Curs 3 Imunologie

7/12/2019 Curs 3 Imunologie

http://slidepdf.com/reader/full/curs-3-imunologie 1/14

~nstantin Banl~

se mai ales dl'~

coaguJante alcf

xpresiei facto-

area proprieta-

ale de trombo-

tueaza tendin-

are ~i a starii

e a numerosi

uie la Jimit~-

avorizeaza InonaJe impor-

'jial

af

lion ~

atic

acrofage-

anumite

rculosis

rae pre-

zomale,

ar putea

re lac a

e1e care

i" I I I I .I I I i Ii

sunt deja In contact in caprul cooperarii celulare. Suprastimulate, macrofagele

sc transforma In _celule ~q:ite1io.L4fJ-care sunt celuJe plate cu RER prezent, putini

lizozomi ~i numeroase bacterii prezente in citoplasrna. Prin continuareasupra-

stimularii, aceste celule se transforma In celule multinucleate care sunt celule

rotunde de dimensiuni maTi, cu numero~i nuclei dispu~ila periferia citoplas-

mei care ocupa 0 pozitie centrala, leziuni distrofice grave ale reticulului endo-

plasmic ~i mitocondriilor, ceea ce face ca aceste celule sa fie incapabile sa

dezvolte un metabolism energetic ~i sinteze proteiee adeevate. Aceste celule,

avand 0 durata de viata foarte scurta, mar foarte rapid, ~i 0 data cu ele, ~i

continutul lor (bacteriile colonizatoare). Pe locul lor se instaleaza 0 zona denecroza care este inconjurata de straturi de celule epitelioide, maerofage ~i

limfocite: Intregul focar sufera un intens proces de fibrozare, ceea ce permite

localizarea procesului ~i impiedicarea diseminarii bacteriene.

Bolile autoimune (BAI) sunt sindroame clinico - biologice determinate de

ruperea tolerantei fata de Ag - ele self ~i sunt caraeterizate prin dlspunsuri

imune umorale sau celulare autareactive, adica Indreptate fa~a de propriile

strueturi antigenice.Definitia subliniaza c3. la baza dec1an~arii unui proces autoimun stau doua

elemente: existenta unor RIU/RIC autoreaetive ~i eliberarea unor autoantige-

ne. Aceste elemente, de~i sunt caraeteristice proeeselor autoimune, nu sunt

Insa ~i definitorii, intrucat astfel de raspunsuri ~i antigene pot fi Intalnite nu

numai In conditii patologice, ci ~i In c'Jnditii de normalitate.

La normal, eliberarea In mediile liehidiene a diverse eategorii de autoanti-

gene este un proces care are loc in mod continuu ~i cu 0 intensitate redusa.

Fata de aces tea pot fi declan~ate RID autoreactive care din punct de vedere

funqional sunt esentiale pentru ca ele realizeaza clearance-ul Ag-elor elibera-

te mai ales cu ocazia mor~ii naturale a celulelor. Acest clearance este a funqie

Indeplinita mai ales de catre limfocitele B-CD5 + care elaboreaza Ac polireac-

tivi caracterizati mai ales prin situsuri combinative pentru Ag largi, ale carorVH/VL contin CDR - uri formate dintr-un numar mai mare de aminoacizi

decat obi~nuit, capabHe sa recunoasca mai muIte antigene ~i nu doar unul

singur. Aceste raspunsuri imune autoreaetive au deci I)n efect pozitiv ~i, In

plus, sunt de intensitate redusa pentru ea desfa~urandu-se continuu, ele Impie-

die a cre~terea eoncentratiei de auto - Ag, iar pe de alta parte stimularea Ag -

ica la randul ei este redusa, aceste antigene fiind fie sechestrate (eontaete rare),

fie tolerate (inhibi~ia raspunsurilor fata de acestea).

In eonditii de patologie, raspunsurile imune autoreactive prezinta In schimb

alte caracteristici: ele au efeete negative prin generarea unor leziuni tisulare se-

ver~ (reaqii de tip II, III, IV) ~i au intensitate erescuta. Aceasta se explica prin

faptul ca in muIte cazuri raspunsurile imune sunt combinate (umorale ~i celulare),

I I I: : 1 . l i 1 1 i ;il



iar stimularea antigenidl la randul ei este intensa, ea fiind realizata fie prill

desechestrarea autoantigenelor ca urmare a unor alterari morfologice profunde

celulare sau tisulare sau ruperii tolerantei periferice, adica cea a limfocitelor T ~i/

sau B prezente in circulatie ~i nedeletate In timus sau In maduva hematogena.

Clasificarea BAJ

In funqie de originea procesului autoimun, BAI pot fi lmpartite In douacategorii: BAI primitive (primare sau idiopatice), a dlror origine precisa nu

este cunoscuta, ~i BAI secundare, care sunt declan~ate secundar desechestrariidiverselor autoantigene prin procese severe de tip inflamatie supraacuta, ne-

croza, citoliza. In funqie de originea autoantigenelor, pot fi distinse: BAI or-

ganospecifice ce sunt declan~ate de catre antigene cu specificitate de organ

(tiroidita Hashimoto, boala Basedow, diabetu] insulino-dependent, pemfigus

etc.) ~i BAl difuze, ce sunt caracterizate prin aparitia unor RID autoreactivelndreptate fata de Ag comune mai muItor tesuturi.

Daca prima clasificare are mai mult un caracter teoretic, cea de a doua este

oricum preferabiIa intrucat ea se Inscrie mai mult In spiritul clinicii. Aceasta

clasificare, lnsa, are dezavantajul de a fi destul de relativa, in sensu] di separa-

rea stricta a BAI In organospecifice ~i difuze nu poate fi facuta in toate cazuri-

Ie. Astfel, in evolutia multor BAl difuze pot fi decelati auto - Ac cu specifici-

tate fata de autoantigene specifice (auto - Ac antieritrocitari, antitrombocitari

In LES), tot a~a cum In evolutia unor BAl organospecifice pot fi evidentiati

auto - Ac fata de autoantigene fara specificitate de organ (auto - Ac antimito-

condriali in ciroza biliara primitiva) sau, In fine, ]a acela~i bolnav pot fi asocia-te doua BAl, ca de exempIu una difuza cu una organospecifidi.

