Fiziologie: Sângele1.      Functiile sângelui

a. Transport

b. Echilibru(homeostazie)

c. Aparare

a.

Transporta:

-caldura - rol în termoreglare; regleaza temperatura organismului la 37,1° C

-informatii(hormoni si enzime - functia integrativa, armonizeaza functia organismului; " Esenta vietii" = oglinda activitatii organelor si sistemelor)

-gaze respiratorii - O2, CO2 dizolvate în plasma, transportate de hematii - fixate pe Hb; legatura dintre respiratia pulmonara & cea tisulara

-nutrimente : -glucoza- combustibil unic pt SNC

-proteine; aminoacizi

-lipide (AG)

-vitamine, enzime, amine biogene, hormoni - rol în mentinerea homeostaziei

-cataboliti: uree, amoniac - transferati organelor cu rol specializat în prelucrarea & excretia lor: rinichi, ficat, tract digestiv, piele

b.

I.Echilibrul hidroelectrolitic

-        Mentinerea constanta a volumului plasmatic si a concentratiei ionice a plasmei

-        Mentinerea cvasiconstanta a nivelului H+ din sânge si a pH mediu intern( pH constant= 7,36-7,4) = echilibru acido-bazic;

-        pH> 7,42= alcaloza & pH<7,36= acidoza

-        prin sist. tampon din: eritrocite, tesuturi, plasma;

-        prin mecanisme biologice bazate pe capacitatea speciala a unor tesuturi & organe de a modifica c H+ din sânge.

II. Echilbrul fluido-coagulant

-         Procesele se desfasoara dinamic, permanent

-         Presupune un antagonism functional interstimulant între hemostaza & fibrinoliza

-         Nu circula prea încet => nu se produce tromboza

-         Daca viteza ar fi prea mare de curgere => sângerare

-         Hemostaza = oprirea sângerarii - prin componente celulare (trombocite) & plasmatice (factori)

-         Hemostaza protejeaza integritatea aparatului circulator & conserva V sânge circulant

-         Fibrinoliza = restabilirea & mentinerea propriei fluiditati

III. Echilibrul dinamic între termogeneza & termoliza

-         functia termoreglatorie

-         sursa de substrat energetic pt toate tesuturile - în echilibru cu rezervele energetice din: ficat, muschi, tesut adipos care sunt sediul unor procese metabolice esentiale în termogeneza

-         transporta caldura de la nivelul organelor interne spre suprafata corpului unde participa prin mecanisme complexe la eliminarea caldurii = termoliza - capacitate asigurata de proprietatile fizice ale apei: caldura specifica mare, conductibilitate termica ridicata, caldura latenta de evaporare mare.

-         Temperatura sangelui circulant e un excitant specific pt neuroni cu functie de termodetectori ai SNC cu rol în asigurarea echilibrului dinamic dintre centrii nervosi termogenetici & termolitici din hipotalamus având ca rezultat mmentinerea costanta a temperaturii corpului = homeostazie termica - prin mecanism de feed-back negativ

c. Aparare imuna

-         prin mecanisme imune specifice

-         prin mecanisme imune nespecifice

-         imunitate celulara & umorala

2.Volemia normala

Sângele reprezinta:

-         7-8% din greutatea corpului (5,6 L/individ de 70kg & 25 ani)

-         65-70mL/Kg corp

-         2500-3200mL/m2 suprafata corporala

Volemie = volum total de sânge din organism

-         sângele în suspensie este format din 55% plasma (volum plasmatic)+ 45% elemente figurate (volum globular)

-         volemia normala presupune existenta unui volum sanguin total normal & o repartitie normala a proportiei V globular/ V plasmatic = normovolemie normocitemica

-         volemia - o constanta a homeostaziei

-         importanta pt: mentinerea functiilor sângelui; hemodinamica (activitatea cardiaca, PA (p arteriala), debitul circulator depind de V sanguin)

Metode de determinare a volumuiui sanguin:

a. Indirecte

-         principiul dilutiei: un volum de lichid poate fi masurat daca se dilueaza în el omogen o cantitate cunoscuta dintr-o substanta usor de determinat numita trasor

V plasmatic= Q/q ; Q=cantitatea de trasor administrata (mg) & q=concentratia trasorului (mg/ml)

-         cu I131, Fe radioactiv, substante marcate

b.Directe

3. Distributia volemiei

Volemia poate fi studiata dpdv al: V stagnant & V circulant

V circulant = 54%

V stagnant = 46%

4.Volumul de sânge stagnant

=46%=rezerva functionala;

-         în organele de depozit (splina= 0,5L);

-         plexuri dermice subpapilare;

-         vasele hepatice(0,5L);

-         teritoriul splanhnic;

-         mica circulatie;

-         cavitatiile inimii;

-         sângele nu stagneaza în realitate, viteza de circulatie este mica!

-         În situatii neobisnuite(efort fizic intens, hemoragie, stres chirurgical) sângele este mobilizat => adaptare rapida; sângele este mai concentrat (bogat în hematii, care pot prelua o cantitate suplimentara de O2 care e transportat la muschi)

5. Mecanisme de mobilizare a sângelui de rezerva

Factorii care permit golirea depozitelor:

-         metabolici - cataboliti tisulari nespecifici: CO2 , acid lactic, H+ exercita actiune vasodilatatoare locala - asigura cresterea debitului circulator proportional cu intensitatea schimburilor metabolice

-         neurovegetativi - inervatia simpatica- reactii în "balanta" - prin vasoconstrictie în teritoriile metabolic inactive & vasodilatatie în cele active determina redistribuirea sângelui de rezerva

-         endocrini: peptide, amine biogene vasoactive, prostaglandinele

În efortul fizic au loc:

-         intensificarea metabolismului muscular

-         cresterea concentratiei de: CO2 , lactat, H+ local în circulatia generala

-         efect local - vasodilatatie cu cresterea debitului circulator în muschi

-         activare corticala - reflex conditionat - reactia de start - efect central - stimularea centrilor vegetativi simpatici subcorticali => eliberare de noradrenalina (NA) la nivelul fb postganglionare simpatice=>

-         stimularea secretiei gl. Medulo-suprarenale - cresc catecolaminele circulante (mai ales adrenalina (A))

-         în organele de depozit (A + NA) determina: vasocostrictie - interactiune cu α- receptori; maxima în teritoriul splanhnic & cutanat

-         A - în SNC determina:stimularea centrilor vegetativi simpatici din formatiunea reticulata

-         A - în muschii activi determina: interactiuni cu β-receptori, stimularea glicogenolizei, stimularea glicolizei, vasodilatatie

6. Hematocritul

Ht = procentul de element figurate din sângele integral

Valoare normala = 42-47%

Variaza în functie de teritoriu:

-         Ht venos=45%

-         Ht arterial=40%

-         Ht din capilare splenice=70%

-         Ht din vasele mici din parenchimul renal=15%

Ht capilar < Ht arterial < Ht venos

-         În metaarteriole hematiile sunt antrenate în centrul vaselor, motiv pt care Ht capilar< Ht arterial

Ht real = Ht determinat X 0,96 X 0,91

-         Ht determinat este cel citit pe tub; valoarea obtinuta în urma centrifugarii

-         0.96 = Ht somatic; factor de corectie necesar datorita diferentei dintre Ht arterial, venos, capilar (ca o medie)

-         0,91 = Ht plasma încatusata; plasma sechestrata, restanta, pastrata între hematii

-         Ht trebuie interpretat în functie de volemie:

         Creste în deshidratare

         Scade în hiperhidratare (la gravide - mare retentie hidrosalina=> falsa informatie de anemie relativa)

7. Variatiile Volemiei

a. Fiziologice:

-         În functie de sex- volemia > la barbati pt ca volumul globular este mai mare, masa musculara este mai mare, mecanismele de oxigenare sunt mai intense, secreta eritropoietina; hormonii androgeni stimuleaza eritropoieza.

-         În fct. de vârsta :

i.volumul plasmatic scade cu cresterea vârstei prin scaderea cantitatii de lichid extracelular( LEC) si cresterea masei de tesut adipos.

- la nou-nascut valorile sunt mai mari datorita stmularii eritropoiezei prin hipoxia la care este supus fatul în ultima parte a vietii intrauterine & în cursul travaliului

ii. Volumul globular scade prin: scaderea necesitatilor (scade cantitatea de apa din organism), scaderea ritmului sintezelor

-         graviditatea- volumul plasmatic creste cu 20-30% => în sem 3 de sarcina creste eritropoieza prin factori proveniti de la fat; retentia hidrosalina este datorata estrogenilor si progesteronului

-         efort fizic :

i. La Indivizii neantrenati volumul scade cu 10% prin cresterea fortei de transsudare a apei prin peretele capilar în spatiul interstitial muscular

ii. La cei antrenati se produce moblizarea sângelui din depozite si cresterea eritropoiezei.

-         altitudinea - creste volumul globular

-         la cresterea temperaturii (expunere acuta în mediu cu temperaturi mari) apare deshidratarea => ce determina scaderea volumului; activarea secretiei de ADH & aldosteron corecteaza hipovolemia - influenteaza echilibrul hidro-electrolitic

-         postura

-                          - dupa 30 de min în ortostatism=> volemia scade cu 15% datorita cresterii P hidrostatice în capilarele membr. inf. cu cresterea fortei de transsudare & extravazarea apei plasmatice => lipotimie;

-                          - în clinostatismul de scurta durata (max câteva ore) volemia creste usor pe seama V plasmatic, datorita scaderii p hidrostatice în vasele membr.inf cu scaderea fortei de transsudare;

-                          - clinostatismul prelungit duce la scaderea volemiei pt ca lipsa efortului fizic scade intensitatea metabolismului tisular & V plasmatic & al LEC

-         digestia - creste usor volemia datorita balantei abdomino periferice

-         modificari ale acceleratiei gravitationale (g) - la aviatori, cosmonauti - determina modificari ale volemiei

-         în imponderabilitate - lipsa solicitarii aparatului cardiovascular prin g determina efecte asemanatoare cu clinostatismul prelungit & scaderea volemiei

Ht/volemia Normovolemie Hipovolemie HipervolemieNormocitemica Ht= 45%

normal Posthemoragic imediat Transfuzii exagerate

Policitemica Ht>45% altitudine Arsuri; plasmoragie (exsudeaza plasma); deshidratare+hipoxemie

Policitemia vera = proliferare maligna a liniei rosii (crestere necontrolata a nr eritrocitelor)=>sânge vâscos

Oligocitemica Ht<45%

Posthemoragic rapid; rapid postcompensator - refacerea V plasmatic cu lichid din lichidul interstitial;sânge diluat;nu în hemoragii mari!

