1

CURS 14 MICROBIOLOGIE FARMACEUTICA

Produse farmaceutice sterile

1.Introducere

Sistemele de livrare a medicamentelor parenterale i a altor produse farmaceutice (pansamentele i aa chirurgical) trebuie sa fie sterile pentru a evita posibila degradare microbiana a medicamentului sau infectarea pacientului produs prin din folosirea acestora.

Sterilizarea este necesara pentru orice material sau instrumentar ce vine in contact cu soluii de continuitate tegumentare i/sau mucoase sau cu organele interne.

Bacteriile patogene, fungii sau virusurile prezinta un risc crescut pentru pacient dar trebuie sa se cunoasca faptul c i microorganismele saprofite condiionat patogene, care pot patrunde n cavitatile normal sterile ale organismului, produc infectii grave.

In consecinta sterilitatea trebuie indeplinita pentru: -soluii injectabile -preparate oftalmice -perfuzii -solutiile pentru dializa -a chirurgical i material pentru ligaturile vaselor -implanturi -anumite pansamente chirurgicale -dispozitivele pentru administrare a medicamentelor Procesul de sterilizare se bazeaza pe distrugerea sau ndepartarea microorganismelor. Toate produsele ce se doresc a fi sterilizate trebuie fabricate in conditii igienice si prin urmare vor avea o ncrctur .microbian scazut nainte de sterilizare. In aceste conditii, procesul de sterilizare nu va fi suprasolicitant si se va ncadra in limitele de siguranta necesare pentru asigurarea sterilizarii.

2.Tipuri de produse sterile Cele mai cunoscute produse farmaceutice sterile sunt soluiile injectabile pentru administrare parenteral. Acestea variaza de la produse cu volum foarte mic la produse cu volum mare cum sunt produsele pentru nutriie parenteral. Alte produse sterile includ preparatele oftalmice, cremele i pudrele.

2.1.Soluiile pentru administrare parenteral (sol.injectabile) Pot fi : -soluii apoase, -soluii uleioase (datorate solubilitii apoase slabe sau necesitii prelungirii aciunii medicamentului) -suspensii apoase -suspensii uleioase

2

Ele pot fi fabricate aseptic sau sterilizate la final, n recipiente. Medicamentele care sunt instabile n soluii pot fi prezentate ca pulberi liofilizate. Alegerea ambalajului nu trebuie sa determine metoda de sterilizare.

2.1.1.Procesul de preparare:

Un produs medicamentos pentru administrare parenteral (sol injectabila) trebuie preparat n condiii care s asigure un nivel minim de microorganisme i substane pirogene n produsul finit.

Prepararea i ambalarea trebuie s menin stabilitatea fizic i chimic n procesul de producie pe perioada de valabilitate i pe durata administrrii.

Excipientii (soluiile tampon i antioxidanii) trebuie sa asigure stabilitatea chimic.

Solventii (propilen glycol sau polisorbat) pot fi necesari pentru medicamentele cu solubilitate apoasa slaba pentru a mentine medicamentul in solutie. Multe soluii pentru administrare parenteral sunt preparate ca soluii apoase, folosind ca solvent apa distilat.

Prepararea lor depinde de civa factori: solubilitatea apoas a substanei active, cantitatea de substan, stabilitatea termic, calea de administrare, modul de administrare n monodoz (doz pentru administrare unic) sau flacon multidoz.

Majoritatea soluiilor pentru administrare parenteral sunt preparate ca doza unic.

Soluiile injectabile n flacon multidoz necesit un conservant pentru a preveni posibila contaminare n timpul fiecrei administrri. Soluiile parenterale pentru administrarea subdurala i intracardiaca nu trebuie sa contina conservanti, acetia putnd afecta starea de sntate a pacientului. EXEMPLE DE EXCIPIENI FOLOSII N PREPARATE FARMACEUTICE I ROLUL LOR PRODUSUL EXCIPIENTUL ROL Diazepam injectabil Etanol Co-solvent Propilen-glicol Co-solvent Insulina/Isofan injectabil m-Cresol Conservant Glicerol Regleza tonicitatea Fenol Conservant Sulfat de protamina Formeaza complexul

insulinei Fosfat de sodium dibasic Sol.tampon Oxid de zinc Regleaza continutul de zinc Acid clorhidric Regleaza pH-ul Hidroxid de sodiu Regleaza pH-ul Clorhidrat de prometazina injectabil USP

Edetat disodic Agent chelator

Metabisulfit de sodiu Anti-oxidant Fenol Conservant Acetat de sodiu Sol.tampon

3

Acid acetic Sol.tampon Colir cu cloramfenicol Borax Sol.tampon Acid boric Sol.tampon Colir prednisone, fosfat de sodiu

Edetat disodic Clorura de sodiu

Agent chelator Regleaza tonicitatea

Dihidrogen fosfat de sodiu

Sol.tampon

Hidroxid de sodiu Regleza pH-ul

2.1.2.Perfuzii intravenoase Sunt soluii pentru administrare parenteral, au volum mare de 500ml sau mai mult). Adminstrarea se face n ritm de 50-500ml/ora intravenos.

n general sunt sterilizate prin autoclavare. Exemple:

Soluie izoton de clorur de sodium utilizat pentru a menine echilibrul hidroelecrolitic, pentru nlocuirea lichidelor extracelulare ale organismului (dupa o intervenie chirurgical sau pentru reechilibrare hidroelectrolitic dupa deshidratare),

Soluie de glucoz ca sursa suplimentara de energie, 1litru de glucoza 5% reprezint un aport de 714KJ energie

Aceste soluii pot fi utilizate ca solvent pentru medicamente. Alte exemple: produsele din snge, care sunt recoltate i procesate n recipiente sterile, nlocuitori ai plasmei.