BAlorganospecifice

Tiroidita autoimuna Hashimoto este 0 boa]a care apare mai frecvent ]a

femei in vartsa, in mod particular la persoanele pe ale caror membrane APC

sunt exprimate molecule MHC de tip HLA - DR3 ~i se caracterizeaza printr-oatrofie progresiva a glandei tiroide. La baza procesului sta un raspuns imun

autoreactiv combinat (umora] ~i celular) cu specificitate fata de anumite auto-antigene tiroidiene. RID autoreactiv se traduce prin aparitia auto - Ac antimi-

crozomali (antiperoxidaza tiroidiana), auto - Ac antiroglobulina ~i auto - Ac

blocanti antireceptor pentru TSH ce sunt responsabili de hipofunqia tiroidia-

na; ace~ti auto - Ac indue leziuni locale prin mecanism de tip II (reaqie citoto-

xidi). RlC autoreactiv se traduce printr-un infiltrat cu mononucleare bogat inmonocite ~i mai ales limfocite T citotoxice CD8 - < - •

Boala Basedow are in general 0 incidenta mai mare la femeie decat labarb at ~i se caracterizeaza printr-unRlU autoreactiv tradus prin trei categorii

de auto - Ac: antireceptor TSH care sunt Ac de tip IgG ell efect stimulant

(hipertiroidia), antitiroglobulina ~i antimu~chi orbitari (implicati in generarea

exoftalmiei); ace~ti Ac indue aparitia unor leziuni locale prin mecanism de tip

II (reaqie

crede c a u

holnavi, e:

Ilele celule

antigene 1 1

Diabt

ilaplotipUJ

combinat.

pancreatic

canism d(

cxistenta

citotoxice

Card

baza exis1

antigene :

tococici }

Ag miocc

ce, local,

pkmentu

se soldea

parte, see

meaza ca

~i la nivecrescuta,

nele celua CIe. A

ces infla

ziunile n

rea unor

Intretine

propriu.

Anel

fia muce

nuarea a

Lup

evoluea:

ciala, Ie

sau glo]

Bm

aceastamica in

renta tiJ



lizata fie pogice proful1(

focitelor Ts,ahematogen;1.

r~ite in dOll;'

e precisa I1Il

esechestrari!raaeuUi, ne.

se: BAIor.

e de organ, pemfigus

utoreactivc

a doua estei. Aceastil

ci'i separa-

ate cazuri-

specifici-

mbocitari

vicientiati

antim'ito'-

fi asocia-

cvent la

ne APC

printr-o

s imun

e auto-

antimi-

o - Ac

roidia-citoto-

ogat In

dit la

egorii

ulant

rarea

e tip

I I I I I

III

I

J (rcac~ie eitotoxica): Cauza propriu - zisa a bolii nu este cunoscuta, dar seInk di un anumit rol II poate avea 0 anumita particularitate observata la unii

'bnlilavi, ea constfmd intr-o expresie crescuta de molecule MHCII pe membra-

Jlde celulelor tiroidiene, ceea ce ar cre~te mult ~ansele exteriorizarii unor auto-

11111igene locale care altfe! ar fi 'dimas sechestrate. Diabetul zaharat insulinodependent su'rvine cel mai frecvent la copii cu

Iinplotipuri HLA - DR3 ~i HLA - DR4 ~i se datoreaza unui raspuns imun

l'dillbinat. RIU autoreactiv se traduce prin prezen~a anticorpilor anticelula ~

p:1I1creaticace pot fi blocanti sau citotoxici, ei generand local leziuni prin me-

L'anism de tip reaqie de tip II (citotoxica). RIC autoreaetiv se traduce prin

rxjsten~a unui bogat infiltrat pancreatic cu monocite, macrofage, limfocite T

l,itotoxice CDS - < - ~i celule K sau killer.Cardita reumatismalCi este un exemplu de BAI secundara, ea avand la

haza existen~a unui mimetism molecular sau similitudini structurale intre unele

:llltigene streptococice ~i anti gene miocardice, in aceste condi~ii Ac antistrep-

lococici produ~i interaqionand 'nu numai cu Ag specifice (streptococice), ei ~i

i\g miocardice. Ca urmare a reaqiei Ac antistreptococici cu Ag-ele miocardi-

ce, local este declan~ata 0 reaqie de tip II care prin declan~area cascadei com-

pl~mentului pe calea clasica, generarea unui procesinflamator acut ~i ADCC,

se soldeaza cu apari~ia unor leziuni miocardice in general severe. Pe de alta

parte, secundar reaqiei dintre Ac antistreptococici ~i Ag streptococice se for-

meaza cantita~i mari de CIC care se pot depozita multiplu (renal, cutanat), dar

~i la nivel miocardic intrucat local exista anumi~i factori - presiune hidrostatica

crescuta, regim 'circulator turbulent ~i, uneori, 0 expresiecrescuta pe membra-

nele celulelor endoteliale locale de FcyR - care pot favoriza depozitarea locala

a Cle. Astfel, la locul depozitarii sunt ini~iate leziuni miocardice printr-un pro-ces inflamator intens gene rat de declan~area unei reaqii de tip III. Aceste le-

ziunile miocardice, daca sunt suficient de severe, pot contribui la desechestra-

rea unor autoantigene miocardice care, la randul lor, pot declan~a ~i mai ales

intretine un proces autoimun secundar autentic ~i care sa evolueze pe cont

propnu. Anemia Biermer se caracterizeaza prin Ac anticelula parietaIa gastrica (atro-

fia mucoasei ~i aclorhidria) ~i Ac antifactor intrisec ce sunt implicati In dimi-

nuarea absorbtiei vitaminei B 12.