Anemii cronice severe Ultimul trimestru de sarcina

8. Mecanisme de reglare a volemiei :

Întâi se reface volumul plasmatic apoi volumul globular

Volumul plasmatic este elementul central al mai multor parametri fiziologici: LEC debit cardiac (DC), Tensiune arteriala (TA), debit urinar(DU)

a. Ajustarirapide ce încep la cateva secunde de la

modificarea volemieisi dureaza câteva minute

 Mecanisme rapide:

- Reflexe voloreceptoare, baroreceptoare

- Chemoreflexe

b. Mecanisme lente

-         Durata lunga

-         Intervin hormoni: ADH, aldosteron . Ex: Mecanismul setei

-         Schimbul capilare-interstitii

c. Rinichiul

-         mult mai lent ca hormonii

-         DU ajusteaza volemia

9.Proprietatiile sângelui

I. Culoare

a. Sânge

-         rosu deschis datorita HbO2 - saturarea aproape integrala a Hb cu O2

-         rosu-închis - sângele venos datorita HbH(redusa); cresterea HbH peste valoarea normala (5g%) determina modificarea culorii sângelui & cianoza = colorarea în albastru a tegumentelor & mucoaselor

-         violaceu în intoxicatii cu nitrit si nitrati (MetHb =rezulta din oxidarea Fe2+ din hem la Fe3+ - are valoare crescuta - sângele - brun)

-         rosu aprins în intoxicatii cu CO ("mortii frumosi")

-         rosu pastel în anemii

-         rosu- violet în poliglobulii

b. Plasma

-         Citrina

-         Incolora la pacient hipoproteinizat

-         Galbena intens (Icterica) când e afectata functia hepatica

-         Laptoasa = bogata în lipide + colesterol (grasa)

-         Roz în hemoliza intravasculara - Hb e eliberata în plasma, plasma devine toxica, Hb apare ulterior în plasma

II. Densitatea

-         pt H2O = 1000 g/L

-         pt sângele integral= 1050-1060 g/L -la barbat = 1060 g/L; la femei = 1057g/L

-         pt plasma =1024-1030 g/L

-         pt hematii = 1089-1097g/L

-         pt ser = 1010-1025 g/L

-         valoare mai mare la nou-nascut

III. Temperatura

-         T centrala= T hipotalamica= T timpanica= const = 37,1° C

IV. Fluiditatea

-         reprz. echilibrul dintre starea de sol si starea de gel

-         tendinta de gelificare creste cu vârsta ca urmare a scaderii V de apa din organism

-         vâscozitatea apei la 20°C= 0.01 poise

-         vâscozitatea totala = 4-5 poise

-         vâscozitatea plasmei = 1,8 poise

-         1 poise= forta determinta de contactul dintre 2 straturi lichidiene între care exista un gradient de viteza de 1cm/sec/cm2

-         vâscozitatea este parametrul esential datorat frecarii dintre straturile de fluid care curg paralel = forta tangentiala pe suprafata de contact a 2 straturi lichidiene care se deplaseaza cu viteze diferite

-         factorii de care depinde vâscozitatea sângelui: Ht, proteinele plasmatice (fibrinogenul, α2-globulinele, IgG, IgM)

-         vâscozitatea variaza invers proportional cu temperatura & viteza de curgere a sângelui (la viteze mari eritrocitele se dispun în jurul axului central al sensului de curgere iar forta de frecare interna e minima; cu scaderea vitezei scade tendinta eritrocitelor de a ocupa axul central iar curgerea elementelor figurate " în suspensie" permite numeroase coliziuni intercelulare ce cresc frecarea interna & vâscozitatea)

-         dinamica fluidelor = curgerea lor

-         Efectul Fahreus Linquist

-         Vâscozitatea = factor ce depinde de calibrul vascular, creste cu cresterea calibrului.

-         Afirma reducerea vâscozitatii în vasele cu calibru f mic(capilare) - datorita aparitiei unor gradiente de viteza discontinui în vasele cu calibru foarte mic care prin însumare dau o vâscozitate mai mica decât cea rezultata prin integrare în conditiile curgerii laminare din vasele cu calibru mare

-         Vâscozitatea scade datorita efectului de senila: hematia patrunde în capilarul cu diametrul mai mic( 5 microni) decât al lui, membrana lui aluneca pe propria citoplasma

-         Vâscozitatea are efect asupra rezistentei periferice- influenteaza curgerea sângelui

-         sindroame de hipervâscozitate apar în

i. policitemia vera

ii. hiperproteinemii - în plasma apar mai multe proteine decât normal fapt care influenteaza curgerea laminara si creste vâscozitatea

-         iii. gammapatii, defecte în sinteza proteinelor ( anticorpi defecti

V. Presiunea Osmotica( P Osm)

= presiunea ce se dezvolta într-o solutie separata de solventul ei printr-o membrana semipermeabila (permeabila doar pt solvent); daca solventul e apa p osm = forta

necesara pt a contracara trecerea apei prin membrana semipermeabila conform gradientului osmotic (din mediul apos mai diluat în cel mai concentrat în subst. non-difuzabile) pâna la atingerea unui echilibru.

-         elementele sanguine nu influenteaza semnificativ p osm=> valorile p osm plasmatice sunt = cu cele ale p osm ale sângelui

-         4/5 din p osm interstitiala e determinata de Na+, Cl- ca si cea plasmatica, iar p osm intracelulara e determinata mai ales de K+ - 50%

-         p osm e direct poportionala cu nr particulelor din solutie

-         p osm scade cu G moleculara a particulelor

-         osmolul = nr particule eliberat de 1 mol-gram de subst nedisociata

-         daca o particula disociaza complet în 2 ioni nr particulelor osmotic active se dubleaza & p osm e de 2 ori mai mare

-         P Osm= 300 mosmoli/L

-         P Osm=5600mmHg= 7,4-7,6 atm

-         P Osm - la nivelul peretilor vasculari si al membranelor biologice

-         Hipotonia osmotica a plasmei se poate realiza prin:

-                                - Exces de apa

-                                - Pierdere de saruri

=> apa plasmatica trece în spatiul interstitial care devine hipoton=> determina hemoliza prin soc osmotic!

-         Hipertonia osmotica a plasmei se realizeaza:

-         Prin deficit de apa

-         Prin exces de saruri

=> apa trece prin osmoza din spatiul interstitial în plasma pâna la echilibru & spatiul extracelular devine hiperton=> "fuga" apei catre spatiul interstitial + deshidratarea celulara=> celulele se zbârcesc, pierd usor K+ - functia e compromisa; deformari ( mai ales afecteaza celula nervoasa).

-Mentinerea presiunii osmotice - prin mec. tensiosmo- reglator localizat în hipotalamusul ant. N.S.O(supraoptic), N.P.V(paraventricular)

VI. Presiunea Coloid-Osmotica (Oncotica)

-         data strict de proteinele plasmatice

-         determinata de albumine (G moleculara mica, sarcina negativa cea mai mare) în proportie de 80%

-         foarte mica= 25 mmHg= 0, 02 atm

una dintre cele 4 forte Starling - intervine în schimburile de lichide & substante nutritive de la nivelul capilarelor (dintre sânge si spatiul lacunar)

- rol în in filtrarea glomerulara

10. Rolurile albuminelor plasmatice

= 60% din proteinele plasmatice

- au Masa moleculara mica

-         carausi pt majoritatea substantelor

-         transporta nespecific: hormoni, medicamente, ioni metalici, lipide, bilirubina, vitamine liposolubile

-         creeaza p coloiod-osmotica - în proportie de 80% - participa la reglarea distributiei lichidelor între spatiul intra si extracelular

-         functie de nutritie - redusa; creste când aportul de proteine e insuficient sau când ratia cuprinde proteine de calitate inferioara

-         au caracter amfoter - exercita efecte tampon si contribuie la mentinerea pH-ului sanguin în limite fiziologice

-         pot fi utilizate ca sursa de N2 pt tesuturi

-         hipoalbuminemia determina: scaderea p coloid-osmotice; edeme; ascita

12. Principalele fractiuni lipidice plasmatice/semnificatie

- lipemia = 600 - 900 mg%

- trigliceride = 100 - 200 mg %

- AGL(acizi grasi liberi) = 50 -70 mg %

- colesterol (Chl) total=150 - 200 mg%

- Chl liber = 30-50%

- fosfolipide (PL)=100 - 200 mg%

- fractiunile lipidice hidrofobe se mentin în solutie datorita combinarii cu proteinele plasmatice (izolabile prin electroforeza) => lipoproteinele (α, β) (LP)

-prin ultracentrifugare în conditii saline se izoleaza 3 fractiuni lipoproteice (Chl+AG+proteine+PL) importante: LDL (rau!)(16% proteine), HDL (bun)(45% proteine), VLDL (8% proteine)

-         LDL - transporta lipidele de la ficat spre tesuturi;

-           e factor proinflamator pt macrofage (atractant) - macrofagul transformat în macrofag gros = celula spumoasa - determina descarcarea de factori proinflamatori => proliferarea musculaturii netede vasculare cu aparitia aterosclerozei!Locul I ca mortalitate în lume!(boala inflamatorie); primele leziuni de ateroscleroza apar în copilarie!placa se dezvolta o perioada extraluminal, apoi în lumen. Un lumen vascular liber nu inseamna absenta placii de aterom!

-           patrunde prin plasma, traverseaza endoteliul vascular, ajunge în spatiul subendotelial;

-           e oxidat de radicalii liberi ai O2

- postprandial, lipidele sunt transportate prin Chilomicroni (CM) = au aceeasi compozitie cu LP dar un continut proteic mai mic (1%) => stabilitate mai mica în suspensie

12.Indici eritrocitari

Indici de explorare morfofunctionala a eritrocitelor

- volum eritrocitar mediu (V.E.M) = 80μ3

VEM = Ht.10/N; N=nr total de hematii/mm3

VEM>80 => macrocitoza

VEM<80=> microcitoza

Din VEM se pot deduce diametrul (D)& grosimea medie (G) a eritrocitului

- hemoglobina eritrocitara medie= cantitatea de Hb dintr-un eritrocit.

H.E.M = 26-32 (30) μg

HEM - valoare normala în anemii normocrome

HEM scade în anemii hipocrome

- concentratia eritrocitara medie a hemoglobinei (C.H.E.M) = ?% din continutul eritrocitar reprezinta Hb

CHEM = (Hb (g)/1000 ml)/Ht

C.H.E.M = 33%

Valoarea CHEM se modifica în anemii normocrome sau hipocrome

- grosimea corpusculara medie (C.C.M) - element structural antihemolitic

- suprafata eritrocitara medie (SEM) = D2/2 + 4 VEM/D

SEM = 130μ3

- indicele de sfericitate (IS) = D/G

IS=3,4;

IS < 3,4 în sferocitoza

13. Particularitati metabolice ale eritrocitului

- consuma o cantitate minima de O2 pt a obtine energie (E)

- pe linie energogenetica - are nevoie de ATP - (nu are mitocondrii) si singura sursa e glicoliza care genereaza acizi si deci H+, disloca O2 de pe hemoglobina - favorizând cedarea lui (efect Bohr)

- glucoza - combustibil exclusiv obtinut pe 2 cai: glicoliza & suntul pentozelor

- absenta sistemului citocromic cu disparitia majoritatii enzimelor ciclului Krebs.