2.1.2.1.Substane pentru administrare intravenoas

O practica obinuit n spitale este introducerea medicamentelor n perfuzii pentru administrare. Medicamentele ce pot fi introduse n soluiile perfuzabile sunt: clorura de potasiu, lidocaina, heparina, anumite vitamine i antibiotice. Exist riscuri ce trebuie cunoscute pentru a le evita, de exemplu medicamentele pot precipita n lichidul perfuzabil (din cauza pH-ului) cum ar fi amfotericina sau din cauza prezenei srurilor de calciu (exemplu tiopentone).

Medicamentele se pot degrada rapid de exemplu ampicilina n soluie 5%glucoza. Adugarea mai multor substane medicamentoase n aceeai perfuzie poate duce

la precipitarea unuia sau mai multor medicamente sau poate sa accelereze degradarea lor. Scderea cantitii de medicament ce ajunge n snge poate fi produs de ctre flacoane (recipiente), de exemplu insulina este absorbita de sticla sau de PVC; trinitratul de glicerina si diazepamul sunt absorbite de PVC.

Daca medicamentele nu sunt introduse aseptic, soluia se poate contamina cu microorganisme in timpul procedurii. Din acest motiv, introducerea medicamentelor n perfuzie trebuit realizat fie ntr-o ncpere cu hot cu flux laminar fie intr-o ncpere special (izolator) n condiii aseptice.

4

O alt modalitate este a introduce substana ntr-un recipient de plastic (50-100ml) i conservat la -20C n congelator. n momentul utilizrii, flaconul se decongeleaz rapid la microunde.Multe antibiotice sunt stabile timp de cateva luni daca sunt depozitate in pungi mici la -20C si nu sunt influentate de procesul de dezghetare. Alte antibiotice (ampicilina) se degradeaz cnd sunt ngheate (introduse n congelator).

2.1.2.2 Nutriia parenterala total (Total parenteral nutritionTPN) Nutriia parenterala totala reprezint utilizarea unui amestec de aminoacizi, vitamine, elecrolii, oligoelemente i o sursa de energie (glucoza i grasimi, de exemplu ulei de soia cu lecitin ca agent de emulsifiere) pentru hranirea pe termen lung a pacientilor comatoi sau a celor incapabili s se hraneasc. Pentru nutriia pacienilor pentru o zi, sunt combinate, aseptic, intr-o punga de plastic pliabila, toate sau majoritatea elementelor componente, coninutul fiind administrat perfuzabil ntr-o perioada de 12-24 de ore.

Introducerea aminoacizilor, a soluiilor de electroliilor, a glucozei, vitaminelor i a oligoelementelor trebuie s se faca n condiii aseptice pentru a evita contaminarea microbian. Aceste solutii sunt medii bune pentru dezvoltarea bacteriana si mucegaiuri (soluii nutritive). 2.1.3.Injectiile cu volum mic. Aceasta categorie cuprinde injectii n doz unic, de 1-2 ml pana la 50ml, n fiole din sticla borosilicat, plastic (polietilen sau polipropilen) sau mai rar n flacoane multidoz din sticl cu capacitatea de 5-25ml cu dop de cauciuc n care se introduce un ac hipodermic (insulina, vaccinuri). Deschiderea respectiv se nchide dup retragerea acului.

Nu este indicat s se introduc unui numar prea mare de doze ntr-un singur recipient multidoz din cauza riscului contaminrii microbiene, contaminare posibil n urma extragerilor repetate a preparatului. Se utilizeaz substane bactericide pentru a preveni contaminarea recipientului i a soluiei.

Substanele bactericide nu pot fi folosite n injecii al cror volum de injectare /doza depete 15ml.

Deasemenea, este interzis utilizarea conservanilor n soluiile injectabile pentru administrare intraarterial, intracardiac, intratecal, subarahnoididan, intracisternal i peridural.

Soluiile injectabile de volum mic pot fi sterilizate prin: caldur umed n autoclav cnd sunt ambalate n recipiente de sticl sau prin filtrare urmat de sigilare aseptic pentru recipientele din plastic.

Pentru c produsul nu e sterilizat n recipientul final se introduce o substan bactericid pentru reducerea riscului contaminrii microbiene.

2.1.3.1.Injectii uleioase de volum mic Pentru situatiile n care medicamentele sunt insolubile n ap, acestea se dizolv n soluii uleioase. Se folosesc pentru injecii de volum mic. n unele situaii asigur un efect de depozit, de exemplu prepratele hormonale.