Lupusul eritematos sistemic (LES) este 0 maladie inflamatorie cronica ce

evolueaza in pusee caracterizate prin febra, eruptie cutanatapredominant fa~

ciala, leziuni sinoviale, leziuni renale de glomerulonefrita extramembranoasa

sau glomerulonefrita membranoproliferativa.Boala se IntaInqte cu 0 frecventa mult mai mare la femeie decat la barbat,

aeeasta diferenta fiind maxima in intervalul de varsta 20 - 50 ani (811) ~i maimica in perioada de menopauza, respectiv de andropauza (211). Aceasta dife-

rentatine probabil de faptul di androgenii ar avea un rol protector, pe dnd



estrogenii un rol agravant. Boala are 0 incidenta mai mare la persoanele ale

caror APC exprima pe membranele lor anumite haplotipuri de molecule MH< 'I(HLA-B8) sau MHCU

(HLA-DR2, HLA-DR3) care pot crea un dezechilibru funqional intre Jil11

focitele T supresoare ce pot fi suqstimulate ~i limfocitele T helper care pot Ii

suprastimulate de catre acestea.

L:l baza LES sta un RIU autoreactiv care se traduce prin existenta AI 'antinucleari ~i Ac antifosfol ipide/antiglicoproteine plasmatice.

Ac antinucleari sunt reprezentati de catre Ac anti-ADN nativ sau dublu ca

tenar care sunt decelati ex~rem de frecvent la bolnavii cu LES, Ac antinucleopro

teine ~i Ac antinucleolari care, in general, sunt putin caracteristici pentru LES, ei

fiind piezenti ~i in serul bolnavilor cu aIte BAI (mai ales la cei cu sclerodem1ie).

In cea de a doua categorie intra mai ales Ac antifactori ai coagularii dintre care

cei mai importanti sunt cei anti-FYIII ~i Ac antiglicoproteine trombocitare GPll

GPUb--- GPIlla. Efectele acestor Ac sunt diferite in funqie de. qensitatea complexe-

lor imune astfel formate pe suprafata trombocitara: daca d~nsitatea acestora este

redusa, rezuWi un efect stimulativ tradus prin activarea~i modificarea conforma-

tiei plachetelOr, acestea emitfmd numeroase prelungiri sau pseudopode prin care

pot agregaiintre de eu constituirea unor microtrombi; daca, in schimb, densitatea

acestora pe membranele celulare este at at de mare incat aceasta permite activarea

cascadei complementului pe suprafata lor, trombocitele sunt distruse intracircula-

tor printr-un mecanism de hipersensibiJit3te de tip II (reaqie citotoxidi). Din punct

de vedere fiziopatologic, rezultatul acestor mecanisme II reprezinta trombocitope-

nia, ea fiind deterrninata atat de consumul exagerat al plachetelor (microtrombi),dar ~i de distrugerea acestora in periferie (HSIl). 0 alta categorie de Ac 0 reprezin-

ta autoanticorpii antieritrocitari care sunt responsabili de distruqia prin mecanism

citotoxic a eritrocitelor circulante ~i aparitia anemiei.

Ac antilimfocitari sunt - in ordineadescrescatoare a frecventei lor - anti-

corpi anti-CD8, anti-CD25 ~i anti-CD4. Aparitia acestor Ac se soldeaza in pri-

mul rand cu generarea unor tulburari de imunoreglare intrucat unele din Jimfoci-

te pot deveni hipofunqionale fiind incapabile sa mai reaIizeze recunoa~terea

antigenica asociativa interreceptoriala sau sa se activeze complet (LTC, LTS), pe

cand aIte limfocite sunt distruse prin mecanism citotoxic (celulele lupice).

Generarea acestor Ac este responsabila de aparitia unor leziuni tisulare

care in mod particular au un caracter difuz. De~i nu exista 0 explicatie comple-

ta, caracterul difuz al leziunilor se pune in Jegatura pe de 0 parte cu faptul ca

Ac formati au un contact cu antigene tisulare cu foarte larga raspandire in

organism ~i deci pot genera local raspunsuri de tipHSII, cat ~i cu constituirea

unui exces de CIC care, depozitandu-se muItiplu in functie de anumite conditii

locale hemodinamice favorizante, pot conduce la initierea unor leziuni locale

de tip inflamator acut rezultate printr-o reaqie de tip III. In timp, se presupune

ca are loc urmatoarea succesiune de evemmente: procesul este declan~at ca

urmare a eliberarii de cauza necunoscuta a unor antigene tisulare cu larga

raspandire care activeaza un RIO autoreactiv tradus prin produqie de auto-Ac

specifici care local, prin reaqie de tip HSII (decj;ln~area cascadei complemen-

tului, reaqie inflamatorie acuta, ADCC) initiaza aparitia un or leziuni tisulare

care.

in CI

corp

\cSUI

/ . J . II

huie

rarii

<lqii

(T -

deci

aSlg

ce reste

extl

pen

Fas

trudou

reZl

vafi

acti

tei

do

stir

sur



onstantin B :ll'ft

a persoanele , t ic

molecule MHC'I

ional i'ntre lim,

elper care pot Il

n existenta' At '

v sau dublu ca..

antinucleopro.Ipentru LES ci

u sc1erodermie).ularii dintre care

mbocitare GP11

atea complexe-

ea acestora este

area conform a-

pode prin care

mb, densitatea

mite activarea

e intracircula-

di). Din punct

trombocitope_

microtrombi),Ac 0reprezin-rin mecanism

ei lor - anti-

deaza i'n pri-

din limfoci-

cunoasterea

TC, LTS), peupice).

uni tisulare

atie comple-

cu faptui ca

spandire i'n

constituirea

mite conditiiziuni locale

presupuneeclan~at ca

e cu Iarga

de auto-Ac

ompiemen-

ni tisulare

I I ~ l i L L l l U l l 1 l l L L L U O l U l l l l l U l L L L L L L U . J l 1

care, la randul lor, agraveaza procesul prin desechestrarea unor cantitati din ce

In ce mai mari de autoantigene. Acestea, la randul lor, in contact cu autoanti-

corpii aflati deja in titruri mari, formeaza crc care se depun la nivel renal, in

(csutul cutanat;;i in sinovialele articulare unde, prin mecanism de HSIIr, initia-

I.a leziuni specifice. La aparitia leziu'nilor induse de formarea crc mai contri-

huie ;;i incapacitatea epurarii acestora de catre macrofage secundar suprasatu-

rarii FerR, hipocomplementemiei determinata de consumui exagerat prin re-

aC\iile de HS de tip II ;;i III sau de deficitul innascut de sinteza.