- plasarea specifica a atomului de Fe

- exista o mutaza care determina ca 2,3 DPG sa fie folosit pentru eliberarea O2 la tesuturi.

La plamâni 2,3 DPG - dispare si hemoglobina este avida pentru O2

- in eritrocit - suntul pentozelor - genereaza E si furnizeaza NADP + H+ catre sistemele antioxidante.

Sistemele antioxidante

1 - diaforazele NADP

2 - methemoglobin - reductaza - un fel de diaforaza ce functioneaza cu NADP din glicoliza

3 - S.O.D - superoxidismutaza

Aceste sisteme - sisteme de protectie si împotriva altor agenti corozivi

14. Etapele eritropoiezei & 15. Sediile eritropoiezei

1. etapa intravasculara

Luna 2 - etapa mezoblastica

- în vasele de sânge primitive

- în ins. Wolf Pander

2. etapa hepato-splenica

- Luna 3 - sediu în splina + ficat

3. etapa medulara

- Lunile 5 - 6 - pâna la nastere si dupa nastere

- Comuna cu cea a tuturor elementelor figurate ale sângelui

- în anemii severe pot aparea focare secundare de eritropoieza extramedulara prin reactivarea eritropiezei hepato-splenice

- Exista 3 compartimente:

        cel al precursorilor unici - celulele stem pluripotente (nu se stie cum arata, dar se stie ca exista) - capabile de multiplicare

        compartimentul diviziunii & multiplicarii - în maduva hematogena => limfoformatoare - pt limfocite

mieloformatoare - pentru seria alba, seria rosie, plachete

        compartimentul functional: sânge periferic - locul unde îsi exercita functia

Pentru eritrocite - timp de 10 saptamâni au loc modificari :

1. dispar nucleul + organitele

2. încarcare cu Hb

- în prezenta eritropoietinei (E.P.O) - directioneaza celula stem pluripotenta spre:

  proeritroblast

eritroblast bazofil eritroblast policromatofil eritroblast oxifil reticulocit eritrocit

16. Reglarea eritropoiezei

Conditii de reglare :

1. Existenta de substante reglatoare

2. Prezenta unor sisteme enzimatice, vitamine, coenzime

3. Prezenta unor materii prime indispensabile

1. a)Stimulatoare

specifice - eritropoietina (EPO) - se sintetizeaza în special în rinichi(curs)

- rinichiul de fapt secreta eritrogenina = proteaza care activeaza prin proteoliza partiala un precursor inactiv al eritropoietinei (eritropoietinogenul) prezent în plasma si sintetizat probabil de ficat ( Groza )

- celulele - tinta ale eritropoietinei apartin maduvei hematogene & stimuleaza eritropoieza prin:

o formarea proeritroblastilor din celulele "suse" prediferentialeo controleaza ritmul mitozelor în evolutia eritroblastilor o stimuleaza sinteza de Hbo accelereaza ritmul eritrodiabazei (=trecerea reticulocitelor în circulatie)

- stimulul pt producerea eritropoietinei e hipoxia tisulara:

o hipoxia hipobara - expunere la mare altitudine; dupa hemoragiio orice crestere a consumului de O2 : efort fizic intens & de durata o scaderea pO2 poate actiona direct asupra mecanismelor renale & extrarenale de

producere a eritropoietinei.o stimuleaza mecanismul nervos de reglare a eritropoiezei =>producere a

eritropoietinei

nespecifice

- factori de crestere (GF)

- factori hormonali (STH, h.androgeni, T4, insulina)

- IL1, IL3

b) Inhibitoare

nespecifice:

- T.G.F ( factor de crestere cu transformare) - cu efecte negative atât asupra hematopoiezei cât si asupra eritropoiezei

- estrogeni

specifice

- lactoferine

- prostaglandine G

- izoferitina

2. Vitamine - carenta de vitamina B12 ( la bolnav cu anemie megaloblastica)

- carenta de vitamina B6, vitamina C, acid folic

3. Sursa de fier : 1 mg% ( normal)

4. Reglarea nervoasa

- hipoxia actioneaza prin excitarea unor centri nervosi din hipotalamusul posterior

- scaderea pO2 în sângele care iriga centrii + excitarea reflexa cu punct de plecare în chemoreceptorii glomusului carotic determina impulsuri efectoare=> de la hipotalamus spre trunchi cerebral & maduva =>determina activare simpatico-adrenala - efecte:

o stimularea directa a eritropoiezei în maduva hematogenao accelerarea descarcarii de eritropoietinao mobilizarea masei eritrocitare din organele de depozit

- nr eritrocitelor circulante creste & asigura pO2 crescuta - corecteaza hipoxia & actioneaza prin feed-back negativ asupra centrilor reglatori

17. Hemoliza fiziologica

= eritroliza (hematoliza) extravasculara

- prin alterarea membranei eritrocitelor - markeri de senescenta:

tendinta de sfericitate cresterea cantitatii de amino-fosfolipid în structura externa membranara cresterea cantitatii de Chl esterificat încarcarea membranei cu Ig+ fractiuni ale complementului încarcare cu apa =>sferocit

- sunt retinute în macrofage din: splina, ficat, ggl limfatici, maduva hematogena

- Intereseaza 90% din hematiile senescente

- se elibereaza Hb = > biliverdina (BLV) + bilirubina (BLB)

- BLB - e legata de albumine - ajunge în ficat - se combina cu ligandinele Y, Z - are loc conjugarea - excretia prin bila => BLB libera ajunge în circulatie

- BLB totala = 1mg/dl = BLB libera (0,1 mg/dl)+ BLB legata (0,9 mg/dl)

- daca BLB > 3 mg/dl => icter!

18. Elemente de diagnostic ale hemolizei intravasculare

- intereseaza 18% din eritrocitele senescente

- se elibereaza Hb în plasma => hemoglobinemie! (urina este roz)

- haptoglobina (Hag) leaga Hb libera => se consuma, nivelul ei scade => e marker al hemolizei intravasculare!

- daca Hag nu capteaza toata Hb => Hb se elimina prin urina => hemoglobinurie (urina rosie tulbure)

- hemopexina - leaga specific hem-ul - nivelul ei scade în hemolizele intravasculare

19. Variatiile fiziologice ale nr de eritrocite

Numarul - direct proportional cu intensitatea proceselor metabolice (mai mare la copii = 6.000.000/mm3)

- variatii fiziologice - cresteri la :

o altitudineo în efort fizico în sem 3 de sarcina creste eritropoieza prin factori proveniti de la fat

- scaderi - la presiuni partiale ale O2 crescute

20. Variatii patologice ale nr de eritrocite

1. cresterea nr. în policitemia vera = proliferare maligna a liniei rosii (crestere necontrolata a nr eritrocitelor la 8.000.000-9.000.000/mm3)=>sânge vâscos

2. scaderea nr. în anemii - scad si: valoarea Ht, cantitatea de Hb cu 2g sub valoarea corespunzatoare vârstei & sexului (Hb normala = 12-14g/dl - femei; 14-16 g/dl la barbati)

o anemii prin deficit de sinteza carentiale = lipsa materialului de constructie

-         feripriva

-         megaloblastica = deficit de B12, acid folic

boli medulare

-         aplastica = aplazia medulara datorata foarte frecvent intoxicatiei cu solventi organici (benzen, toluen) = anemie aplazica refractara

o anemii prin distrugere exagerata - anemii hemolitice

        cauze corpusculare

-         deficit de membrana - lipsa spectrinei => sferocitoza ereditara; lipsa enzimelor (G-6-PDH= glucozo-6-P- dehidrogenaza)

-         deficit de globina - cantitativ - inechivalenta între lanturi => talasemie

- calitativ- mutatii punctiforme => hemoglobinopatii

-         deficit de hem => porfirii

        cauze extracorpuscuare

      factori fizici

-         termici: frig, caldura exagerata

-         radiatii ionizante (accidente nucleare)

-         mecanici: la purtatorii de valve cardiace mecanice (cu usa, cusca cu bile) - cresc schizocitele; la luptatorii de karate

      factori chimici

- solventi organici: benzen, tetraclorura de carbon, medicamente, droguri

      factori biologici

-         Ac antieritrocitari - hemolizine; anticardiolipine => boli autoimune:

- Lupus eritematos diseminat

-         Veninuri serpi

21. Barierele naturale de aparare ale organismului

Mecanisme antimicrobiene ale organismului1. integritatea tegumentului & mucoaselor2. secretia gl. sebacee, sudoripare3. mucus, cerumen4. secretia HCl - Campilobacter pylori - microorganism adaptat Helicobacter

pylori - determina aparitia ulcerului)5. lizozim6. flora comensala (nepatogena)7. temperatura normala a corpului (37°C)8. eliminare mecanica prin: sputa, tuse, stranut, mictiune, defecatie9. functia de aparare a sângelui - sistemul imun (SI)= al 3-lea sistem de

integrare & reglare alaturi de SN & S. Endocrin (SE)

-         asigura & mentine identitatea fiecarui organism

-         permite individualizarea fiecarei fiinte prin operarea cu notiunile self & nonself

-         armonizarea functiilor nervoase & endocrine

-         raspunsul imun (RI)= totalitatea mijloacelor & mecanismelor utilizate de SI în depistarea & înlaturarea non-selfului

-         RI se adreseaza Ag (= tot ce este strain de organism sau care a fost înstrainat prin modificare)

-         Pt a recunoaste ca o subst e straina, SI trebuie sa recunoasca ce e propriu

22. Lizozimul

-         descoperit în saliva în 1922 de Fleming

-         secretat de PMN & macrofage

- enzima nespecifica cu rol bactericid ce distruge capsula glicozidica (depolimerizeaza mucopolizaharidele din membrana unor microorganisme)a microbilor - eficient în special asupra celor gram+

-         asigura protectie permanenta antibacteriana la nivelul conjunctivelor & mucoaselor care functioneaza ca bariere naturale ale organismului împotriva microorganismelor

-         Macrofagul sintetizeazã si secretã lizozim (spre deosebire de granulocite care contin lizozim dar nu-l sintetizeazã, iar limfocitele nici nu contin si nici nu-l sintetizeazã).

-         Nivelul seric al lizozimului este o reflectare a activitãtii fagocitelor mononucleare.

-         Concentratia sericã si urinarã a lizozimului creste în stãrile infectioase.

-         Lizozimul are efect antineoplazic prin actiunea sa directã asupra membranei celulelor tumorale.

-         prezent si în: sucul gastric, lapte, lichid placentar, lacrimi, albus de ou, alte umori

-         structura e diferita în produse biologice diferite

-         actioneaza asupra proteinei C reactive (PCR)- constituie o componenta înnascuta a sistemului imun ce are ca functie majora legarea fosfolipidelor din membranele agentilor patogeni si a celulelor alterate.

-         PCR - induce o serie de citokine si chemokine proinflamatorii

-         PCR constituie în prezent un marker în diagnosticul si monitorizarea tratamentului din unele boli reumatismale.