5

Se administreaza intramuscular. Solventul poate fi un ulei metabolizabil (ulei de arahide sau de susan dar nu unul mineral) sau un ester (oleat de etil) ce poate fi deasemenea metabolizat. Medicamentele sunt dizolvate n ulei, filtrate la presiune i distribuite n fiole. Dup sigilare fiolele sunt sterilizate la caldur uscat, de exemplu 2 ore la 160 C. Substanele bactericide sunt ineficiente ntr-un asemenea mediu i drept urmare ofer o slab protecie mpotriva contaminrii. 2.1.4.Produse liofilizate Liofilizarea const n prepararea soluiei medicamentoase (cu soluie tampon i crio-protectori), filtrarea printr-un filtru anti-bacterian, introducerea n recipient, ndepartarea apei n usctor apoi ncapsularea i nchiderea recipientului.

Liofilizarea este un proces aseptic prin care apa este ndepartat dintr-un produs ngheat prin sublimare (prin tranformarea gheii direct n vapori).

Procesul se desfasoara n etape, este de lung durat i este folosit n special pentru medicamente cu stabilitate sczut.Medicamentele sunt transformate n soluii imediat nainte de injectare (extemporaneu).

Procesul cuprinde 3 etape: 1.nghetarea, care ncetinete degradarea i solidific produsul 2.uscarea primar, prin care se furnizeaz energie energia sistemului i se produce vidarea produsului pentru a grbi ndepartarea umezelii (umiditatii) la temperatura sub 0 gradeC; 3.uscarea secundar, prin care produsul este nclzit pentru a ndeprta i ultimele urme de apa (2%).

2.1.5 Ambalarea Ambalarea i nchiderea produselor farmaceutice sunt procese prin care pstreaz medicamentul n timpul sterilizarii sau n timpul depozitarii. mpiedic ptrunderea microorganismelor. Ambalarea nu trebuie sa aduca o cantitate insemnata de substane chimice coninutului.

2.1.5.1.Recipiente din sticl Solutiile injectabile monodoz sunt deobicei umplute n fiole de sticla coninnd 1,2 sau 5ml de produs. Pentru a asigura extragerea unui volum-doza corect cu seringa i acul este necesara supradozarea fiolei. Astfel o fiola de 1ml va contine de fapt 1,1ml i o fiola de 2ml va contine 2.15ml. Multe soluii injectabile sunt sigilate cu un cauciuc de nchidere acoperit de un capac de aluminiu.

Cu toate ca recipientele sunt sterilizate prin autoclavare, este posibila contaminarea solutiilor din recipientul din sticla cu microorganisme nainte de utilizare prin sigiliu.

n timpul depozitrii din cauza manipularii necorespunztoare, fiola se poate fisura permind lichidului s se scurga iar microorganismelor s ajung n produs.

6

Contaminarea se mai poate produce prin tehnici aseptice necorespunztoare la pregatirea perfuziei, printr-un orificiu de aer ineficient (care permite nlocuirea cu aer a lichidului perfuzat in recipientele de sticl) sau la schimbarea fiolelor sau a recipientelor. Sunt recomandate 3 tipuri de sticl pentru fabricarea recipientelor. Acestea sunt: sticla de borosilicat neutru, sticla de sulfat de sodiu i o sticl resistent, moderat hidrolitic.Sticla este clasificata n funcie de rezistena hidrolitic.

2.1.5.2. Capacele Sunt compuse dintr-un polimer i nglobeaza: ageni de maturare, activatori, anti-oxidanti, plastifiani i pigmeni.Ei trebuie alesi in functie de produs pentru a evita incompatibilitatea chimica i posibila reactie cu componentele produsului.

2.1.5.3 Recipientele din plastic Majoritatea perfuzabilelor sunt prezentate n recipiente de plastic. Plasticul trebuie sa fie: flexibil, termo-rezistent,transparent i non-toxic.

2.1.5.4 Tehnologia de umplere prin insuflare de aer Este un proces aseptic prin care recipientul este format din granule termoplastice, umplut cu soluie steril i sigilat, totul efectuat ntr-o singura operaiune automatizat. Granulele de plastic sunt alcatuite din polietilen, polipropilena.

Sistemul de umplere este n prealabil sterilizat, apoi soluia respectiv este introdus printr-un dispozitiv de umplere. Se umple recipientul cu cantitatea de lichid steril cerut i se sigileaza recipientul. Produse ambalate astfel:

sol.intravenoase sol parenterale de mic volum sol.oftalmice nebulizatoare Tehnica ofera un cost mai scazut decat ambalarea conventionala.

2.1.5.5 Cartue i seringi preumplute

Injectabilele de volum mic pot fi deasemenea umplute n cartue sau direct n seringi de unica folosin. Seringile de unic folosin au un cost mare de producere si produsul rmas neinjectat dup utilizare este aruncat (risipa produsului ce ramane neinjectat).

Cartuele au un pre mai scazut i pot fi fixate la seringile-stilou ; Preparatele insulinice sunt condiionate n acest fel pentru c sunt utilizare uor, nu se risipete produs medicamentos, pacientul nu trebuie sa extraga doza ntr-o seringa separata.

