Craiova Medical Vol 10, Nr 4, 2008

n sprijinul medicului practician Noi abordri diagnostice n boala celiac la

copil ILEANA PETRESCU(1), F. PETRESCU(2), SIMONA COOVEANU(2),

LILIA MOROANU(3)

(1)Clinica Pediatrie II, Spitalul Clinic Judeean de Urgen, UMF Craiova; (2)Clinica Medical II, Spitalul Clinic Judeean de Urgen, UMF Craiova; (3)Clinica Pediatrie II, Spitalul Clinic Judeean de Urgen

Craiova

New diagnosis topics n celiachia disease REZUMAT Boala celiac reprezint o afeciune digestiv cronic important prin consecinele sindromului de malabsorbie i complicaiile pe care le poate da la vrsta de adult. Se aduc n discuie date epidemiologice recente, sunt descrise formele tipice, dar i cele atipice de boal i necesitatea investigrii tuturor grupelor cu risc pentru diagnosticarea formelor silenioase i latente de boal.

CUVINTE CHEIE celiachie, forme clinice, diagnostic.

ABSTRACT The celiachia disease represents an important chronic digestive disorder due to the consequences of the malabsorbtion syndrome and the complications which may appear during adulthood. The paper focuses on recent epidemiological data, and presents both the typical and atypical disease forms and the necessity for investigating the whole range of risk groups for the diagnosis of the silent and latent forms of disease.

KEY WORDS celiachia, clinical forms, diagnosis

Introducere Enteropatia glutenic cunoscut ca boala

celiac sau intolerana la gluten reprezint o cauz important a ntrzierii n creterea ponderal, statural i n dezvoltarea copilului. Datorit prezenei sindromului de malabsorbie i prin complicaiile de la vrsta de adult, boala celiac este una dintre afeciunile digestive cronice importante ale copilului care a fost intens studiat n ultimele dou decade. Progresele nregistrate vizeaz patogenia (n mod special mecanismele imunologice implicate n apariia bolii), modificrile histologice ale intestinului subire, identificarea formelor clinice att la adult ct i la copil.

Definiie Clasic, boala celiac a fost definit ca o

intoleran permanent la gluten (protein din gru, orz, ovz, secar) ce se manifest prin semne de malabsorbie global sau relativ, substratul histologic fiind atrofia vilozitar subtotal sau total. Dieta fr gluten produce regresie clinic i histologic, iar la reintroducerea acestuia n alimentaie se nregistreaz recidiv (n maxim doi ani).

Actual se consider c celiachia este o dezordine genetic declanat de un factor de mediu (gliadina component a glutenului cu efect toxic pe mucoasa intestinal) ce produce enteropatie cronic la indivizii genetic predispui (a fost demonstrat contribuia genelor HLA

bolnavii exprimnd molecula DQ2 i DQ8 pe suprafaa celulelor prezentatoare de antigen). [12,18]

Epidemiologie Exist mare diferen ntre incidena i

prevalena bolii celiace raportat de diverse centre din lume. Boala este subdiagnosticat n zonele n care raportarea se face doar pentru formele clasice de boal (incidena este de 2-13/100000/an). [5]

Prevalena celiachiei n Europa este estimat a fi de la 1:300 la 1:5000 persoane [4]. n Irlanda de Vest este de 1:300, n Suedia 1:267, n Danemarca 1:1000 [2]. n Rusia nu s-au efectuat studii de epidemiologie, incidena este presupus 1:1000 [2]. Afeciunea este considerat extrem de rar printre locuitorii din Africa, Japonia, China.

Studii recente de screening populaional sugereaz c prevalena poate fi mai crescut (1:100), mai frecvent la pacienii cu boli autoimune [13]. n anii 90 un studiu efectuat n Italia pe 20000 studeni, studiu care a inclus anticorpii antigliadin IgA i IgG au artat incidena de 1:200 [19]. n SUA prevalena este de 1:333 [8] lundu-se n considerare i partea nevzut a iceberg-ului enteropatiei glutenice (descris de Richard Logan n 1991) care cuprinde formele silenioase i atipice de boal. Screeningul serologic a fcut s creasc incidena bolii.