23. Opsoninele

= fagocitostimulinele

- proteine serice care învelesc germenii, facându-i mai " apetisanti" pt fagocite

- opsein, grec = a aduce de mâncare

- accelereaza fagocitoza

- activeaza procesul de acumulare focala

- semnificã o categorie diversã de molecule care au rolul de a usura ingestia particulelor strãine, functionând ca punti de legãturã între fagocit si particula nonself

- Opsonina majorã termostabilã este IgG, iar cea termolabilã este reprezentatã de proteinele complementului.

- Cele mai importante opsonine sunt anticorpii specifici ai sublaselor IgG1 si IgG3, deoarece se leagã cu cea mai mare afinitate de receptorii pentru Fc γ.

- Legarea anticorpului pe particula nonself este mediatã de fragmentul Fab al moleculei IgG, iar regiunea Fc interactioneazã cu receptorii Fc γ ai membranei fagocitului

- Fagocitele umane pot exprima 3 clase de receptori Fc γ: FcRI, FcRII si FcRIII

- Pentru interactiunea dintre IgG si receptorul sau este esential ca IgG sã fie localizat pe suprafata externã a particulei, pentru ca Fc sã fie accesibil receptorului pentru Fc.

- Componentele opsonizante ale complementului sunt: C1q, C4b, C3b, iC3b (produsul de degradare al lui C3b)

- Fragmentele derivate din C3 sunt cele mai importante opsonine, generate prin activarea complementului pe calea clasicã sau alternã

- Produsul major al clivãrii lui C3 (C3b) se leagã covalent pe suprafata particulelor

(e mai mult decât în curs)

24. Chemotaxinele

- implicate în RI nespecific

- atrag PMN, macrofagele, monocitele catre focarul de infectie

- produse prin degranularea neutrofilelor sau de catre limfocite

Substante chimiotactice pozitive:

- Ca2+ eliberat de tesututrile distruse

- leucotoxinele tisulare (datorate agentilor mecanici, termici, chimici)

- ATP

- ADP

- bradikinina (BK)

- toxine bacteriene

- opsonine

- Ac specifici la Ag tisulare => complexele Ag-Ac atrag granulocitele

- Sist. complement - > chimiotactism apropiat:

   C5a (din fractiunea C5 a complementului) - atractant pt macrofage (Mf)

   Ba (din factorul B => pe calea alterna de activare a complementului)

   C5b

   C3 - se fixeaza simultan pe complexul Ag-Ac & pe neutrofil

   C3&C5 - rol în: deplasarea neutrofilelor, eliberarea de histamina de catre bazofile

   C5, C5, C7 - atrag eozinofilele

- IL1, IL8, PAF (factorul de activare plachetar)

- LTB4 (leucotriena B4 - derivat al acidului arahidonic)

- fMLP (formil-metionil-leucil-phenilalanina) & anafilatoxina C5a - atractanti pt PMN & Mf

Substante chimiotactice negative

- leucocidinele (toxine microbiene)

- anestezicele

- blocantii glicolizei anaerobe

- hormoni: hidrocortizol, prednisolon

Chemochinele

- familie omogena de molecule cu actiune chemotactica

- 2 subfamilii

   CC- chemokine (între lanturi exista o legatura Cys-Cys) - atrag Mf

   CXC - chemokine (între lanturi exista o legatura Cys-X-Cys; X=aminoacid) - atrag PMN

25. Interferonii

tipuri:

o α (secretat de PMN, macrofage)o β(secretat de macrofage)o γ

- implicati în apararea nespecifica antivirala, anticanceroasa (anti hepatita C)

- proteine serice sintetizate la patrunderea unui virus în celulele organismului

- au acces rapid în intimitatea citoplasmei virusului unde blocheaza decodificarea mesajului purtat de ARNm & sintezele proteice virale, împiedicând multiplicarea virusului

- produse de diferite celule (inclusiv leucocite - macrofage)

- eliberate în circulatie asigura protectia antivirala a altor tesuturi aflate la distanta fata de poarta de intrare initiala a virusului

26. Activarea complementului pe calea clasica

- activarea în cascada în prezenta cuplului antigen-anticorp de la C1

- în cursul RI umoral specific

- în stare nativa majoritatea componentelor sunt inactive în absenta unui stimul

complexul Ag-Ac activeaza→C1→C1qrs (fragment activ) ataca C4 → C4a+C4b (activa - se lipeste pe C1qrs)→ actioneaza asupra C2→C2b +C2a (activ - se ataseaza lantului anterior)=>complexul C1qrsC4bC2a= convertaza lui C3→C3a + C3b(partea activa)=>complexul C1qrsC4bC2aC3b=convertaza lui C5→C5a+C5b (activ)→activeaza: C6,C7, C8, C9 => C5bC6,7,8,9 = MAC (complexul de atac membranar)

27. Activarea complementului pe calea alterna

- activarea neimunologica - fara prezenta cuplului (antigen - anticorp) - de la C3

- antrenata de prezenta unor suprafete activatoare (SA):

o Proteina C reactivao Endotoxine bacterieneo Agregate de Ig (IgG, IgM) = ghemuri de Aco Tripsinao Plasminao Factorul X activato Properdinao Factorul XIIo Bradikinina (BK) => în procese de inflamatieo Venin de cobra

- exista o strânsa legatura între procesele: inflamatie - infectie - coagulare

- prin disocierea C3 nativ => cantitati mici de C3b

- C3 poate disocia si spontan=> C3a+C3b

- daca C3 întâlneste o SA, declanseaza activarea complementului pe cale alterna:

SA+C3b ataca (în prezenta Mg 2+ ) factorul B (proteina)→Ba+Bb→complexul C3bBb = convertaza C3 ataca→nC3→nC3a+nC3b→complexul C3bBbnC3b= convertaza C5 →C5a+C5b→activare C6, C7, C8, C9=> C5bC6,7,8,9 = MAC

28. C3 convertazele

   în activarea complementului pe cale clasica se formeaza complexul C1qrsC4bC2a= convertaza lui C3

- convertaza lui C3 transforma C3→C3a + C3b(partea activa)

- complexul C1qrsC4bC2a se formeaza din: complexul Ag-Ac activeaza→C1→C1qrs (fragment activ) ataca C4 → C4a+C4b (activa - se lipeste pe C1qrs)→ actioneaza

asupra C2→C2b +C2a (activ - se ataseaza lantului anterior)=>complexul C1qrsC4bC2a

   în activarea complementului pe cale alterna se formeaza complexul C3bBb = convertaza C3 care ataca→nC3→nC3a+nC3b

- complexul C3bBb = convertaza C3 se formeza prin: SA+C3b ataca (în prezenta Mg 2+ ) factorul B (proteina)→Ba+Bb→complexul C3bBb

29. C5 convertazele

   în activarea complementului pe cale clasica se formeaza complexul C1qrsC4bC2aC3b=convertaza lui C5

- convertaza lui C5 transforma C5→C5a+C5b (activ)→activeaza: C6,C7, C8, C9 => C5bC6,7,8,9 = MAC (complexul de atac membranar)

- C1qrsC4bC2aC3b se formeaza prin: complexul Ag-Ac activeaza→C1→C1qrs (fragment activ) ataca C4 → C4a+C4b (activa - se lipeste pe C1qrs)→ actioneaza asupra C2→C2b +C2a (activ - se ataseaza lantului anterior)=>complexul C1qrsC4bC2a= convertaza lui C3→C3a + C3b(partea activa)=>complexul C1qrsC4bC2aC3b=convertaza lui C5

- în activarea complementului pe cale alterna se formeaza complexul C3bBbnC3b= convertaza C5

- convertaza C5 transforma C5→C5a+C5b→activare C6, C7, C8, C9=> C5bC6,7,8,9 = MAC

- complexul C3bBbnC3b se formeza prin: SA+C3b ataca (în prezenta Mg 2+ ) factorul B (proteina)→Ba+Bb→complexul C3bBb = complexul C3bBb = convertaza C3 ataca→nC3→nC3a+nC3b→complexul C3bBbnC3b= convertaza C5

30. Reglarea activitatii complementului

1. Reglatorii caii clasice:

-         intrinseci: labilitatea activitatii C1, C3, C5 convertazelor (durata de viata scurta)

-         extrinseci: inhibitori C1-inh, C3b-inh, DAF

2. Reglatorii caii alterne:

-         intrinseci - stabilitatea C3 convertazei (5 min)

-         extrinseci:

o       factorul H

o       MCP = membrane cofactor protein - inhiba atasarea C2b pe suprafetele activatoare

o       MAC = perforina - creeaza gauri pe suprafata microorganismelor; permite patrunderea apei => celula se umfla

3. Reglarea caii comune - anti MAC

31. Rolurile complementului

1. MAC = C5C6,7,8,9 = perforina

2. C3b = opsonina

3. C3a, C4a, C5a = anafilatoxine - implicate în reactiile alergice foarte rapide

4. C5a, Ba = chemotaxine - atrag macrofagele în focarul de infectie

5. C1, C4, C5 - activate => efect antiviral

6. interrelatie cu sistemul coagularii, fibrinolizei, sistemul kininelor

-         plasmina inhiba C1 &C3

-         C1 inhiba: FXI activat, kalicreina, plasmina

-         Plasmina & BK activeaza complementul pe cale alterna

-         BK - vasodilatator (pe vase)

32. Formula leucocitara

= exprimarea în procente a diferitelor tipuri de leucocite din sânge

  PMN = 60-65%

-         nesegmentate (ns)(tinere) = 5-10 %

-         segmentate (s)(adulte) = 50-55%

-         raportul ns/s foarte important în infectiile foarte severe - creste procentul de ns >10% pt ca maduva îsi intensifica leucopoieza

  eozinofile = 2-4%

- cresc în boli parazitare & alergice

  bazofile = 0,5-1%

  limfocite = 20-25%

  monocite = 4-8 %

33. Reglarea leucopoiezei

- Echilibrul între leucopoieza si leucoliza - dispozitiv central de reglare - hipotalamus

Stimulatori

- actioneaza pe cale umorala : direct & indirect prin glandele endocrine (hipofiza,

suprarenale)

o nespecifici:

- granulopoetina - secretata de macrofage & monocite

- IL1, IL3, IL6 - multi CSF (colony stimulating factor)- activeaza cresterea tuturor coloniilor

o specifici:

- sistemul factorilor granulocitari (granulocite mature) - CSF-GM (granulocit/monocit), CSF-G (granulocit), CSF-M (monocit), CSF-Eo(eozinofil), CSF-bazo (bazofil)

         Inhibitori

o       nespecifici

-   prostaglandine (PG)

-   proteine formate în situatii de stres, soc

o       specifici

- glucocorticoizii - inhiba eozinofilele

- endorfinele - inhiba limfocitele T & B - în stres extrem; dupa ingestia de alcool, droguri sau efort foarte intens

34. Rolurile PMN

1. marginatie leucocitara - aderare

-         necesita energie (ATP)

-         selectine, integrine = proteine de adeziune specifice

2. diapedeza - traverseaza peretele vascular

- emit pseudopode - microtubulii & miofilamentele contractile permit modificarea formei

3. chemotactism - orientare în focarul microbian

-   sunt atrase de un gradient de substante chemotactice:

IL1, IL8, PAF (factorul de activare plachetar), LTB4(leucotriena B4 - derivat al acidului arahidonic), C5b

4. migrare - sunt primele care intervin în invazia microbiana

5. opsonizare

- recunoastere semnal la aparitia non-self-ului datorita: IgG, C5a, (rol de opsonine) LTB4, fibronectinei, tuftsinei

- activarea receptorilor pt substante chemotactice => orientare în sensul gradientului de concentratie

- activarea PG determina activarea PLC (fosfolipaza C) => scindeaza PI (fosfatidil-inozitolul) în DAG + IP3 (inozitol - 3-fosfat); IP3 creste concentratia de Ca2+ intracelular = > contractie fb. musc netede => exocitoza

6. distrugere

- bactericidie = neutralizarea microorganismelor prin:

- mecanisme O2 independente: proteaze, hidrolaze

- mecanisme O2 dependente - activarea DAG - cresterea metabolismului oxidativ

NADPH + H+ + 2 O2 → NADP+ + 2H+ + 2O2- (= anion superoxid foarte nociv; oxideaza

neselectiv - si PMN!)