La baza generarii BAr sta ruperea to1erantei imunologice fata de Ag-ele self

(1' - dependente) ca urmare a activarii limfocitelor T ;;i/sau B aflate in periferie,

deci nedeletate intratimic (seleqia pozitiva ;;i seleqia negativa) sau intramedular.

La normal, mentinerea tolerantei LT periferice fata de Ag-e1e self este

asigurata prin interventia a doua mecanisme: toleranta innascuta a LT periferi-

ce prin apoptoza Fas - mediata ;;i prin supresie sau toleranta de zona joasa care

este rezultatul activarii LTS ca urmare a eliberarii continue, dar in cantitati

extrem de mici, a diverselor autoantigene tisulare.

In conditii patologice, LT din nonreactive pot deveni autoreactive prin tU-

perea tolerantei lor innascute periferice ca urmare a unor mutatii a moleculelor

Fas sau expresiei anumitor haplotipuri de molecule MHCI slab activatoare pen-

ttU LTS respectiv, a unor hapiotipuri MHCII intens activatoare pentru LTH. Adoua posibilitate 0 reprezinta ruperea tolerantei de zona joasa a LT care este

rezultatul desechestrarii autoantigenelor care eliberate in catitati mari, prin acti-

yare LTCS inhiba In schimb LTS Ag - specifice. Al treilea mecanism implicat in

activarea LT fata de Ag-ele self 11reprezinta by-passul (scurtcircuitarea) toleran-

tei LT periferice ca urmare a activarii policlonale a acestora prin superantigene.

Toleranta LB fata de autoantigene este mentinuta mai ales prin deletia

clonelor de L1'H Ag - specifice. Aceasta toleranta poate fi alterata fie prin

stimulare policlonala a LB de catre diverse categorii de virusuri (parvoviru-

suri, EEY etc.), fie ca urmare a mimetismului molecular (fig. 90.).



I I I I

DEFICITELE IMUNOLOGICE

Definitie si cIasificare, ,

Deficitele imunologice (DI) reprezinta un grup de sindroame determinak de incapacitatea de raspuns imun umoral sau celular, care se manifesta clinic

prin apari~ia unor complica~ii infeqioase, in principal bacteriene ~i virale, e<:au 0 evolu~ie severa, cronica ~i 0 pronun~ata tendinta la recidivare.

In funqie de originea lor, aceste sindroame pot fi impar~ite in ereditare ~i

dobandite, iar dupa natura deficitului imunologic implicat in geneza eel or de

origine primara, acestea pot fi impar~ite in DI predominant umorale, DI pre-

dominant celulare, DI combinate sau mixte ~i DI prin anomalii ale fagocitozei.

Deficitele imunologice primare .predominant umorale

DI predominant umorale sunt un grup de boli determinate de alterarea

matura{iei limfocitelor B in care pot fi incluse ca principale entitatiagammaglobulinemia, hipogammaglobulinemia comuna selectiva $ihipogammaglobulinemia selectiva.

Maturarea limfocitelor Beste un proces extrem de complex, ce implica

parcurgerea a doua etape importante: etapa Ag - independenta, ce are loc

intramedular, ~i etapa Ag - dependenta, ce se desfa~oara extramedular.

Limfocitele care au parcurs integral acest proces sunt LB maturate functional,ele fiind capabile sa indeplineasca in condi~ii optime doua funqii majore decare Adepinde eficienta oricarui RID (fig. 91).

In primul rand, LB ca populatie ceIulara extrem de diversificata clonotipic,sunt considerate ca fiind maturate functional dad sunt capabile sa recunoasca 0

mare varietate de structuri antigenice. Recunoa~terea unei diversitati de ordinulmilioanelor/miliardelor de tipuri distincte de Ag solubile de catre LB este posibil

de realizat datorita faptului ca ele dispun de un vast repertoriu BCR, care la

randul sau, se caracterizeaza printr-un grad de diversificare de acela~i ordin de

marime ca cel aI structurilor antigenice elicitante sau declan$atoare. Sinteza BCR

- care eel mai frecvent este 0 IgM forma monomera - are loc in etape succesive

pe masura ce precursorii intramedulari ai LB evolueaza din celule primitive in

celule mature; dintre componentele sale primele elaborate, sunt 1anturile H ~inum~i dupa ce sinteza acestora s-a incheiat sunt sintetizate ~i lanturile L.

In al doilea rand, LB pot fi considerate maturate funqional dad sunt capabilesa se activeze in urma contactului Ag-ic declan$ator $i sa se transforme in plasmocite

$i, dad produqia de imunoglobuline rezultata este adecvata atilt cantitativ cat ~icalitativ (izotipul Ig) in raport de cantitatea ~i natura Ag-ului elicitant.

1 1 1 1 1 1

I I I I 1 1

Fig. '

indCJ

reali

reali

de I I

dif<

ace

Jim

dOl

det

gel

rec

lim



eterminate

esUi clinicvirale, ce

editare ~i

celor dee, DI pre-

ocitozei.

ite rarea

entiUlti

iva ii

implica

are locedular.

qional,

jore de

notipic,

oasca 0

ordinul

posibilcare la

rdin dea BCR ccesive

tive in

le H si'

pabile

mocitecat ~i

•t·"·.~'·····.··, .{

h

"'j

Fig. 91. Prezentare schematidi a celor doua etape ale maturarii funqionale a limfocitelor B: etapa Ag-

independenta'care are loc intramedular (stanga) este importanta printre altele ~i pentru di j'ncursul ei se

realizeaza sinteza unui vast repertoriu BCR, etapa Ag - dependenta (dreapta) fiind cea j'ncursul direia se

realizeaza 0produc\ie deAc adecvata atatcantitativ, cat ~icalitativ (izotipul de Ig este dependent de tipul

de IL elaborate In cursul cooperarilor celulare).