Paii prelucrrii includ: pregtirea cantitatii de soluie sterila, splarea si siliconarea sondei opritorului, umplerea i nchiderea.Produsul este apoi sterilizat.

2.2.Lichide sterile neinjectabile

Exist multe alte tipuri de soluii sterile folosite n special n spitale.

7

2.2.1 Apa non-injectabil Aceasta este apa steril, nu neaparat dupa standardele apei injectabile, folosita n timpul procedurilor chirurgicale, pentru leziuni deschise, pentru umectarea esuturilor, splarea mnuilor chirurgicale i a instrumentelor n timpul utilizrii lor. Se poate utiliza i soluia salin izotonic.

2.2.2.Solutii pentru irigaii urologice (a vezicii urinare) Acestea sunt folosite pentru splarea tractului urinar pentru a ajuta la refacerea tisulara i la curarea n timpul sau dupa operaie. Se utilizeaz ap sau soluie de glicin, ultima eliminnd riscul hemolizei intravasculare cnd se folosete electrocauterul. Sunt soluii sterile ambalate in recipiente de plastic cu o capacitate de pn la 3 litri.

2.2.3. Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ

Soluiile pentru dializa peritoneal se administreaza n cavitatea peritoneal ca mijloc de ndepartare a produilor toxici n insuficiena renala sau n intoxicaii. Soluiile conin electrolii si glucoza. Cavitatea peritoneal se comporta ca i cum ar fi separat de organele corpului printr-o membrana semi-permeabil. Se perfuzeaz solutie peritoneala calda (pana la 5l) in cavitatea peritoneal timp de 30-90 de minute i apoi drenat n totalitate. Aceasta procedura poate fi repetata de cate ori este nevoie.Cum procedura necesita cantitati mari de solutie,soluia este ambalat n recipiente mari de 2.5l. Se pot adauga medicamente (de exemplu clorura de potasiu sau heparina) inainte de utilizare. Hemodializa este procesul de circulare a sngelui pacientului printr-un aparat de dializ prin intermediul unor tuburi din material semi-permeabil. Produii toxici sunt permeabili n lichidul de dializ iar sngele este detoxifiat i reintr n vena pacientului. Solutiile pentru hemodializa nu trebuie sa fie obligatoriu sterile dar nu trebuie s aibe o contaminare mare microbian.

2.2.4 Soluii de inhalat Pentru crizele de astm bronic sunt necesare medicamente bronhodilatatoare i steroizi, n doze mari, pentru administrare direct. Aceasta se poate realiza prin inhalarea direct printr-un nebulizator care transform lichidul n aerosoli. Medicamentul este diluat n cantiti mici de ap pentru injectare nainte de a monta rezervorul la dispozitiv. Soluia trebuie s fie steril i fr conservani i de aceea este preparat i introdus ntr-un recipient final steril.

2.3 Preparate oftalmice 2.3.1 Procesul de fabricare

Medicaia pentru suprafaa ochiului este preparat sub form de soluii apoase ca picturi de ochi (colir), loiuni sau ntr-o baza uleioas ca unguent. Din cauza posibilitii de producere a unei infecii a ochiului, n special prin leziuni sau ulceraii corneene, toate preparatele oftalmice trebuie sa fie sterile.

8

Camera anterioar a globului ocular este slab vascularizat deci i apararea impotriva invaziei microbiene este minim; mai mult dect att, camera anterioara a globului ocular este un bun mediu pentru dezvoltarea bacteriilor. Produsele farmaceutice oftalmice nu trebuie s conin particule ce pot leza corneea (zgriere). Alt produs oftalmic steril este soluia pentru lentilele de contact. Aceste soluii nu sunt folosite n scop medical ci pentru asigurarea umectrii, curarii i ntreinerii lentilelor de contact.

2.3.2 Coliruri (picturi de ochi)

Colirurile sunt prezentate: n flacoane de plastic sterile monodoz ce conin 0.3-0.5ml de soluie flacoane multidoz nchise i livrate cu o pipet steril ambalat separat flacoane multidoz cu picurtor integrat Sunt acoperite de un sigiliu care s arate c flacoanele nu au fost deschise. Pentru a preveni contaminarea microbian:

Cantitatea maxim n fiecare recipient este de 10ml. Flacoanele multidoz conin conservani Picaturile de ochi pentru manevre chirurgicale oftalmice sunt ambalate n

flacone monodoz, nemaifiind necesar adugarea conservanilor n acest caz.

Exemple de conservani : nitrat sau acetat fenilmercuric (0.002%), azotat de clorhexidin (0.01% ) thiomersal (0.01%) clorur de benzalconiu (0.01%) Cel mai important aspect n legtur cu proprietile antimicrobiene este activitatea

bactericid mpotriva Pseudomonas aeruginosa, ce reprezint o surs major a infeciilor nosocomiale oculare.

Clorura de benzalconiu este cel mai eficient conservant ns uneori nu poate fi utilizat din cauza incompatibilitii cu unele medicamente utilizate n tratamentul bolilor oftalmice i nu se utilizeaz nici n soluiile ce conin anestezice oculare.