-         superoxid-dismutaza transforma O2- în HO*

-         HO* + Cl-→HOCl (= acid hipocloros - cel mai puternic oxidant al membranelor microbiene)

-         Focar de infectie = PMN moarte + microbi morti (detritus/ puroi)

7. secretie

o       Leucotriene, tromboxani

o       Radicali liberi ai O2

o       TNF (casexina)

o       IFN (interferon) α

o       IL1

o       C1-C5

o       Factori chemotactici pt PMN, plachete (PAF - de activare a plachetelor)

o       Transcobalamina

o       lizozim

o       kalikreina

o       fagocitina

o       tromboplastina neutrofilica (factor procoagulant)

8. crearea de jonctiuni cu alte procese: coagularea & inflamatia

35. Variatia nr de leucocite

= 4000-8000/mm3

1. variatii fiziologice :

-         vârsta;

-         efort

-         altitudine

2. variatii patologice

o       cresterea nr = leucocitoza în:

-         infectii acute & cronice

-         inflamatii

-         sindroame proliferative

o       scaderea nr = leucopenie în:

-         intoxicatii cu solventi organici

-         aplazie medulara

-         infectie cu germeni foarte agresivi

o       agranulocitoza - deloc granulocite!

36. Functia de secretie a macrofagelor

- rolul endocrin - secreta > 200 substante active:

   componente ale complementului

   factori de coagulare & fibrinoliza

   radicali liberi ai O2

   PGE, PGF2α, PGI2

   Tromboxan A2 (Tx A2)

   Leucotriene (LT)

   Factori: CSF-GM (colony-stimulating-factor for granulocytes&Monocites); PDGF (platelet derived growth factor)

   FGF (fibroblasts growth factor)

   Factori angiogenetici - pot însoti proliferarea vaselor: angiogenina

   Hidrolaze acide & neutre

   IL1 - favorizeaza diferentierea limfocitelor B în plasmocite

   IL2 & IL1 - rol în limbajul macrofag -limfocite (Mf-Lf) - cooperare SI nespecific - SI specific

   IL4, IL6

   Interferoni: IFNα, IFNβ

   TNF (tumour necrosis factor)

   Lizozim - actiune bactericida

   Factori autoreglatori: MAF (macrofag activating factor); MCF (macrofag chemotactic factors); MIF(macrofag inhibiting factors);

   Granulopoietina - secretata de monocit

37. Rolul macrofagelor în ateroscleroza

- Mf fagociteaza LDL-Chl-ATS (Chl=colesterol)

- Mf încarcate cu Chl se pot depune în jurul pleoapelor=>xantelasma

Forme speciale de fagocitoza:

-         complexe Ag-Ac=fagocitoza imuna

-         previn reinfectia, blocajul filtrului renal

- LDL = factor proinflamator pt Mf

-         atractant al Mf

-         transporta Chl de la ficat la tesuturi

-         prin plasma traverseaza endoteliul vascular, patrunde în stratul subendotelial

-         elementele non-self sunt oxidate cu radicali liberi ai O2

-         Mf înglobeaza LDL => devine Mf gras (celula spumoasa)

-         Mf gras descarca factori proinflamatori - determina proliferarea musculaturii netede vasculare=> ateroscleroza (boala inflamatorie!)

- ateroscleroza =locul 1 mortalitate!

-         incidenta crescuta!

-         Studii - primele leziuni apar în copilarie!

-         Placa se dezvolta prima perioada extraluminal, apoi în lumen

-         Un lumen vascular liber nu înseamna lipsa placii de aterom!

38. Caracteristicile raspunsului imun primar

- prima etapa a RI specific

- primul contact cu Ag (=non-self)

- ataca selectiv un singur tip de Ag

- sunt implicate familii (clone) de limfocite ce prezinta o mare selectivitate în interactiunea cu non-selful

- în absenta contactului cu Ag specific, clonele de Lf B ramân cantonate în tesutul limfoid & pastreaza sub forma potentiala capacitatea imunogena

- la un prim contact cu Ag, acesta e preluat initial de Mf (aflate în nr crescut în tesutul limfoid)

- initiat de contactul Mf-Ag=> particula straina purtatoare de situsuri antigenice e înglobata & fagocitata de echipamentul enzimatic al Mf (de lizozomi)

- prin digestie partiala sunt izolate & retinute doar particulele antigenice, restul materialelor non-antigenice e îndepartat

- ulterior Mf transfera Ag purificat direct Lf B aflat în imediata vecinatate & activeaza Lf B

- pt a fi activate Lf B trebuie sa aiba în struct. membr. lor receptori specifici pt Ag dat

- pt fiecare Ag e activata în mod specific numai clona posesoare de receptori genetic determinanti , capabili sa recunoasca & sa interactioneze stereospecific cu Ag

- activarea limfocitara = modificarea metabolismului celular+cresterea în dimensiuni = transformare în limfoblast =>diferentierea & multiplicarea Lf B activate e activata de Mf prin secretia de IL1

- limfoblastii - 2 cai:

-  plasmoblast - prolifereaza rapid => nr mare de plasmocite => prodic Ac specifici

-  Lf B cu memorie imunitara - trec în circulatie, ajung în organele limfoide=> creste populatia de Lf B ale clonei respective

- e pasager & putin specific

39. Caracteristicile raspunsului imun secundar

- apartine raspunsului imun specific

- apare dupa RI primar la un nou contact cu acelasi Ag specific

- raspuns mai: prompt, eficient, intens, îndelungat (câteva luni)

- Lf B "cu memorie" pot recunoaste Ag fara prelucrarea lui initiala de catre Mf

- cresterea nr de membri ai populatiei limfocitare din clona specifica Ag permite formarea unei cantitati mai mari de Ac & o eficienta mai buna a RI umoral

- intensitatea & durata mai lunga a RI secundar explica de ce în tehnica vaccinarilor se foloseste administrarea unui vaccin în doze repetate la intervale de saptamâni sau luni.

40. Clasificarea limfocitelor T

- în functie de specializarea lor sunt împartite în 4 categorii:

1. LT4 helper (LT4h) - ajutatoare; au receptor CD4 pe suprafata2. LT8 supresoare - au receptor CD8 pe suprafata3. LT8 citotoxice (LT8ct) - au receptor CD8 pe suprafata4. LT8 delate - cu actiune întârziata

1. LT4h

- realizeaza o cooperare complexa cu Lf B & cu alte celule ale RI (Mf) =>prin producerea de limfokine care stimuleaza (+) activitatea citotoxica a LT8

- sunt 2 tipuri de LT4h:

LTh1

- produc:

-         IL2 - (+) formarea de Lf B & LT activate; (+) puterea fagocitara a Mf => rol în RI celular

-         IFN γ - rol în RI celular

        LTh2

- produc: IL4, IL5, IL6 => rol în RI umoral

- sunt intermediari (negociatori) între Mf & Lf B

2. LT8 supresoare

- reglatori esentiali ai intensitatii RI

- modereaza , tempereaza RI specific

- inhiba (-) LT8 ct => modularea functiei

- (-) LT4h

- (-) Lf B

- asigura protectia împotriva unor reactii imune excesive

- deficitul lor = principala cauza a bolilor autoimune => nu mai fac diferenta între Ag non-self & cele proprii

- asigura toleranta imuna fata de determinantii antigenici ai propriilor celule ale organismului

3. LT8ct

= efectorii - distrug & neutralizeaza Ag

- initial se produce aderarea ferma a Ag la gruparea specifica receptoare a limfocitului

- apoi LT8ct descarca subst. citotoxice de origine lizozomala = limfokine (factori activatori ai proliferarii LT8, LT4, Lf B; factor (-) al Lf B)

- efectul citotoxic => citoliza!- asupra

-         bacteriilor

-         virusurilor

-         celulelor straine introduse prin grefa & transplant

-         celulelor produse prin proliferarea tumorala canceroasa

4. LT8 delate

- implicate în reactii de hipersensibilitate de tip IV=> IDR la tuberculina

41. Rolul macrofagului ca APC

- înglobeaza & digera Ag

- pastreaza doar fragmentul responsabil de antigenicitate => e expus pe suprafata celulei ca epitop

- fagociteaza Ag

- descompune Ag în peptide (îl prelucreaza)

- combina Ag cu moleculele MHC (complexului major de histocompatibilitate)(=HLA = Human leucocyte antigen)

- expune epitopul pe suprafata pt a fi recunoscut de moleculele MHC de clasa I sau II

- când epitopul e asociat cu HLA I => complexul e recunoscut de receptori CD8 de pe LT8 & e (+) RI celular

- când epitopul e asociat cu HLA II => complexul e recunoscut de receptori CD4 de pe LT4h => e (+) Lf B = > transformat în plasmocit = > secreta Ac = > e (+) RI umoral

42. Rolul IL2 în raspunsul imun specific

- asigura comunicarea intercelulara între Mf - LT4h - Lf B

- secretat de LT4h, Lf B

- face selectia Lf B naive => Lf B (+) => blastizare => plasmocite => secretie de Ac sau => Lf B cu memorie

- asigura proliferarea Lf B, LT8ct, LT4h

- (+) LT8ct => citotoxicitatea

= factorul de crestere al celulelor T

- se secreta autocrin (în special de LTh1)

- (+) celulele imunocompetente (Lf B, LT4h, LT8ct, Mf, monocite, NK)

- promoveaza eliberarea altor mediatori (IFN γ)

- principalul factor care amplifica raspunsul celulelor: LTh & LTct si (+) sinteza de Ac prin (+) Lf B => plasmocite