Etapa Ag - independenta a maturatiei LB are loc intramedular ~i consta in

diferentierea CSP in CSU ~i in celule B progenitorii sau proprelimfocite B,

acestea la randul lor devenind prelimfocite B, limfocite B imature ~i, in final,

limfocite B mature care secundar lansarii lor in circulatie sHnt distribuite pre-

dominant in ariile bursodependente ale organelor limf?ig~","SiJ;l.teza BCR

debuteaza chiar din stadiul de proprelimfocit}?,dind a f e " loc recombinarea

genelor DH ~i JH, ea continua in stadiul de prelimfocit B ~i consta in

recombinarea segmentelorJ)H/1H ell gene VH, respectiv CH, in stadiul de

limfocit B imatUl;:..definitivandu-se sinteza lanturilor L a BCR prin recombinarea

genelor Vk;"!C" ~i CL ~i, in fine, in acest stadiu moleculeie de BCR complel



elaborate fiind expuse pe membranele celulare sub forma de IgM $i/sau 11'1),

Rolul etapei Ag - independente este acela de a asigura un vast repertoriu t1 1 '

clone de limfocite B, capabil sa recunoasca milioane/miliarde de specificiLi(i

antigenice diferite (este de 'inteles ca numaru1 de celule per elona este redus),

Etapa Ag - dependenta a maturatiei funqionale a limfocitelor Bare loc ill

organele limfoide secundare, respectiv 'in ariile bursodependente ale ganglioni 1 ( 1 1

limfatici (corticala ganglionara) $i ale splinei (PALS extern), adica chiar 'in zonde

'in care poate avea loc recunoa$terea Ag-elor solubile de catre aceste celule. illurma recunoa$terii antigenice, limfocitele B clonotipic specifice sunt activate meta

bolie, proces 'in urma caruia 0parte din ele devin celule cu memorie, dar cea nui

mare parte a lor se transforma 'in limfobla$ti $i, respectiv, 'in plasmocite care produl'numai anumite izotipuri de Ig sau Ac 'in functie de tipul de IL produse de calle

LTH (p, 2) participante 'in cadrul cooperarii celulare care sta la baza generarii RltJ:

daca in cadrul raspunsului imun participa LTHp (RID prim are) care sunt celuk

producatoare de IL2, este favorizata produqia Ac de tip IgM $i, 'in schimb, 'in cazul

'in care cooperarea celulara implica prezenta LTH2 care sunt celule producatoarc

de IL4, IL5 $i altele, atunci este favorizata produqia Ac de tip IgG sau IgA.

Comutarea izotipica a Ac Ag - specifici crqte eficit::nta raspunsului imun elicitat,

permitand aglutinarea $i distrugerea rapida a Ag-ului prin activarea complementului

dad Ac sunt de tip IgM, distrugerea Ag-ului prin declan$area cascadei

complementului sau 'indepartarea complexelor imune ce contin Ag-ul declan$ator

daca Ac sunt de tip IgG sau, 'in fine, 0 aparare umorala la nivelul mucoaselor

(bron$ica, digestiva, urogenitala) extrem de eficienta daca Ac sunt de tip IgA.Adaptarea cantitativa $i calitativa a LB maturate funqional la natura $i cantitatea

Ag-ului elicitant depinde in ultima instanta de echilibrul functional dintre LTH $i

LTS participante 'in cadrul cooperarii celulare ce sta la baza RID.

Agammaglobulinemia X -linkata (boala Bruton)

Agammaglobulinemia este 0 boala transmisa prin femei ce intereseaza

numai descendentii masculini ai acestora $i se caracterizeaza prin incapacitatea

absoluta de sinteza a imunoglobulinelor sau anticorpilor $i absenta limfocitelorB din sangele periferic.

Cauza generala a bolii consta in tulburarea maturatiei precursorilor

intramedulari ai limfocitelor B, cea mai afectata etapa fiind aceea de conversie

a prelimfocitelor B 'in limfocite B imature. Blocarea maturatiei limfocitare in

aceste stadii precoce a limfopoiezei se explica fie prin incapacitatea sintezei

laturilor L secundar lipsei recombinarii genelor VL $i JL, fie tulburarii sintezei

buclelor V a lanturilor H ce poate aparea secundar incapacitatii recombinarii

genelor VH, DH $i JH. In consecinta, proprelimfocitele B $i prelimfocitele B

con~in in citoplasma lan~uri HI-'mai scurte decat obi$nuit (lipse$te bucla variabila)sau nu con tin lanturi L K J'A .

Blocarea maturatiei precursorilor intramedulari ai limfocitelor in stadiile

precoce are 0 serie de consecinte ce intereseaza at[lt compartimentul central

iji

I I Iii!"II "

III,I,

Ii;

I i I Ii l l! il;,1;

i ! j III"'I



gM ~ilsal/ lat reperl oil ii'

de spccilil,1t

na este redll

or B are I,ll'

le ganoliollilb

chiar 1n /{1111'

este cell/Ie,

activate 11wI

e, dar CC<I III'

te care j1mdl

d Use de (':III

generarij I~I

re sunt cellll

himb 111c'I"I'j' , ( I,

producalo;II'(1

gG sau Ig/\,

imun elicilal,

mplementuilli

ea cascadci

l decIansatoj'

mucoa~eJ()f

de tip IgA

~i cantitatea

ntre LTH ~j

ntereseaza

apacitatea

mfocitelor

ursorilorconversie

ocitare 1n

a sintezei

ii sjntezei

mbinarii

ociteIe B

variabila)

stadiile

l central

I I I I I

J I I J J

\ i 11lcdular, cat ~i compartimentul periferic al ~esutului limfoid: prelimfocitul

i'l'prczint:i precursorul intramedular dominant in rap0l1 de celelalte etape, iar

inloritele B lipsesc atM din sangele periferic, cat ~i de la nivelul organelor

tl1loidc secundare ca PALS externa a splinei 0i corticala gllnglionara 0i unde

IlwijJot fi eviden~iati foliculii limfoizi primar'i, respectiv secundari (hipoplazici