Clinica. Enteropatia glutenic este heterogen din punct de vedere clinic avnd un spectru foarte

ef de lucrri Dr. Ileana Petrescu, Clinica II Pediatrie, Facultatea de Medicin, UMF Craiova 281

Ileana Petrescu i colab: Noi abordri diagnostice n boala celiac la copil

larg de simptome, mai ales dup perioada de copil mic. Frecvena maxim a debutului bolii este ntre 6 luni - 2 ani pentru formele tipice [2]. Dup aceast perioad sunt tot mai evidente consecinele nutriionale ale sindromului de malabsorbie.

Clasic, debutul bolii se instaleaz n medie dup vrsta de 6 luni, dup introducerea finosului ce conine gluten n alimentaie. Debutul poate fi precipitat de un episod infecios intestinal sau respirator. Dup un interval de timp mai mic sau mai mare (sptmni, luni) scaunele copilului devin diareice, steatoreice (grsoase), nsoite de distensie abdominal instalat lent, staionare sau scdere ponderal urmat de ncetinirea creterii staturale. Pot apare iritabilitate, vrsturi, anorexie; sunt evidente semnele de malnutriie i malabsorbie (copil gracil, cu abdomenul bombat, masele musculare topite, palid, tulburri trofice ale pielii i fanerelor, semne evidente de rahitism explicate prin malabsorbia vitaminelor liposolubile, etc.).

La copilul precolar (2-7 ani) boala celiac este prima cauz de diaree cronic. Toi copiii care prezint un episod diareic cu o durat mai mare de 6 sptmni ar trebui investigai pentru boala celiac (ntr-un studiu [9] s-a evideniat c 6,5 % dintre copiii cu diaree mai mult de 6 sptmni au fost diagnosticai cu celaichie). Declinul ponderal sau ntrzierea n creterea ponderal, distensia abdominal, sindromul dureros abdominal sunt motive de prezentare la medic. Simptomatologia la aceast categorie de vrst include meteorismul, anorexia, constipaia (care poate lua locul diareei cu ct vrsta copilului este mai mare). Constipaia este considerat ca fcnd parte din simptomatologia digestiv atipic la copilul precolar i colar.

La copilul peste 6-7 ani, nediagnosticat i netratat frapeaz retardul statural i ponderal; acesta prezint abdomen dureros recurent, mrirea de volum de abdomenului, retard pubertar cu amenoree primar, anemie feripriv (rezistent la tratament), artralgii sau semne de artrit. Formele cu debut tardiv sunt numeroase i factorii declanatori sunt necunoscui.

Prin studiile i cercetrile efectuate n ultimele dou decade au fost identificate forme atipice de boal, pacienii prezentnd simptomatologie nondigestiv. Aceste forme sunt: Retard stauro-ponderal cu retard de vrst

osoas, ce poate exista ca unic semn. Greutatea copilului poate fi normal dar cu musculatura hipotrofic i copilul poate avea doar retard al taliei [18]. Retardul statural se face comparativ cu talia genitorilor, dar chiar

i n cazurile cu genitori de talie mic, unele studii au artat c 10% dintre copii au fost diagnosticai cu celiachie [5].

Retard pubertar i amenoree primar la adolescentele (de vrst cronologic) nediagnosticate i netratate; polichistoz ovarian; infertilitatea neexplicat (sau avorturi spontane) poate fi singura manifestare a bolii la femei [3].

Osteopenie sau artralgii (chiar semne de artrit) explicate prin deficit de calciu i malabsorbia vitaminei D [18].

Anemia feripriv refractar la tratamentul medicamentos oral poate fi considerat i complicaie a bolii prin deficitul de absorbie al fierului alimentar. Studii recente [18] au artat c anemia asociat cu talia mic la copilul asimptomatic (lipsa manifestrilor digestive) are ca explicaie boala celiac n 6,25% din cazuri (leziuni severe tipice celiachiei evideniat prin biopsie intestinal).

Dermatita herpetiform (boala Duhring-Brocq) care este o dermatoz papuloveziculoas autoimun cronic asociat unei enteropatii glutenice. Este ntlnit la copilul peste 5 ani i la adult i este determinat de depozite granulare de IgA, patognomonice, dispuse pe coate, genunchi, fese [7,16]. La 60% din pacienii cu dermatit herpetiform se diagnosticheaz boala celiac, leziunile cutanate ameliorndu-se la dieta fr gluten (sau chiar se obine remisie) [18]. Unii autori consider c dermatita herpetiform i boala celiac sunt stadii diferite ale aceleiai boli. Dup Dmaulins [6] dermatita herpetiform apare ntre 3 i 20 de ani dup diagnosticul iniial de celiachie.