Clorura de benzalconiu reacioneaz cu cauciucul natural i cu siliconul deci nu poate fi utilizat pentru flacoanele obinute din aceste materiale.

Cauciucul siliconat este permeabil la vaporii de ap i colirurile nu vor fi pstrate mai mult de 3 luni. Colirurile i lotiunile termorezistente sunt sterilizate la 121C timp de 15 minute.

Pentru medicamentele termolabile este necesara sterilizarea prin filtrare urmata de umplerea aseptica a recipientelor sterile.

Pentru a minimaliza pericolul contaminrii microbiene a colirurilor, acestea se vor utiliza maxim 1 lun de la deschidere.

Pentru pacienii internai trebuie s se utilizeze cte un un flacon pentru fiecare ochi, maxim 7 zile de la deschiderea flaconului. Perioada de timp pentru utilizare este mai redus n spital din cauza riscului contaminrii, ndesoebi cu pseudomonade.

9

Colirurile utilizate pentru operaii deshise la nivelul globului ocular nu trebuie s conin conservani.

2.3.3 Lotiunile de ochi Sunt solutii izotonice folosite pentru splarea sau umezirea ochilor. Sunt sterilizate prin autoclavare in recipiente de sticla de cantitati relativ, mari (100ml sau mai mult) sau in recipiente de plastic.

Pot contine un conservant daca loiunile vor fi utilizate (intermitent) la domiciliu, uzul fiind restrns la maximum7 zile.

Daca loiunile sunt pentru primul ajutor, nu trebuie s contin bactericid i soluia rmas este aruncat dup maximum 24 de ore.

2.3.4 Unguente oftalmice Unguentele oftalmice sunt preparate ntr-o baza semi-solid ( parafin galben moale 8 pri, parafin lichid o parte, lanolin 1 parte).

Baza este topit i apoi filtrat pentru a ndeparta particulele i apoi sterilizat la 160C pentru 2 ore.

Medicamentul este ncorporat nainte de sterilizare daca este stabil la cald sau adaugat ulterior aseptic bazei sterile.

n final produsul este ambalat aseptic n flacoane sterile de aluminiu sau de plastic.

Deoarece produsul nu contine ap, pericolul nmultirii bacteriene n unguent este neglijabil.

2.3.5 Solutiile pentru lentilele de contact Majoritatea lentilelor de contact sunt purtate din motive optice ca o alternativa la ochelari. Lentilele de contact sunt de 2 feluri: lentile dure, hidrofobe si lentile delicate, care pot fi fie hidrofile sau hidrofobe. Lentilele trebuie umezite nainte de a fi aplicate, cu soluiile speciale. nainte de a

Lentilele se pot contamina cu material proteic n timpul folosirii i de aceea trebuie sa fie curate nainte de dezinfecie.

Lentilele de contact reprezinta o potenial surs de infecie a ochilor si pentru evita acest fapt microorganismele trebuie ndeprtate nainte de aplicarea lentilelor. Acestea trebuie s fie curate i umezite cu uurin de secreiile lacrimale. Soluiile pentru lentilele de contact sunt soluii sterile.

2.3.5.1 Solutii de umectare

Acestea sunt folosite pentru a hidrata suprafaa lentilelor dure dupa dezinfectare. Ele trebuie sa faca fata posibilelor contaminari si sa contina un conservant precum si un agent de umectare. Solutiile sunt izotone cu secreiile lacrimale i trebuie s aib pH ~7.2 pentru compatibilitatea cu lacrimile naturale.

2.3.5.2 Soluii de curare

10

Acestea sunt raspunzatoare pentru ndepartarea impuritilor oculare si a depounerilor proteice; conin un agent de curare care coin un surfactant si/sau un produs enzimatic. Pentru a evita contaminarea microbian acestea contin un conservant, soluiile sunt isotone i au pH-ul ~7.2.

2.3.5.3 Soluii pentru splarea ochilor Sunt soluii pentru dezinfectarea lentilelor dar deasemenea menin lentilele hidratate. Agentii antimicrobieni folositi pentru dezinfectarea lentilelor dure sunt aceia folositi in coliruri (clorur de benzalconiu, clorhexidin, nitrat sau acetat fenilmercuric, tiomersal i clorbutol) Peroxidul de hidrogen este folosit dar trebuie sa fie neutralizat nainte de aplicarea lentilelor pe suprafaa ocular. Ca o metoda alternativa de dezinfectare a lentilelor delicate, n special cele hidrofile, se poate utiliza cldura umed, lentilele sunt fierte n soluie salin izoton.