1 I ciliar aplazici),Manifestarile clinice tipice de boala debuteaza foarte de timpuriu, chiar de

,II ,\ - 4 'luni, cand incepe sa scada titrul anticorpilor de tip IgG transferati

llllilsplacentar. eel mai frecvent, bolnavii prezinta complicatii infeqioase

'lilrtcriene cu pneumococi, streptococi, stafilococi ~i Hemofilus influenzae.

n:ste manifestari se datoreaza in primul rand absen~ei praetic absolute aJ1I1ticorpilor (IgM, IgG ~i altii) din sangele periferic 0i lichidele intersti~iale,

.ie'ceLl ce se soldeaza eu incapacitatea distrugerii acestor microorganisme prin

th:livarea complementului sau indepartarea lor prin fagocitoza, Speranta de

vl:qa a acestor bolnavi este In general redusa, decesul'sl!rvcnind de eele mai

1I111lteori in jurul varstei de I S - 20 ani prin aparitia insuficientei

eardiorespiratorii determinata de evolutia de lunga durata a unor infeqii

pllimonare cronice ~i repetate ce pot fi intretinute ~i de bro~iectaziile care survin

sccundar.

HipogammagZobuZinemia com una variabila

Acest tip de imunodeficienta este 0 boaHi care, spre deosebire de

precedenta, are 0 expresie foarte variabila in sensul ca poate interesa ambele

sexe ~i nu exista nici ABC pozitive ~i nici vreo dovada in favoarea unei ereditati

X - linkate.Debutul clinic poate fi fie precoce dad hipogammaglobulinemia este

severa, fie tardiv (IS - 35 ani) dad hipogammaglobulinemia nu este grava,

Manifestarile clinice constau in infeqii bzcteriene foarte similare celor

caracteristice bolii Bruton la care insa pot sa se mai adauge ~i complicatii virale,

parazitare, micotice etc.Diagnosticul bolii se bazeaza pe

evidentierea hipogammaglobulinemiei

care poate fi mai mult sau mai pu~inaccentuata ~i pe existenta unui numar

normal de limfocite B i n sangele

periferic ~i a unui aspect normal al

zoneior B - dependente din ganglioni

~i respectiv din splina.Boala este determinata de existenta

unui defect complex de maturatie a

Iimfocitelor B ce poate interesa atat etapa

Ag - independenta sau intramedulara,cat ~i etapa Ag - dependenta sau extramedulara (fig. 92.),

Fig.92, Cele trei segmente aleBCR ~igenele

implicate in sinteza lor.



I I I I I II I

I I I I III ,

I

t I ,I

J J fj I , I L l

I III I

TuJburararea maturatiei inJrameduJare se traduce prin scaderea prod III'

de Jimfocite B mature ca urmare a incapacitatii expresiei BCR pe supr:i1

acestora. Acest receptor este constituit din trei componente: un segcllIC)

extraceJular care este hidrofiJ $i este constituit din asociel-ea cyJor doua pC/cd

de ]anturi H $i L, un segment trans-membranar care este hidrofob $i, In fillc. II

segment intracitopJasmatic care este hidrofiJ. Sinteza :segmentului extracellil

hidro-fil este dependenta de recombinarea g~ne]or VH; DH, JH $i CH ]XIIII

lanturile grele $i geneJor VL, JL $i CL pentru ]anturiJe U$oare K sau A . In'<;('r(l

BCR astfel elaborat depinde lnsa, }n mod critic, de sinteza segmentcll1

transmembranar $i intracitoplasmatiC;l. ce este controJata de catre doi exoni silll:l!l

catre capatul 3' al ADN-uJui: exonul M 1 care codifica pentru segmellilif transmembranar (hidrofob) a] BCR $i exonuJ M2 care controleaza Sinll'/~

segmentului ihtracitoplasmaiic (hidrofiI) aI receptorului_ La boJnavii CII

hipogammaglobuJinemie s-a dovedit ca incapacitatea de expresie a BCR IH )

membranele limfocitelor B mature se datoreaza absentei sau hipofunqi(,jexonilor M 1 $i M2.

Tulburarea etapei Ag - dependente (extramedulara) consta fie In inca.

pacitatea activarii noncognitive a limfociteJor B mature, acestea nemai-

puUindu-se transforma In plasmocite, fie In incapacitatea plasmocitelor de ;1

exocita anticorpii specifici nou elaborati. Aceste defecte sunt explicabile prill

existenta unei imbaJante funqiona1e lntre Jimfocitele TH $i TS (predominantc)

sau lipsei IL - R de pe membraneJe IimfociteJor B mature, sau, respectiv, t':1

urmare a reducerii capaciUltii de gIicozilare a Ianturilor H a BCR sau secundarincapacitatii exciziei din transcriptuI primar al ARN-ului a secven{elor cOdificall'de genele M 1 $i M2.

Hipogammaglobulinemiile selective sau disociate

HipogammaglobulinemiiIe selective se caracterizeaza prin scaderea sintezei

fie a unei singure cJase sau izotip de Ig sau, mai rar, a unei singure subcJase

sau sUbizotip de anticorpi sau imunoglobuline. CeI mai frecvent deficit desinteza IntaInit este deficitul izolat de IgA.

In cazurile In care deficituI de sinteza a IgA este doar modest sau moderat,

manifestarile cIinice pot fi absente mai ales ca urmare a efectului protector aIanticorpilor de tip IgM $i IgG, titrul acestara fiind In aceste cazUli normal. Dadi

deficitul de sinteza algA este Insa mai pronunpt, atunci pot aparea manifestari

clinice determinate de infeqii respiratorii cronice, recidivante sau infeqii diges-

tive Insotite sau nu de sindroame de malabsorb{ie mai mult sau mai putin

compIexe. Ambele tipuri de manifestari clinice sunt explicabile prin lipsa efectelor

locale protectoare ale IgA exercitate Ja normal la nivelul mucoaselor respiratorie

$i digestiva. In unele cazuri, deficitul de sinteza a IgA faborizeaza $i apari{ia

unor manifestari de tip alergic, ca urmare a faptului ca Iipsa acestor anticorpi Ia

nivelul diverselor mucoase cre$te penetrabilitatea lor de catre a]ergene, ceea cese poate solda cu stimularea excesiva a produqici de IgE.