- în tratamentul cancerului => (+) celulelor LAK (Limfokine Activated Killer cells) (NK de la purtatorii de tumora în prezenta IL2 -au fost cultivate in vitro apoi reintroduse în organismul pacientului => determinau o regresie a tumorii)

43. Fenomenul de restrictie HLA

- în functie de relatia epitopului cu Ag proprii HLA, va fi activat RI specific umoral sau celular

- HLA clasa I - pe suprafata tuturor celulelor nucleate (nu în: eritrocit, celule trofoblastice embrionare, spermatozoid)

- HLA clasa II - doar pe suprafata celulelor imunocompetente (= recunosc non-selful, prolifereaza clonal & desfasoara lupte anti non-self): LT, Lf B (+), Mo-Mf(sist. monocito-macrofagic)

- când epitopul e expus în relatie cu HLA I => complexul e recunoscut de receptori CD8 de pe LT8 & e (+) RI celular

- când epitopul e expus în relatie cu HLA II => complexul e recunoscut de receptori CD4 de pe LT4h => e (+) Lf B = > transformat în plasmocit = > secreta Ac = > e (+) RI umoral

- acest comportament diferit al epitopului în raport cu Ag HLA I & II se numeste fenomen de restrictie HLA

44. Raspuns imun specific umoral

- asigurat de populatia Lf B capabile sa recunoasca un anumit tip de Ag & sa secrete Ac anti Ag specific

- datorita cooperarii dintre Mf - LT4h - Lf B (prin IL2 secretata de LT4h, Lf B & IL1 secretata de Mf)

- Mf înglobeaza & digera Ag pastrând doar fragmentul responsabil de antigenicitate expus pe suprafata ca epitop

- Mf = APC - poarta epitopul pe suprafata - e prezentat Lf B asociat cu HLA II - Lf B recunoaste epitopul apoi e activat => devine plasmocit => secreta Ac specifici anti Ag => distrug Ag!

RI primar umoral

-   etapa în care se formeaza primii Ac

-   are o perioada de latenta (7-14 zile) :

-         digerarea Ag în Mf

-         recrutarea Lf B

-         activarea Lf B => plasmocite

- titru de Ac redus

- durata redusa a raspunsului

- Ac IgM idiotip apropiat de de struct. Ag inductor - struct. nu e perfect complementara cu Ag

- Lf B cu memorie

-         nr mai mare de receptori

-         afinitate mai mare pt Ag

-         raspunsul are durata mai lunga

-         determina RI umoral secundar (apare la o noua întâlnire cu acelasi Ag)

RI umoral secundar

- prompt (2-3 zile)

- se sunteaza toata perioada de initiere

- eficient : titrul Ac creste de 4 ori! Se mentine în platou pt o durata de timp lunga (luni/ani/decenii..)

- comutare idiotipica - origine - rearanjarea Ag în interiorul Lf B

- trecerea de la sinteza Ac tip IgM la Ac de clasa IgG = idiotip perfect complementar cu Ag inductor; îmbunatatirea calitatii Ac

-         hipermutarea regiunii de la nivelul genelor ce intervin în sinteza de Ig

-         distrugerea Lf B cu afinitate slaba pt Ag (nu pot sintetiza IgG, IgA) de catre Mf

45. Raspunsul imun specific celular

- determinat de contactul unei anumite clone de LT cu Ag specific

- când epitopul e asociat cu HLA I, Mf secreta IL1 care (+) direct LT8ct

- LT8ct se multiplica generând:

-         LT8ct activate => secreta citokine - nu sunt eliberate direct în plasma , ci injectate direct în celula (RI primar)

-         o clona de LT8ct cu memorie (RI secundar)

- Ag (virus) e preluat de Mf (APC) - fagocitoza => e înglobat & apoi prezentat ca epitop => Mf digera fragmentele peptidice non-antigenice - epitopul expus e asociat cu HLA I - recunoscut de LT8 naiv => 2 cai:

-         e activat =>devine LT8ct - secreta citokine (perforine - dizolva membr. Celulei infectate) - distrug celula infectata

-         secreta IFNγ - se formeaza clone LT8ct - nu mai au nevoie de interventia Mf - secreta limfokine - neutralizeaza Ag

RI primar

- intervin LT8 activate organizate în clone (familii specifice) - LT8 lupta organizate în clone

- secreta limfokine direct în celulele infectate

- LT8 supresoare sunt reglatoare - limiteaza în conditii normale RI

- limfokinele - actiune perforin-like - toxice - injectate direct în celula infectata

RI secundar

- intervin LT8 cu memorie

- la al II-lea sau orice nou contact cu acelasi Ag sunt (+) LT8 cu memorie - recunosc Ag fara interventia Mf => produc cantitati mari de limfokine => neutralizeaza Ag inductor

- persista o durata mai lunga (luni - toata viata)

- prompt

- eficient - intensitate mai mare ca RI primar

Citoliza prin celule care nu actioneaza în contextul HLA

- limfocite nule (nu au receptori pt HLA I, II) - au markeri non Lf B, non LT (CD2, CD4, CD8) - sunt:

-         LNK (natural killer)

-         LK (killer)

- LNK - ucid celulele non-self indiferent de prezenta Ac; neselective

- LK - ucid celulele non-self în prezenta Ac

- celulele neoplazice secreta factori care:

-         (+) LT8 supresoare => (-) LT8ct & LT nule

-         (-) Lf B

-         (-) LT8ct

-         (-) LNK

- celulele îsi cunosc durata de viata - se autodistrug prin apoptoza => fast ligand (+) caspaze (+) celula sa se autodistruga

- celulele neoplazice maligne au inhibat mecanismul de apoptoza

46. Activarea limfocitului B

- rearanjarea spatiala a receptorilor

- patching = se orienteaza la un pol

- capping = caciulita

- debutul sintezei de Ig via (+) GMPc => IgM (primii Ac)

- în activarea Lf B au rol: Mf, LT4h:

-         Mf - rol de APC - prezinta Ag asociat cu HLA II Lf B

-         Mf secreta IL1 - (+) LT4h => secreta IL2 (+) Lf B => secreta IL2 - asigura comunicarea cu LT4h & Mf

-         Lf B (+) => blastizare - devine plasmocit => secreta Ac specifici - IgM (RI umoral primar)

-         Lf B (+) => Lf B cu memorie - la orice nou contact cu acelasi Ag se activeaza => devin plasmocite => secreta Ac specifici - IgG (RI umoral secundar)

47. Fenomenul de comutare izotipica

- variatia izotipica a Ig coincide cu clasele & subclasele prezente la toti membrii speciei (IgM, IgD, IgG1-IgG5, IgA1, IgA2, IgE)

- idiotipurile = determinanti structurali unici= secvente de aa din regiunea variabila functional asociate cu capacitatea de legare a Ag

- variabilitatea idiotipica se coreleaza cu hipervariabilitatea regiunilor determinante ale complementaritatii & cu cea a situsului de legare a Ag (=epitop) (aria de interactiune specifica cu epitopul = paratop)

- comutare idiotipica - la origine = rearanjarea Ag în interiorul Lf B => trecerea de la sinteza de Ac de clasa IgM (primii sintetizati în RI primar umoral) la Ac de clasa IgG (sintetizati în RI umoral secundar)

-         IgM are idiotip apropiat de structura Ag inductor

-         IgG are idiotip perfect complementar cu Ag inductor

48. Imunoglobulinele

- glicoproteine prezente în fractiunea γ - globulinica a serului

- secretate de Lf B (+) (plasmocite)

- în lipsa unei stimulari imunologice (antigenice) Ig din plasma & tesuturi formeaza fondul imunologic al Ac naturali

- 5 clase:

-         IgM - pentamer

-         IgG - monomer

-         IgA - dimer

-         IgE - monomer

-         IgD

- monomerul = unitatea structurala se baza

-         4 lanturi polipeptidice legate covalent prin punti disulfidice

-         2 lanturi grele H (heavy) - 5 tipuri: μ, δ, ε, α, γ

-         2 lanturi usoare L (light) - 2 tipuri: κ & λ

-         domeniile = regiunile globulare ale proteinei : domeniu variabil pt lantul L, pt lantul H; domeniu constant pt lantul H, pt lantul L

-         Fab = difera în cadrul aceleiasi clase; permite legare Ag

-         Regiune balama - confera flexibilitate moleculei de Ac

-         Fc (fragment cristalizabil) - fragment constant - identic pt o clasa de Ig; permite fixarea complementului

-         CH1, CH2, CH3 = zone hipervariabile => regiuni determinante ale complementaritatii (CDR) = situsul de combinare cu Ag

IgM

-         pentamer => 10 situsuri de combinare cu Ag

-         Gm mare

-         rol în RI primar

-         fixeaza complementul

IgG

-         predomina = 70-75% din Ac circulanti

-         mici

-         monomeri => 2 situsuri de combinare cu Ag

-         traverseaza placenta în agresiuni la nivelul fatului

IgA

-         dimeri sau monomeri

-         la nivelul mucoaselor

-         aparare locala

-         în: colostru, mucus intestinal, secretii bronsice, lacrimi

-         protectia barierelor naturale ale organismului

IgE =reagine

-         monomeri

-         se fixeaza pe bazofile sau mastocite => dupa combinarea cu Ag determina degranularea lor cu eliberare de mediatori vasoactivi= citokine

-         responsabile de: reactii de hipersensibilitate (HS) & alergii (minim 2 molecule de IgE se prind pe membr. mastocitului)

IgD

-         concentratie mica

-         recunoaste Ag

-         RI umoral

Mecanismul de actiune al Ig

- actioneaza direct asupra Ag prin : aglutinare; precipitare; neutralizare; liza celulara

- activarea sist. complementului prin calea clasica =formarea complexelor Ag-Ac => scop - distrugerea Ag

- activarea sist. anafilactic prin IgE cu aparitia unor reactii alergice => degranulare mastocitara

- rol de opsonine => celula îmbracata în Ac = tinta pt LNK

49. Particularitatile raspunsului imun în alergie

- activarea sist. anafilactic prin IgE cu aparitia unor reactii alergice

- în alergii - minim 2 molecule IgE se prind prin receptori specifici de membr. mastocitului => degranulare - eliberare de citokine

- IgE la un nou contact cu acelasi Ag determina degranularea mastocitelor

- alergia = tendinta alergica se transmite genetic

-         prezenta unei cantitati mari de IgE (ac sensibilizanti)

-         alergenul = Ag care reactioneaza specific cu un tip specific de Ac reagini IgE

-         la patrunderea alergenului în organism are loc o reactie alergen-reagina => determina aparitia reactiei alergice

- un mastocit sau bazofil poate lega 500.000 molecule de IgE

- un alergen are multe situsuri de legare - se leaga de mai multe IgE atasate pe mastocit, bazofil => aparitia unor modificari imediate în membr. Mastocitara (probabil datorita deformarii moleculeor de Ac de catre Ag)

- multe mastocite, bazofile se rup, apoi elibereaza granulele

- unele mastocite, bazofile elibereaza continutul granulatiilor + alte subst. fabricate atunci în granulatii fara sa se rupa