2.4 Pansamentele Pansamentele i materialele chirurgicale sunt folosite de rutin n ngrijrea medical, atat ca mijloc de protecie a leziunilor ct i pentru curarea acestora sau recoltarea secreiilor de plag. Pot fi utilizate pe tegumentul integru sau lezat. Dac se utilizeaz pentru leziuni deschise chirurgicale sau traumatice, arsuri, n timpul i dupa cauterizarea unei leziuni septice. Metodele de sterilizare sunt reprezentate de autoclavare, cldura uscata, oxid de etilen si radiaiile ionizante. Un aspect important l reprezint ambalarea pansamentelor. Materialele utilizate pentru ambalare trebuie sa permita sterilizarea, s menin pansamentul n condiii sterile. Pansamentele trebuie sa fi impachetate astfel incat sa poat fi aplicate steril pe o leziune. Toate pansamentele pentru utilizare aseptica trebuie mpachetate de 2 ori. Se sterilizeaz n autoclav cu prevacuumare ( care ndeprteaz aerul nainte de introducerea aburului sub presiune), 3 minute la 134C.

Un progres l reprezint utilizarea pansamentelor pulverizate, de exemplu un polimer acrilic dizolvat n acetat de etil i ambalat ca un aerosol (i menine sterilitatea) .Pelicula aplicat pe pansament poate sa mentina sterilitatea unei leziuni aseptice pn la 2 sptmni. Poate fi folosit doar pe leziuni aseptice, relativ uscate.

11

UTILIZAREA PANSAMENTELOR I METODE DE STERILIZARE PANSAMENTUL UTILIZARE METODA DE

STERILIZARE OBLIGATORIU STERIL

Tifon clorhexidin Leziuni deschise, arsuri, grefe

Orice combinatie ntre caldura uscata, iradiere cu

raze gamma si oxid de etilen.

Tifon framicetin Leziuni deschise, arsuri, grefe

Pansament primar de vascoza tricotata

Leziuni ulcerate si granulate

Tifon parafina Arsuri, grefe Pansament absorbant din pelicula perforata

Leziuni post-chirurgicale

Pansament spongios din poliuretan

Arsuri,ulceratii,Grefe,rani granuloase

Pansament adeziv semi-permeabil

Leziuni deschise, locuri de punctie i.v., ngrijire stomatologica

Tifon fusidat de sodiu Leziuni deschise,arsuri , grefe

STERIL IN ANUMITE SITUATII Vata Stergere,curatare,aplicare

medicala Orice metoda

Pansament adeziv elastic Pansament de protectie a leziunilor

Oxid de etilen sau iradiere-gamma

Pansament plastic Pansament de protectie (permeabil sau ocluziv)

Oxid de etilen sau iradiere-gamma

Vata-tifon Pansam pt leziuni Orice metoda Tampoane de tifon Curatare,pansare, Orice metoda Tampon absorbant de vascoza

Curarea leziunilor, recoltarea cu tamponul steril, aplicaie aseptic pe tegument

Orice metoda

2.5 Implanturile Sunt mici cilindri sterili de medicament, inserati sub piele sau in tesutul muscular, furnizand absorbtie lenta si activitate terpeutica prelungita. In principal se bazeaza pe faptul ca asemenea medicamente, inclusiv hormonii, sunt aproape insolubili in apa si implantul asigura intr-o anumita proportie dizolvarea necesara efectului terapeutic. Farmacopeea britanic n 1993 descrie un implant cu testosteron. n USA, n 1990, se descrie implantul cu estrogen.

12

Implanturile medicamentiase sunt fabricate din medicament pur, preparat sub forma de tableta prin comprimare sau fuziune. Nu se adaug nici un alt ingredient ce poate fi insolubil sau toxic sau poate influena rata de eliberare a medicamentului. Comprimarea medicamentelor sterile se face n condiii aseptice folsoind materiale sterile si aparate sterile. Dup fabricare, suprafaa extern a impkantului este sterilizat prin imersia in nitrat fenil mercuric 0,002% la 75C 12 ore. Dup ce suprafaa s-a uscat, fiecare implant este intordus ntr-un flacon de sticl steril cu dopuri de vat la ambele capete ( reduce riscul formari cioburilor la deschiderea fiolelor). Fiziunea este utilizat pentru medicamentele termostabile. Medicamentul pur este topit la o temperatur cu 5-10C peste temperatura de topire i apoi este turnat n matri ( temperatura peste cea de topire asigur sterilizarea). Este de asemeni posibil sterilizarea impantului dup ambalare implantului cldur uscat la peste 160 C. Este deci mai uor de obinut implantul prin fuziune deoarece nu necesit ingrediente presterilizate sau procesare aseptic.

2.6 Hemostatice absorbante

Reducerea pierderilor de snge n timpul sau dup procedurile chirurgicale unde suturile si ligaturile sunt imposibile sau nu se pot utiliza poate fi realizata prin utilizarea hemostaticelor absorbabile sterile. Acestea sunt formate dintr-un material solid dar de consisten moale ce poate fi infasurat in jurul leziunii si lasat in situ fiind absorbit de tesuturile corpului intr-o anumita perioada de timp, n mod obisnuit pn la ase sptmni. Principala lor actiune este capacitatea de a favoriza ruperea trombocitelor(prin suprafaa lor rugoas i acionnd ca matrice pentru coagularea complet a sngelui. Se utilizeaz 4 produse: celuloza oxidata, bureti absorbanti de gelatin, bureti de fibrina, alginatul de calciu.