I i i r1 1 1 I I

I

III I

I I Ii l l l

iiI'

IiiIii: 1 :



ea prodll!tl

pe Sll/llil{'

Un segc /II

douti f l C l t t

~i,T n IiIll'.

extr<lcclil

~i CH jW1l1

u . I e _ l nser t

egmClll<'/;

exoni sirllfl

segmcillaza sink

olnavii

a BC1~ I

pofunclic

e in inClI'

a nem:d,

elor de it

bi1e prill

minanlc)

ectiv, l'il

secundaI'odificalc

Sintezei

ubc1ase

icit de

Oderat,

ctor 0.1

Daca

estari

diges-

putin

cte10r

o.torie

aritia

pi la

a ce

I I I I 1, I I I

n I I I I I I j ' ~ ' ~ . l i J . i l . L L . L l ~ 4 J '

La baza deficitului izolat de sinteza a IgA sUi tulburarea etapei Ag -

pClldcnte sau extramedulare a maturatiei limfocitelor B producatoare de IgA,

'fHsla putand avea una din cele trei cauze: existenta unui deficit numeric de

'l'J12, incapacitatea acestora de a elabora interleukine activatoare' a

llH'I':I11ismului de comutare izotipiea CD modificarea sintezei Ig de pe linia IgM

lk Illlia IgA, sau existenta unui exces numeric ~i funqional de LTS capabile sa

jill1iteze activarea hmbocitelor B ~i deci sa diminue produqia de IgA. '.

Sindromul di George, numit :;;i aplazia sau hipoplazia timica, este

l'aracterizat prin absenta congenitaHi a timusului :;;iparatiroidelor, malformatii

('ardiace grave ~i deficit imunologic sever. Sindromul di George este 0

cmbriopatie determinata de tulburarea dezvoltarii arcurilor branhiale III :;;i IV.

Aplazia timusului se manifesta prin aparitia unei limfopenii severe

(500 - 1 000 elemente /mm3), absenta limfocitelor T atat din- sangele periferic,

cat ~i din ariile timodependente ale organelor limfoide secundare (paracorticala

ganglionilor, PALS interna a splinei); in schimb, limfocitele B sunt normale

numeric atat in sangele periferic, cat ~i in ariile bursodependente ale organelor

limfoide. In schimb, maturatia limfocitelor B in plasmocite produeatoare de

IgM ~i mai ales IgG ~i IgA este deficitara ca urmare a seaderii pronuntate anumarului de LTH in periferie. Concentratia plasmatidi a imunoglobulinelor

este moderat scazuta datorita deficitului numeric de LTH ~i afectarii mai putin

pronuntate a LTS, ceea ce creeaza astfel 0 imbalanta funetionala LTHILTS.

Hipoplazia timusului se manifesta prin limfopenie moderata, reducerea

numarului de limfocite T , limfocitele B ~i titrurile de Ig fiind In schimb normale.

Deficitele imunologice caracteristice aplaziei sau hipoplaziei timice se

traduc prin aparitia a diverse manifestari clinice determinate de aparitia unor

complicatii infeqioase bacteriene, virale ~i fungice.

Tulburarea embriogenezei arcurilor branhiale III ~i IV se soldeaza nu numai

cu afectarea morfogenezei timusului, ei ~i ell aplazia paratiroidelor ee este

tradusa prin aparitia un or crize convulsivante hipocalcemice extrem de grave,

aparute chiar din perioada neonatala, cat ~i prin aparitia unor malformatiicongenitale eardiaee de tipul defectului septal atrial, tetralogiei Fallot, stenozei

arterei pulmonare, transpozitia vaselor mari etc.

Deficitul de purinnucleozid fosforilaza este 0 boala transmisa autosomal

recesiv :;;icare se datoreaza unei anomalii a cromozomului autosomal 14. Din

punct de vedere imunologic, boala se caracterizeaza prin reducerea marcata a

numarului de limfocite T In sangele periferic, ele reprezentand numai 10 - 20%



din totalul Iimfocitelor ~i fiind 1n plus hiposau chiar areactive la stimuEirill'

antigen ice sau prin substante mitogene (PHA, IL2), ariile timodependente ':II<'

organelor limfoide (paracorticala ganglionilor ~i PALS interna a splinei) fiint!

hipoplazice; spre deosebire de limfocitele T, limfocitele B sunt normale al;11

numeric, cat ~i funqional, iar concentratia plasmatica a imunoglobulineJor eslceste adecvata.

La originea boJji sta un deficit de inozin fosforiJaza care afectea/.il

catabolismuJ normal al inozinei (fig. 93.) soldat printre altele cu inhibi(i;1

ribonucleotid reductazei, reducerea sintezei de ADN ~i reducerea ratei diviziunilol

celulare care, de~i ar trebui sa afecteze toate Iiniile celulare intramedulare, dill

motive incompJet precizate intereseaza 1n special linia precursorilor eritroblastici

(anemie), iar din cea Iimfoida mai ales Enia T ~i nu cea a Jimfocitelor B. Din(rcIimfocitele T, ceJe mai afectate de acest defect sunt LTC ~i LTS ~i muJt mai pu\ill

LTH, ceea ce favorizeaza aparitia unor complicatii infeqioase bacteriene ~i viral<'~i 0 3numita predispozitie Ja declan~area unor boli autoimune.