- subst. eliberate imediat:

-         histamina

-         SRSA (subst. anafilactoida cu reactivitate lenta = amestec de leucotriene)

-         Subst. chemotactica pt eozinofile (proteaza)

-         Subst. chemotactica pt neutrofile

-         Heparina

-         Factori de activare plachetara

- efectul subst:

-         vasodilatatie locala

-         atragerea neutrofilelor+eozinofilelor la locul reactiei

-         distrugerea tesuturilor locale de catre proteaze

-         cresterea permeabilitatii capilarelor+ extravazarea de lichid în tesuturi + contractia celulelor musc. netede locale

- alergii - ex:

-         anafilaxia = alergen+bazofile/mastocite =>reactie alergica extinsa => histamina

-         urticaria = Ag în zone cutanate - reactii anafilactoide locale => histamina

-         astmul = Ag - reagina (IgE) - în bronhiolele pulmonare => mastocitele elibereaza SRSA => spasmul musc netede bronhiolare

50. Antigene eritrocitare

- pe suprafata eritrocitelor nu exista molecule ale MHC

- eritrocitele au structuri glicoproteice cu functie antigenica - 30 Ag cu certificatie practica & clinica; 300 tipuri de Ag minore

- 30 categorii Ag principale împart populatia în: grupe sanguine, tipuri de grupe sanguine

- Ag de pe membr eritrocitului = aglutinogene

- exista:

-         sist ABO

-         sist Rh

-         sist secretor-nesecretor

-         sist Lewis

Ag stem = AgH

-   oligozaharid cu capacitate antigenica extrem de slaba (aproape nula)

-   caracteristic - 3 monozaharide terminale:

         N-Ac-Gal-amina

         Galactoza (Gal)

         Fucoza (Fuc)

- catacteristic grupei O

- subtip Oh = nu are format AgH pe membr eritrocitara

-         nu poate forma oligozaharidul terminal

-         grup Bombay

AgA

- la grupa A

- în codul genetic al individului exista o pereche de gene alele responsabile de transcrierea unei translocaze care fixeaza pe triglucidul terminal înca o molecula de N-Ac-Gal-amina

AgB

- la grupa B

- în codul genetic al individului exista o pereche de gene alele responsabile de transcrierea unei translocaze care fixeaza pe triglucidul terminal o molecula de D-Gal

AgA + AgB

- la grupa AB

- prezente ambele translocaze - codifica adaugarea de N-Ac-Gal-amina + D-Gal

Grupul secretor - prezinta gene resposabile de secretia în: saliva , suc gastric, lacrimi a Ag grupei sanguine proprii

Ag Rh

- în membr eritrocitara a 85% din populatie - sunt Rh+

- 3 Ag Rh:

-         Rh0 (D) - puterea antigenica cea mai mare - la Rh+

-         rh' (C) - putere antigenica mai mica; la Rh+; probabil la pers Rh-

-         rh'' (E) - putere antigenica mai mica; la Rh+; probabil la pers Rh-

- la pers Rh- - Ag Hr - slab antigenic - 3 tipuri:

-         Hr0 (d)

-         Hr' (c)

-         Hr'' (e)

51. Sistemul sanguin AB0

- primele grupe sanguine descrise de Landsteiner

- indivizii - împartiti în functie de: repartitia Ag pe hematii (aglutinogene) & a Ac specifici în plasma (aglutinine) în 4 grupe:

-         0 I

-         A II

-         B III

-         AB IV

Grupa 0 I A II B III AB IV

Aglutinogen (pe membrana)

Doar AgH AgA AgB AgA & AgB

Aglutinine (în plasma)

anti A (α) anti B (β)

anti B (β) anti A (α) nu

Predispozitia unor afectiuni

Ulcere hiperacide

Neoplasme gastrice

Excese în consumul de alcool

Rezistenta mare la infectii respiratorii

transfuzia Donator universal

IzogrupPrimeste de la 0; da la AB

IzogrupPrimeste de la 0; da la AB

Primitor universal

Alte caracteristici

Predomina în America de Nord, la populatii de

Predomina la populatia europeana, populatia din

eschimosi (aproape exclusiv); exista un subtip 0h - nu are AgH

Mongolia - complet izolata Subgrupuri: A1-A27 în functie de nr de situsuri antigenice A1 - 1 milion; A2 - 25.000

52. Aglutininele sistemului AB0

- în plasma se formeaza dupa nastere Ac antieritrocitari (=aglutinine)

- niciodata nu exista în mod spontan în sângele aceluiasi individ aglutinina& aglutinogenul respectiv (nu !AgA+ anti A!!)

- aglutininele:

-         grupa 0: anti A (α) ; anti B (β)

-         grupa A: anti B (β)

-         grupa B: anti A (α)

-         grupa AB - nu are!

- un stimul antigenic extern (alimentatia, produsi rezultati din degradarea glucidelor alimentare) stimuleaza formarea aglutininelor

- nu secretam aglutinine împotriva Ag eritrocitare proprii => SI instruit în viata intrauterina pt recunoasterea selfului.

- imediat dupa nastere titrul aglutininelor e aproape de 0

- în prima luna de viata postnatala începe sinteza de aglutinine => devin net detectabile la 6 luni

- titrul aglutininelor serice creste pâna la 8-10 ani, apoi scade treptat; ajunge la valori minime la batrânete

- sunt γ-globuline = izohemaglutinine - aglutineaza sângele (eritrocitele de la aceeasi specie)

- în transfuzii cu sânge incompatibil în sist. AB0 apare reactie de aglutinare => Ac antieritrocitari straini se fixeaza pe Ag eritrocitare

-   izolate prin imunoelectroforeza - fac parte din IgM & IgG

-   IgM

-         pentameri => 10 situsuri de legare pt Ag => capacitate mare de aglutinare

-         nu trec bariera feto-placentara

-         incompatibilitate în sist AB0 foarte rar!

- IgG

-         monomeri => 2 situsuri de legare

-         pot trece bariera feto-placentara => produc aglutinare la eritrocitele fatului

53. Regulile transfuziei

1.      Niciodata n-au voie sa se întâlneasca aglutinogenul din sângele donatorului cu aglutinina omologa de la primitor (invers se poate în anumite limite!)

2.      În momentul în care transfuzia se face cu mai mult de o unitate transfuzionala (=450 ml) trebuie folosit sânge strict izogrup

3.      Sângele transfuzabil sa provina de la donatori perfect sanatosi, sa fie conservat pe anticoagulant la 4°C în conditii sterile

4.      Grupa sanguina a donatorului sa fie compatibila sub raport AB0 & Rh0 cu cea a primitorului. În acest scop se fac: determinarea cu serurile hemotest & proba compatibilitatii directe pe lama între sângele primitorului & cel al donatorului

5.      Grupele "donator universal" (0) & "primitor universal" (AB) se utilizeaza pt transfuziile mici (< 450 ml)

6.      Daca transfuzia e o urgenta & bolnavul e confuz se utilizeaza strict sânge izogrup

7.      Cu cât pers e mai tânara capacitatea de RI e mai intensa, cu cresterea vârstei, se atenueaza. La pers cu RI scazut, s-ar putea da sânge de grup B în cant. foarte mici! In extremis!(grupul B are titru mic de Ac anti A!)

8.      Pers cu sindr de imunodeficienta sau sub tratament imunosupresiv (corticosteroizi, citostatice) tolereaza si transfuzii care nu sunt strict izogrup!

9.      Primitorul trebuie supravegheat cu atentie în timpul transfuziei si la primele semne clinice de incompatibilitate se întrerupe transfuzia:

-         se produce aglutinare => hemoliza!

-         Hipotensiune prin soc circulator (prabusirea brusca a TA!)

-         Iritabilitate

-         Dureri lombare, toracice

-         Sângerare brusca , inexplicabila

Trebuie sustinuta functia renala => hidratarea pt a nu obstrua capilarele

-         daca insuficienta renala e acuta se continua hidratarea apoi se administreaza diuretic

-         în cazuri foarte severe => dializa!

-         Daca se întrerupe transfuzia suficient de repede se poate iesi din stare acuta

10. Pt transfuzie sângele trebuie încalzit la t° corpului (37°C).

54. Accidente si incidente posttransfuzionale

1.      transmiterea unor agenti infectiosi (VHB, VHC, VHE, HIV, virusul citomegalic)

2.      transmiterea sifilisului (perioada de incubatie imediat dupa infectare => T. Pallidum se gaseste în circulatie)

3.      când sângele e transportat pe anticoagulant la 4°C & nu e încalzit la t° corpului => soc hipotermic!

4.      anticoagulantul (citrat de Na, K; oxalat de Na, K) poate det. hemoragii intravasculare diseminate

-         sare de Na => hipernatremie =>retentie de apa, hipervolemie, hipertensiune => dezechilibru electrolitic

-         sare de K => aritmie cardiaca =. Stop cardiorespirator! În diastola K (-) contractilitatea

5. intoleranta la Ag eritrocitare

6. intoleranta la proteinele din plasma donatorului

7. transfuzii cu sânge vechi => hipoxie tisulara => deces!

- în anemii posthemoragice severe cronice se prefera masa eritrocitara pt ca scade riscul intolerantei la proteinele plasmatice & la anticoagulant

- în trombocitopenii/trombocitopatii => masa trombocitara

- în leucopenii => masa leucocitara

Accidente posttransfuzionale imediate

- dupa hemaglutinare => hemoliza => soc hemolitic!

-         anxietate

-         tahicardie

-         hipotensiune arteriala

-         frison

-         puls filiform

- dureri lombare violente

- varsaturi

- colaps

Complicatii tardive

- renale => insuficienta renala acuta cu obstructia tubilor datorita precipitarii în mediu acid a Hb rezultate din hemoliza

55. Sistemul sanguin Rh

- diferente majore fata de AB0

- nu exista Ac preformati (aglutinine anti Rh)

- Ag Rh

-         izolat initial de la maimuta Maccacus Rhesus

-         pe membr eritrocitara a 85% populatia europeana => Rh+

-         lipseste la 15% populatie => Rh-

-         100% Rh+: eschimosii, populatia asiatica, populatia de culoare

-         se sintetizeaza în luna 3 de viata intrauterina

-         putere antigenica slaba

-         sângele normal al unei pers Rh- nu contine aglutinine anti Rh

-         aglutinina anti Rh se poate forma daca o pers Rh- primeste globule rosii Rh+ prin: transfuzie, hemoterapie, în cursul travaliului la gravide

Subgrupele Rh

-         Rh0 (D) - puterea antigenica cea mai mare - la Rh+; det. cel mai frecvent accidente=> izoimunizare

-         rh' (C) - putere antigenica mai mica; la Rh+; probabil la pers Rh-

-         rh'' (E) - putere antigenica mai mica; la Rh+; probabil la pers Rh-

-         la pers Rh- - Ag Hr - slab antigenic, incapabil de izoimunizare - 3 tipuri:

-         Hr0 (d)

-         Hr' (c)

-         Hr'' (e)

56. Izoimunizarea

= mecanism de imunizare împotriva unor elemente figurate ce provin de la aceeasi specie

- apare la contactul sângelui unui primitor Rh- cu globule Rh+ => SI al primitorului sintetizeaza aglutinine anti Rh capabile sa aglutineze & sa hemolizeze eritrocitele purtatoare de Ag (Rh+)

- reactia Ag-Ac dintre factorul Rh eritrocitar & aglutinina anti Rh plasmatica = izohemaglutinare

- la primul contact al unei pers Rh- cu sânge Rh+ nu apar accidente, manifestari patologice, dar SI e sensibilizat, produce clone de LT cu memorie

-   la al II-lea contact cu Ag Rh+ => RI umoral e exploziv! => hemoliza! Reactie violenta!