2.7 Ligaturile i suturile chirurgicale

Se utilizeaza materialele standard pentru ligaturarea vaselor de snge sau sutur : materiale absorbabile i non absorbabil

2.7.1 Sterilizarea materialelor absorbabile Catgut chirurgical sterilizat: colagen absorbabil obinut din esut animal n special

din intestinul de oaie. Este un material contaminat inclusiv cu anaerobi. Sterilizarea este un proces important i dificil. Nu se utilizeaz autoclavarea intrucat colagenul se transforma in gelatina atunci cand este expus la caldura umned.

1.Catgutul se impacheteaza in fibre de catgut de pana la 350 centimetri pe un ax de metal intr-un recipeitn de sticl. Metoda indicat pentru sterilizare este ceas prin utilizarea radiaiilor gamma. 2.Alt metod e reprezentat de introducerea intr-un recipient cu alcool etilic 96% cu posibila adaugare de 0,002% nitrat fenilmercuric. Suprafaa extern a flaconului trebuie sterilizat inainte de deschidere pentru a preveni contaminarea. Flaconul se introduce n formaldehid 1% n alcool 24 ore inainte de utilizare.Nu se incalzeste.

13

2.7.2 Tipuri non absorbabile

Suturile si ligaturile sunt alcatuite din materiale care nu pot fi absorbite de tesuturile corpului. Acestea sunt fire de metal sau material organic care nu vor afecta tesutul si pot fi sterilizate. In functie de stabilitatea fiecarui material sunt sterilizate prin autoclavare sau radiatii gamma. Ele sunt impachetate n pachetele unidoza, uscate sau conservate intr-un lichid cu sau fara bactericid. Diferitele materiale: nylon, matase si polipropilena.

2.8 Instrumente si echipamente

Metoda de sterilizare a instrumentelor depinde de componentele si design-ul lor. Instrumentele care trebuie sterilizate sunt ace, instrumente chirurgicale din metal, cauciuc, manusi, catetere.Echipamentele complicate ca pacemakers, echipamentele de dializa renal, incubatoarele si diferitele parti ale aparatelor pentru producerea aerosolilor trebuie sterilizate. Alegerea metodei depinde de stabilitatea fizica a instrumentelor si de tehnica necesara intr-o anumita situatie. De exemplu incubatoarele necesita o metoda chimica de sterilizare.

3. Conditii de sterilizare

Indiferent de metoda aleasa procesul nu trebuie sa produc defectiuni produsului. Cea mai simpla metoda de sterilizare pentru un produs pe baza de apa consta in expunerea unor conditii de sterilizare standard de caldura umeda (produsul se tine la 121 grade C pentru 15 minute).

METODE UZUALE FOLOSITE PETRU STERILIZAREA SI DEZINTECTAREA ECHIPAMENTULUI

ECHIPAMENT

INSTRUMENTE

METODA STERILIZARE DEZINFECTIE

METODA PREFERATA

COMENTARII

Seringi (sticla) Caldura uscata Sterilizare Folosirea caldurii uscate

Autoclavarea nu este recomandata;

Seringi (sticla),demontate

Caldura umeda Sterilizare Seringi asamblate

Seringi (unica folosinta) Radiaii gamma

Oxid de etilen

Sterilizare Radiaii gamma

Posibila microfisurarea seringilor dupa folosirea oxidului de etilen

Ace (din metal) Caldura uscata Sterilizare Caldura uscata

Ace (de unica folosinta) Radiaii gamma

Oxid de etilen

Sterilizare Radiaii gamma

Instrumente din metal(inclusiv bisturiu)

Autoclavarea Sterilizare Caldura uscata

Lamele trebuie protejate de deteriorarea mecanica

14

Caldura uscata din timpul preocesului

Instrumente de unica folosinta

Radiaii gamma

Oxid de etilen

Sterilizare Radiaii gamma

Manusi de cauciuc Autoclavare

Radiaii gamma

Oxid de etilen

Sterilizare Radiaii gamma

Daca se autoclaveaza, trebuie atentie la uscarea de la sfarsitul procesului. O usoara degradare oxidativa are loc cand se foloseste vidarea

Trusa de administrare Radiaii gamma

Oxid de etilen

Sterilizare Radiaii gamma

Aparatura de respirat Caldura umeda (autoclavare)

Sterilizare Sterilizare uscata

Substanele chimice nu sunt recomandate;pot fi ineficiente dpdv microbiologic;

Caldura umeda (abur la temp.joase,sau apa la 80C)

Dezinfectare Caldura unde este posibil

Aparat de dializa Chimica Dezinfectare Formol Oxidul de etilena nu este recomandat din motive practice

Echipament fragil sensibil la caldura

Oxid de etilen Sterilizare Oxid de etilena sub supravegherea unui specialist

Chimica Dezinfectare

4. Controlul calitii i asigurarea calitii produselor sterile

4.1 ncrctura biologic

Procesul de sterilizare depinde de ncrctura biologica presterilizare scazuta. De asemenea ingredientele individuale trebuie sa aiba un nivel scazut de contaminare microbiana, altfel exista pericolul ca microorganismele sa contamineze produsul final. Sterilizarea ar trebui sa fie considerata ca o indepartare a ncrcturii biologice.