Alte dezordini ale pielii ce pot fi prezente n celiachie sunt psoriazisul i alopecia aerata.

Stomatita recurent aftoas afecteaz 5% din cazurile cu celiachie [17].

Manifestri neuropsihice: Diverse studii identific asocieri puternice ntre enteropatia glutenic i manifestri neuropsihice variate [3]: ataxia cerebeloas (2-16,7%), adesea nsoit de afectarea nervilor periferici [17], epilepsia (3,5%-5,5%), boli neuromusculare (sindromul hipoton). n caz de calcificri intracerebrale date de deficitul de folai, celiachia trebuie difereniat de epilepsie [19]. Cefaleea este mai puin ntlnit, la fel ca i sindromul ADHD (deficit de atenie cu hiperkinezie) a crui legtur cu enteropatia glutenic a nscut numeroase controverse. Anorexia nervoas i bulimia (ca dezordini ale apetitului) sunt o expresie a implicaiilor psihopatologice ale bolii [3,11].

282

Craiova Medical Vol 10, Nr 4, 2008

Toate aceste forme cu simptomatologie atipic prezint serologie pozitiv i modificri histologice caracteristice la biopsia jejunal.

Au fost identificate i alte afeciuni (condiii) asociate cu boala celiac care trebuie cunoscute pentru realizarea screeningului serologic, pentru diagnosticul formelor silenioase i latente de boal. Bolile autoimune sunt de 6 ori mai frecvente ca n populaia general. n diabetul zaharat tip I (intens studiat) prevalena bolii celiace este de 2,5-8,4% [16]. Tiroidita autoimun asociaz enteropatia glutenic n 7% din cazuri [16]. Alte afeciuni autoimune asociate cu celiachia sunt LES si artrita reumatoid juvenil. Prevalena diferitelor boli autoimune la pacienii cu celiachie se coreleaz cu durata aciunii toxice a glutenului asupra mucoasei intestinale, ajungnd la 35% dup vrsta de 20 ani [17]. Sindroame genetice diverse ca Trisomia 21 i sindromul Turner (2-5%), dar i intolerana la lactoz sunt asocieri cunoscute. Deficitul selectiv de Ig A este de 10-15 ori mai frecvent ca n populaia general (afecteaz 2% din pacienii cu boal celiac, mai ales formele silenioase de boal) [10,18].

Studii familiale au artat c n rndul rudelor de gradul I prevalena celiachiei este de 4-12% [16].

Este necesar testarea grupelor cu risc: toi bolnavii cu afeciuni cunoscute c se pot asocia cu boala celiac, rudele de gradul I ale bolnavilor celiaci, dar i pacienii cu anemie feripriv neresponsiv la tratamentul cu fier. Astfel sunt depistate formele silenioase i latente de boal, acestea reprezentnd partea nevzut a iceberg-ului. Aceste persoane sunt asimptomatice dar au serologie pozitiv i modificri histologice tipice de atrofie vilozitar (forma silenioas) i serologie pozitiv dar cu absena modificrilor histologice (forma latent).

Diagnosticul de laborator (testarea serologic)

Testarea serologic a bolnavilor cu simptomatologie tipic sau atipic, dar i testarea n scopul monitorizrii evoluiei sub regimul glutenopriv se face de mai bine de dou decenii folosind dozarea anticorpilor antigliadin (anticorpi ndreptai direct mpotriva proteinelor alimentare) de tip Ig G i Ig A. Valorile crescute ale anticorpilor de tip Ig G, sunt nespecifice bolii celiace, pot sugera i alergie la proteinele laptelui de vac, sau la albumina din ou, giardioz, etc. Anticorpii Ig A antigliadin sunt mai specifici (specificitate 95-100%), dar au sensibilitate mai redus (ntre 70-92%) [14].