I . ~ipoxantina ]. . . . i- ..

i Xantin ~xidazii

")i

~}

/xantinaI Acid uric

Limfocite . I~ < ; x r

LTC, LTS. UH, L B ]' : :;o ~ ,~ ;i 3 : ' # , t i i \ * + , , , ' : ' - i f 2 ±!~ i ~ : ~ ~ ~ ' * 7 ;~ ' :- ' ; ' ? ' } " :h " . " J , , ' :" :" :? : ' :' , , " ' < ; ! :

Deficitele imunologice prin13re mixte san combinate

Disgenezia reticulara este 0 boala congenitala rara cu 0 evolutie extrem

de severa ~i sfar~it fatal, determinata de afectarea de cauze necunoscute a

diferentierii CSU ale liniilor mieloide ~i limfoide, consecin(a previzibila

I 1 1 I 1 I 1 1 1 1 1

I 1 I I 1 1 1 I I II I : '! i' :ij:



liind diminuarea severa a stocului de celule progenitor mieloide ~i limfoide

de la nivelul maduvei hematogene. Afectarea celulelor progenitor mieloide

sc soldeaza cu aparita unei neutropenii ~i monocitopenii severe, absenta

celulelor fagocitare ~i a celule10r prezentatoare de antigen, iar afectarea

celulelor progenitor limfoide are drept urmare absenta guasitotala a

limfocitelor T ~i B atat din sangele periferic cat ~i de la nivelul organelor

limfoide secundare. Tulburarea severa a diferentierii celulelor apaninand

liniilor mieloida ~i limfoida conduce la afectarea grava a capacitatii de

apararea locala specifica (imuna) ~i nespecifica (inflamatorie) cu aparitiaunor complicatii infeqioase extrem de grave chiar din primele zile dupa

na~tere ~i exitus.

la stimuUhilc

ependente ale

splinei) fiind

normale atfil

bulinelor este

are afecteaza

cu inhibiti<l

ei diviziunilor

medulare, din

or eritroblastici

elor B. Dintrc

mult mai putinriene ~i virale

Sindromullimfocitelor nude (Bare -lymphocyte syndrom)

Sindromullimfocitelor nude este un tip particular de deficit imunologic combinat

determinat de incapacitatea de sinteza ~i expresie pe membranele celulare a

moleculelor MHC. In functie de tipul de molecule MHC a caror sinteza este afectata,

se disting trei categorii de sindroame:tipul I se caracterizeaza prin incapacitate a elaborarji moleculelor MHCI;

tipul II este _determinat de alterarea sintezei moleculelor MHCII;

tipul III este datorat imposibilitatii sintezei ambelor c~tegorii de molecule

(MHCIIMHCII) :Tipul I se traduce primtr-un deficit imunologic celular intrudit alterarea

sintezei moleculelor MHCI afecteaza mai ales recunoa~terea antigenica realizata

de LTC. Tipurile II ~i III sunt deficite imunologice combinate intrucat

diminuarea sintezei moleculelor MHCII afecteaza sever atat funqia APC, cat

~i cea a LTH participante in ambele raspunsuri(LTHl - implicat in RIC ~i

LTH2 - implicat in RID).Studiile de inginerie genetica au aratat ca strlictura genelor MHC de pe

cromozomul 6 este normala (fig. 94.),

deficitul de expresie datorandu-se unor

modificari structurale survenite la niveIul

zonei promotor situata catre capatul 5'

(amonte) al ADN-ului care devine astfel

nonresponsiva la aqiunea factorilor

nucleari (NF). Ace~tia sunt factori

transcriptionali citoplasmatici care 0 data

activati, pot trece intranuclear activanJ

aicidiverse gene (in cazul de fata genele

MHC). In mod obi~nuit, ei sunt activati

in urma efectului stimulativ exercitat de

IFNy ~i IL4, care sunt principalii inductori

ai sintezei ~i expresiei pe membranele

celulare a moleculelor MHC.

Fig. 94. Mecanismele implicate 'in tulburarea

sintezei molecuJelor MHC in sindromul

Jimfocitelor nude.

utie extrem

unoscute a

previzibiHJ.



1 I I 1 I I1 1

1

' 1 I I I I I I I II i i : 'I

II I

II

I L e ll L I I I J i l " l 1I l i J I I II

I I I I j J j, 1

Deficitele imunologice combinate severe sau DICS sunt boli erecJil:ll

transmise autosomal recesiv, ce debuteaza la 3 - 6 luni dupa na~tere, 0 daLi ,'"

diminuarea sau disparitia anticorpilor de tip IgG transferati placentar, ~I :;('

manifesta prin infeqii extrem de grave, inclusiv cu microorganisme care n<ll

mal sunt putin patogene.

Infeqiile digestive ca urmare a exacerbarii florei microbiene intestinak S('

manifest2 prin sindroame diareice acute care au lnsa 0 pronuntata tendin\i1 la

cronicizare, ele fiind lnsotite de deshidratari, malabsorbtie/malnutritie ~i tulbur,llI

de cre~tere. Infeqiile respiratorii ce sunt determinate mai ales de PneumocY.lII.1

carinii' evoJueaza cel mai frecvent ca bronhopneumonii sau pnemonii intersl i

tiale asfixiante. Infeqiile cutanate sunt determinate de Candida ~i de exacerbarC:1fJorei bacteriene saprofite.

Din punct de vedere imunologic, DICS se caracterizeaza prin limfopenir

severa « 500/mm3

), absenta quasitQti;llaa limfocitelor T ~i B din sangele periferic,

aplazia sau hipoplazia organelor limfoide secundare (gangJionii limfatici sunl

nepalpabili In ciuda existentei infeqiei, splina este de volum redus, amigdalelc.

nu sunt vizibile), imunoglobulinele sunt practic absente (fig. 95.).

Cauza DICS 0 reprezinta incapacitatea CSP/CSU de a se diferentia III

proprelimfocite T ~i respeetiv proprelimfocite B (fig. 94) ca urmare a unui

deficit sever de adenozin dezaminaza (ADA), ca re afecteaza gray sinteza

ADN-ului In precursorii primitivi limfoizi (limfopenie) ~i eritrocitari (anemie)

"I Ribonucleotid reductaza , J . .' . > IATP. , .•.•••••••..•••..••..- r . - _ c - -. . . . • • • . . .;c LS - ad.~~ozinmetionina , J . .

i[~~~~-er-e·-a-s-in-t-ez~e·-i-d~e~D~]

~""J'

I Xantina .~

I Acid uric I

.'.24

de I

I

Curs 3 Imunologie

Documents

Transcript of Curs 3 Imunologie