celulele T sinici B nu functioneaza corect a fost aceastboal care l-a forat pe David Vetter,celebrul "bubble boy" s triasc timp dedoisprezece ani ntr-un balon de plastic.

Dei un numr de mutaii diferite poate ducela SCIDS, mutaia mai bine studiataprovoaca un defect ntr-o protein careiniiaz despicare genei necesare pentru aproduce maturea celulelor si receptorilor

76

SIDA

Dei imunodeficienele genetice sunt relativ rare, milioane de oameni sufer de imunodeficiene care sunt

dobandite. Un grup mare de oameni cu imunodeficien dobndit atunci cnd au fost infectati cu virusul HIV, un

virus care infecteaza in prezent peste aizeci de milioane de oameni din intreaga lume, cu peste cinci milioane de

noi infectii care apar in fiecare an.

Simptomul SIDA, care a alertat iniial medicii care au avut de tratat o boal care a avut imunodeficiena ca tema a

incideni ridicate a infeciilor (pneumonia cu Pneumocystis carinii) sau tipuri de cancer (sarcom Kaposi), care, de

obicei, au fost observate numai la persoanele cu imunosupresie. n curnd, virusul care a provocat aceast

imunodeficientei a fost izolat i a numit numrul virusul imunodeficienei umane (HIV-1).

O infecie HIV-1 ncepe ca mult alte infecii virale. Virusurile din inoculul iniial intra in celulele umane, i foloseste

biosinteza acestor celule de a face mult mai multe copii ale sale. Virusuri fcute recent, apoi izbucnesc din fiecare

celul, i merg spre a infecta alte celule.

Astfel, n primele stadii de infecie, virusul se multiplica relativ necontrolat n timp ce sistemul innascut d cea mai

buna lovitura, iar sistemul adaptiv se mobilizeaz.

Dup o sptmn, sistemul adaptiv ncepe a lovi i celule B-virus specifice, celulele T helper, precum i CTL sunt

activate, prolifereaz i ncep s-si fac treaba. Prin urmare, n aceast faza "acut" a unei infectii virale, exist o

cretere dramatic a numrului de virusuri n organism ( "ncrctura viral"), virusul se multiplica in celulele

infectate.

Aceasta este urmat de o scdere semnificativ a ncrcturii virale ca CTL-virus specific.

77

Cu multe virusuri (variola), rezultatul final al fazei acute a unei

infecii virale este "sterilizarea": Toate virusurile invadatoare sunt

distruse, iar memoria celulelor B i T sunt produse pentru a proteja

mpotriva unei infecii ulterioare de acelai virus.

In contrast, un plina floarein plina exp

Cursuri imunologie

Documents

Transcript of Cursuri imunologie