Subestimarea nivelului de contaminare microbiana inainte de procesul de sterilizare final va conduce la calcularea eronata parametrilor de sterilizare necesari. ncrctura biologica trebuie sa aiba anumite valori pentru a justifica un proces de sterilizare. Pentru a realiza un anumit grad de siguranta al procesului de sterilizare trebuie

15

distruse toate microorganismele pornind de la presupunerea ca toate microorganismele contaminanate sunt cele mai rezistente specii existente.

4.2 Testul pentru asigurarea sterilitii

Acesta consta in examinarea selectiva a produselor finite pentru detectarea prezentei microorganismelor. Teoretic testul trebuie aplicat tuturor produselor specificate ca sterile. Totusi testul nu examineaza toate mostrele dintr-un lot iar rezultatele pot fi considerate valide daca toate mostrele dintr-un lot sunt prelucrate identic.

4.3 Pirogenii In secolul al 19-lea s-a descoperit ca soluiile pe baza de apa pot creste temperatura corpului cand sunt injectate. Teoretic un pyrogen este orice substanta care injectata determina o crestere a temperaturii corpului. Pyrogenii obisnuiti sunt produsi de bacteriile Gram negative i sunt endotoxine; ele sunt lipopolizaharidele din peretele celular.

4.3.1 Efectele fiziologice ale pirogenilor

Principalul efect consta n cresterea temperaturii corpului. Pyrogenii cresc nivelul citokinelor inflamatorii urmat de febra, coagularea sangelui, limfopenie, hipotensiune, neutrofilie, niveluri crescute ale cortizolului plasmatic. Doze mici de pyrogeni induc reactii inflamatorii asimptomatice. Doze moderate induc febra si schimbari in compozitia plasmei. Injectii cu doze ridicate duc la soc caracterizat prin disfunctii cardiovasculare, vasodilataie/vasoconstrictie, disfunctie endotelial i exitus.

4.3.2 Caracteristicile endotoxinelor bacteriene

Eliberarea lipopolizaharidelor (LPS) se realizeaza dupa moartea sau liza celular. Multe bacterii Gram negative produc LPS care e compus din 2 parti: un lant hidrofilic polizaharidic cu regiuni antigenice si un grup lipidic hidrofob:lipidul A care este responsabil pentru diverse activitati biologice.

4.3.3 Surse Sursele de pyrogeni n produsele parenterale includ apele folosite n stadiile finale

de purificare si cristalizare ale medicamentelor sau excipientilor, apele utilizate in timpul procesului de productie, ambalajele, substanele chimice, materiile prime sau echipamentul folosit in procesul de productie.

Prezenta endotoxinelor pe dispozitive poate fi atribuita apei in procesul de productie, spalarii componentelor precum filtrele sau spalarea tuburilor sau a altor dispozitive de plastic inaintea sterilizarii lor. Suplimentar daca medicamentul este produs biologic indepartarea incompleta a microorganismelor in timpul purificarii poate duce la un nivel ridicat de endotoxine.

16

4.3.4 Endotoxinele in produse farmaceutice parenterale Limitele endotoxinelor sunt bazate pe doza de produs.

Limitei endotoxinei (E.L.),care reprezinta cantitatea maxim de endotoxina ce este permisa ntr-o anumita doza, este invers proportionala cu doza de medicament si poate fi calculat cu ajutorul urmatoarei ecuatii (Farmacopeia Statelor Unite 2002): EL=K/M unde: K= doza de pyrogen a endotoxinei/Kilocorp; M= doza maxim a produsului n organism pe kilogram/corp ce va fi administrata intr-o perioada de o ora. Limita endotoxinei este nivelul la care un produs este considerat pirogen sau non-pirogen. Limita de endotoxina a produsului pentru adminsitrare in LCR s-a redus la 0.2EU/kg deoarece administrarea subdurala este cea mai periculoas modalitate de administrare pentru endotoxine.

4.3.5 Depirogenarea i producerea produselor apirogenice Pirogenii i endotoxinele sunt greu de ndepartat din produsele farmaceutice. Spalarea sau diluarea este o modalitate de a elimina activitatea pirogenica cu condiia ca lichidul de spalat sa fie apirogenic.

Fiolele ar trebui spalate cu apa fara pirogeni inainte de sterilizare. Pirogenii din fiole sau din componentele din sticla pot fi distruse prin sterilizare

cu caldura uscata la temperaturi inalte. Pentru depirogenarea echipamentului si a sticlariei se foloseste incalzirea la 250C

timp de 45 de minute; la 650C pentru 1 minut; sau la 180C pentru 4 ore. Conform Farmacopeei Britanice (2002) uscarea la cald la temperaturi>de 220C

poate fi folosita pentru depirogenare sticlariei. Indepartarea pirogenilor din apa pt injectabile se poate realiza prin distilare sau

osmoza reversa. Distilarea este cea mai buna metoda pentru indepartare endotoxinelor. Multe endotoxine produse de bacteriile Gram negative se multiplica la

temperatura camerei de exemplu n apa pentru sistemele de injectare in special pentru sistemele de osmoza reversa.