Dezvoltarea imunologiei a dus la identificarea autoanticorpilor din enteropatia glutenic, primii Ac identificai fiind Ac antiendomisium (ndreptai mpotriva unor structuri proprii a mucoasei intestinale). Acetia au o nalt specificitate pentru boala netratat, dar nivelul lor scade lent dup introducerea regimului glutenopriv (nu sunt folosii la monitorizarea evoluiei bolii sub tratament). Determinarea lor folosete tehnica imunoflorescenei indirecte care este supus subiectivismului examinatorului. Substratul antigenic n aceast metod este esofagul de maimu (este limitat utilizarea ei ca metod screening) sau cordonul ombilical uman (necesit o experien bogat a examinatorului).

n ultimii 10 ani s-a pus la punct tehnica dozrii altui tip de autoanticorpi - anticorpii antitransglutaminaza tisular de tip Ig G i Ig A cu specificitate i sensibilitate mare. n prezent, dozarea anticorpilor antitransglutaminaz tisular Ig A este considerat metoda serologic de elecie pentru testarea iniial ntr-o suspiciune de celiachie.

Dac pacientul are asociat i un deficit de selectiv de Ig A, atunci rezultatul poate fi fals negativ i se indic dozarea Ac antitransglutaminaz tisular Ig G [1].

Rezultatele acestor teste serologice selecteaz bolnavii care vor fi supui biopsiei intestinale fr de care diagnosticul de certitudine al celiachiei nu poate fi stabilit. Chiar dac titrul anticorpilor este normal, dar suspiciunea clinic exist sau pacientul face parte dintr-o grup de risc se indic biopsia intestinal cu examen histopatologic al fragmentelor recoltate.

Examenul histopatologic n enteropatia glutenic modificrile induse de

protaminele (bogate n prolin i glutamin) din gru, orz, ovz i secar sunt difuze la nivelul intestinului subire, dar cu expresie maxim la nivelul duodenului i jejunului proximal. Se recolteaz mai multe fragmente din poriunea a II-a a duodenului i jejunul proximal, examenul histologic care arat raportul dintre viloziti i cripte mult redus (prin atrofie vilozitar subtotal sau total i hipertrofie a criptelor) stabilete diagnosticul de enteropatie glutenic. La nivelul epiteliului exist infiltraie limfocitar masiv (peste 25 limfocite la 100 celule epiteliale pentru duoden i peste 40 limfocite la 100 celule epiteliale pentru jejun) i n corion se descrie infiltrat limfoplasmocitar bogat. Marsh clasific aceste modificri (din 1992): [14,15,18]

Stadiul Marsh 0: aspect normal

283

Ileana Petrescu i colab: Noi abordri diagnostice n boala celiac la copil

Marsh 1: enterit limfocitar (acumulare de limfocite intraepiteliale)

Marsh 2: la stadiul 1 se adaug hiperplazie criptic

Marsh 3: modificrile din stadiul 2 i atrofie vilozitar care poate fi:

A parial B subtotal C total Leziunile ncadrate ca Marsh 1 sunt

nespecifice, dar rezultatul trebuie interpretat n contextul clinico-biologic. Toate stadiile descrise se regsesc n forma tipic, clasic de celiachie, n formele atipice, silenioase i n cursul recderilor histologice produse dup reintroducerea glutenului n alimentaie la pacienii diagnosticai i tratai.

Modificrile pot s intereseze doar anumite zone din suprafaa mucoasei jejunale, fiind nevoie de biopsii multiple. Este nevoie de experien a examinatorului i de orientare corect a fragmentelor de mucoas.

Nu s-a stabilit o corelaie ntre modificrile histologice din celiachie (stadiile Marsh) i datele clinice.

La suspiciunile clinice de celiachie se efectueaz examenul serologic urmat de biopsia intestinal pentru precizarea diagnosticului. n cazurile asimptomatice, dar care fac parte din grupele de risc este necesar testarea serologic, iar n prezena anticorpilor antitransglutaminaz tisular tip Ig A se practic biopsia intestinal; odat diagnosticul de celiachie stabilit i iniierea dietei fr gluten este necesar repetarea biopsiei la 1-2 ani de diet cnd refacerea mucoasei intestinale trebuie s fie total. Doar atunci diagnosticul este cert.

Respectarea regimului alimentar fr gluten pe toat durata vieii asigur evoluia clinic favorabil rapid (cu creterea spectacular n greutate a copiilor, reluarea ritmului normal de cretere al taliei, remiterea celorlalte semne i simptome). Beneficiul pe termen mai lung este evitarea complicaiilor intestinale, infertilitii, retardului neuropsihic, apariiei bolilor autoimune i scderea riscului de apariie de maligniti (limfom intestinal, adenocarcinom intestinal, cancer esofagian i intestinal).

Bibliografie 1. Belimer G.V., Gasilina T.V., Cavalenco A.A.

Celiachia: actualiti. Revista tiinifico-practic medical Medicul Specialist, Nr.6, 2003

2. Berejnaia I.V., Zaharova I.N., Corovina N.A. Celiachia: posibiliti de diagnostic i tratament la copii. Jurnalul Medical Rusesc, Nr.3, 2005:790-796

3. Bona G., Marinela D., Oderda G. Mechanisms of abnormal puberty in celiac disease. Review Horm Res 2002; 57 (Suppl 2):63-65

4. Collin P., Maki M., Rasmussan M., Kyrnpalo S. et al. The prevalence of adult celiac disease in Finland Scand J. Gastroenterol, 1995;30 (Suppl 209):99

5. Cornean Rodica Elena, Prvan A., Miu N., Pop T.L., Cornean Samfira. Particulariti evolutive n celiachie la adolescen. Retardul creterii i pubertii. Jurnalul Romn de Pediatrie, An VI, Nr.1-2, 2007:33-39

6. Dmoulins-Giaces N., Gagey V., Teillac-Hamel D., Fraitag S. et al. Dermatitis herpetiformis in patient with infantile celiac disease. Arch. Pediatr., 1996 Jun ; 3(6) :541-8

7. Forsea D., Popescu Raluca, Popescu C.M. Compendiu de dermatologie i venerologie, Bucureti, Ed. Tehnic, 1996:209-212

8. Hill I., Fasano A., Schwartz R., Counts M., Harvath K. The prevalence of celiac disease in all risk groups of children in the United States. J. Pediatr. 2000;136:86-90

9. Imanzadeh Farid, Sayyari Alilkbar, Yaghoobi Mohammad, Mohammad Reza et al. Celiac Disease in Children with Diarrhea is More Frequent than Previously Suspected. Journal of Pediatric Gastroenterology & Nutrition 40(3): 309-311, 2005

10. Kumar V., Jarzabek-Chorzelska M., Sulej J., Krystyne Karnewske et all. Celiac Disease and Immunoglobulin A Deficiency: How Effective are Serological Methods of Diagnosis? Clinical and Diagnostic Lab. Immunol., 2002 Vol 9, (6):1295-1300

11. Leftler Daniel, Dennis Melinda, Edwards George, Jessica B. The interaction between eating disorders and celiac disease: an exploration of 10 cases. European Journal of Gastroenterology & Hepatology 19 (3):251-255; 2007

12. Mearin ML. Celiac disease among children and adolescents. Curr Probl Pediatr. Adoles Health Care 2007:37 (3):86-105

13. Meloni G., Dora A., Fanciulli G., Bottazzo G. Subclinical celiac disease in schoolchildren from northen Sardinia. Lancet 1999;353:37

14. Miu N., Mrgescu Camelia, Gheban D. Algoritm diagnostic n sindromul de atrofie vilozitar. Jurnalul Romn de Pediatrie, An IV, Nr.3, 2005:3-8

15. Pop L. Gastroenterologie pediatric, Timioara, Ed. Brumar, 2007

16. Slvescu Lucia, Miu N., Prvan A., Andreica Mariana, Slvescu Cristina, et. al. Form atipic de celiachie cu debut tardiv corelaii clinice, imunologice i histologice. Jurnalul Romn de Pediatrie, An V, Nr.4, 2006:31-38

17. Smirnova M.A. Noul algoritm de diagnostic al celiachiei. Revista Laboratorul medical, Nr.5, 2002, Moscova

18. Stnescu-Popp Alina. Diagnostic n boala celiac la copil, Bucureti, Cartea Universitar, 2006

19. alicova E., Prinepessa L., Scarleto F., Martina F. et all. Celiachia: abordare nou a diagnosticului. Revista tiinifico-practic medical Medicul Specialist, Nr.8, 1999

Adresa pentru coresponden: ef de lucrri Dr. Ileana Petrescu, Clinica II Pediatrie Spitalul Clinic Judeean de Urgen Craiova, UMF Craiova, Strada Tabaci, nr.1, Craiova, judeul Dolj

284

Noi abordri diagnostice n boala celiac la copil New diagnosis topics n celiachia disease Introducere Definiie Epidemiologie Diagnosticul de laborator (testarea serologic) Examenul histopatologic Bibliografie