Izoimunizare prin sarcina

-   la gravidele Rh- cu soti Rh+ => fat Rh+

-   la prima sarcina nu apare reactie imuna! (eritrocitele fetale nu trec prin filtrul placentar în sângele mamei)

-   în timpul travaliului desprinderea vilozitatilor coriale + hemoragia consecutiva det. ca o parte din hematiile fetale (Rh+) sa treaca în sângele matern

-   la 10-14 zile dupa nastere apar în plasma materna aglutininele anti Rh - tiparul lor imunologic e pastrat permanent de LT cu memorie => mama e imunizata!

-   Prima sarcina decurge normal, daca mama nu a fost imunizata anterior (prin transfuzie, avort)

-   La urmatoarea sarcina - tot cu fat Rh+, Ac materni (aglutininele anti Rh) de tip IgG trec prin placenta în sângele fatului => aglutineaza & hemolizeaza hematiile fatului => boala hemolitica a nou-nascutului

-   Apar consecinte severe doar în 3% din cazurile sarcinii a II-a

-   La a III-a sarcina accidentele apar - 10% cazuri!

-   Gradul de afectare a fatului în functie de titrul Ac anti Rh:

Titru mic:

-         eritroblastoza fetala - grad redus de hemoliza, produce anemie în periferie => din org, hematoformatoare se elibereaza eritroblasti (datorita hipoxiei)

Titru mai mare

- icter nuclear - hemoliza mai intensa - produce:

-         anemie severa + eritroblastoza

-         hepatosplenomegalie

-         distructii celulare ireversibile în SNC prin hipoxie + depunere de pigmenti biliari în exces la nivelul nucleilor bazali cerebrali + acumulare de bilirubina indirecta toxica ce strabate bariera hemato-encefalica (BHE) => copil handicapat psihomotor

Titru mare

-         forma cea mai severa = anasarca fetoplacentara - mecanism de hemoliza generalizata + edem generalizat (=anasarca)

-         infiltreaza toate tesuturile => grave leziuni hepatice => edem cerebral!

-         Incompatibila cu viata! (moartea intrauterina a prod. de conceptie)

Profilaxia bolii hemolitice

-         la femeia Rh- neimunizata imediat dupa prima nastere (la 72 ore) mama e infectata cu ser anti Rh (anti D) aî eritrocitele transportate de la fat la mama sa fie distruse înainte de a (+) RI => izoimunizarea e evitata!

-         ser anti Rh - doza = 400μ/l => rezultate 90%

57. Plachetele sanguine. Structura, rol

-   trombocitele = fragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite; capacitate unica de a adera la peretii vaselor lezate & de a forma agregate celulare cu rol în: hemostaza primara & în celelalte faze ale coagularii

-   structura - forma discoida, diametru (D)= 3-4μ, grosime = 1μ

1.      membr. celulara

2.      sist. tubular

3.      sist. dens tubular

4.      granule

5.      sist. canalicular de comunicare

1. membr. celulara

-         bilipidica - cu gp (glicoproteine) importante - rol de receptori de suprafata

-         au loc procese de interactiune cu coagularea

-         GP1bIX = proteina transmembranara intrinseca cu Gm=140 kDal; leaga Factorul von Willebrand (FvW) necesar pt adeziunea plachetelor

-         GPII b-III a = complex proteic dependent de Ca 2 +; receptor pt fibrinogen (fbn) => necesar în coagulare (agregare)

2. sist. tubular

-         microtubuli + microfilamente

-         microtubulii - contin tubulina - participa la formarea citoscheletului & la contractia celulelor stimulate

-         microfilamentele - contin actina - participa la formarea pseudopodelor

3. sist. dens tubular

-         prezenta unui material amorf electrono-dens (e-dens)

-         rol:

-         leaga selectiv cationii divalenti

-         rezervor de Ca2+

-         locul de sinteza al ciclooxigenazei (COX), prostaglandinelor (PG)

4. granulele

-         în zona centrala

-         rol - secretor

-         tipuri:

-         dense (δ)- particule e-dense; contin conc. mare de: ATP, Ca2+, serotonina, ADP, alte nucleotide; initiaza agregarea

-         α - înmagazineaza o varietate de proteine secretate de trombocitul activat:

   factorul 4 plachetar (F4)

   β-tromboglobulina

   PDGF (factor de crestere derivat din plachete) (+) proliferarea fb musc netede & a fibroblastilor din peretele vascular

   Fbn (F I)

   Factorul V (F V)

   FvW

   Gp variate - necesare pt adeziune: trombospondinina, fibronectina; favorizeaza vindecarea ranilor

5. sist. canalicular de comunicare

= invaginari ale membr. de suprafata ce seamana cu niste vacuole ce maresc suprafata placutelor

-         rol - permite eliberarea continutului granular

-         se realizeaza o struct spongioasa & o suprafata mai mare de contact cu plasma sanguina

58. Trombopoieza

- are loc în maduva rosie hematogena din celule stem

-   compartimentul medular uman contine 1% din celulele seriei megalocitare aflate în diverse stadii

-   prin transformare blastica se genereaza celule stem megacariopoietice poliploide din care în 4-5 zile =>

         megacarioblastul - 1-5%

         promegacariocitul - 22%

         megacariocitul granular - 60-70%

         megacariocitul trombocitar - 3-17%

-   megacariocitii eliberati în circulatie emit numeroase prelungiri citoplasmatice care se angajeaza în lumenul sinusoidelor medulare => cu ocazia unui flux de sânge intens + soc mecanic/chimic =>det. fragmentarea prelungirilor => elimina plachetele (2000-7000)

-   maturizarea plachetelor are loc în sânge

-   durata de viata = 8 -13 zile

-   se produc 4000/mm 3 /zi

Reglarea trombocitopoiezei

-   exista un echilibru producere - distrugere - det. un nr adecvat de plachete în sângele periferic

-   mecanisme de feed-back

-   reglare rapida - prin mobilizarea rezervelor intrasplenice - unde sunt depozitate 1/3 din plachetele circulante; cele tinere - active în hemostaza

-   la individul normal - 2/3 plachete - în circulatia generala

-   la cei cu splenectomie - 100% plachete în circulatia generala

-   la cei cu splenomegalie - 90% plachete în splina!

-   cât timp exista în circulatie marimea & D placutelor scad datorita pierderii de membr, celule, granule α prin cicluri repetate de agregare reversibila în circulatie

-   prezenta în circulatie de fragmente mici de plachete sugereaza proces de autodistrugere => praf plachetar

Factori stimulatori (+) Factori inhibitori (-)-   IL1, IL3 - pt coloniile granulo-monocitare

(CSF-GM)

-   IL6, IL7, IL11 & eritropoietina - accelereaza producerea de plachete & îsi potenteaza reciproc efectul

-   Trombopoietina - factor hormonal specific liniei megacariocitare

Rol:

-   patrunde în plasma & e absorbita & (-) de plachetele la a caror prod. a contribuit

-   cresterea nr de plachete (-) efectul (+) al trombopoietinei - se previne prod. în exces

Sursele principale pt factori (+) sunt:

-         LT

-         Mo

-         Celule renale

- în anemii severe, inflamatii cronice => eliberare de citokine =>trombocitoza

-   TGFβ - factor de crestere transformant

-                      Factorul plachetar 4 (F4)

-   F4 & TGFβ - în granulele α; (-) formarea coloniilor megacariocitare

-   IFN , IL4 - (-) megacariocitopoieza

59. Rolul functional al plachetelor sanguine

1.      intervin în mentinerea integritatii endoteliului vascular

-         creste fragilitatea vasculara când nr plachete scade

-         nr mai < plachete în sângele venos decât în cel arterial dem. retinerea lor în teritoriul microcirculatiei

-         plachetele au aceeasi antigenicitate cu celulele endoteliale

2. functie de transport - captarea & vehicularea unor constituenti plasmatici cu rol în aglutinare: serotonina, catecolamine

3.      functie de aparare

-        capabile sa aglutineze & sa fagociteze particule straine, complexe Ag-Ac

-        enzimele proteolitice din granule contribuie la procesul inflamator

4. rol în inflamatie

- prin eliberare de: PG, catecolamine, serotonina, enzime

5. rol în hemostaza (retractia cheagului)

- functie esentiala prin existenta factorilor plachetari:

-         F1 = accelerina (asemanatoare cu Fv plasmatic)

-         F2 - accelereaza reactia trombinei

-         F3 = fosfolipid din membr plachetara

-         F4 = antiheparina

-         F5 = serotonina

-         F6 = fibrinogenul plachetar - amplifica agregarea plachetelor

-         F7 = trombostenina - rol în retractia cheagului

-         F8 = antifibrinolizina plachetara - rol de antiplasmina

-         F9 = factorul stabilizator al fibrinei; consolideaza cheagul de fibrina

-         Antitrombinele II & III - controleaza coagularea

-         Tromboxan (Tx) - rol în agregarea plachetara

-         β-tromboglobulina - rol (-) prostaciclina I2 (PCI2) endoteliala

-         trombospondina - transforma agregarea reversibila în ireversibila

-         calmodulina - (+) kinaza F7

-         PGF1, PGF2 (+) cresterea fb musc netede

-         PCF - (+) permeabilitatea capilara

60. Factori trombocitari

-         F1 = accelerina (asemanatoare cu Fv plasmatic)

-         F2 - accelereaza reactia trombinei

-         F3 = fosfolipid din membr plachetara

-         F4 = antiheparina

-         F5 = serotonina

-         F6 = fibrinogenul plachetar - amplifica agregarea plachetelor

-         F7 = trombostenina - rol în retractia cheagului

-         F8 = antifibrinolizina plachetara - rol de antiplasmina

-         F9 = factorul stabilizator al fibrinei; consolideaza cheagul de fibrina

-         Antitrombinele II & III - controleaza coagularea

-         Tromboxan (Tx) - rol în agregarea plachetara

-         β-tromboglobulina - rol (-) prostaciclina I2 (PCI2) endoteliala

-         trombospondina - transforma agregarea reversibila în ireversibila

-         calmodulina - (+) kinaza F7

-         PGF1, PGF2 (+) cresterea fb musc netede

-         PCF - (+) permeabilitatea capilara

61. Receptori trombocitari

-   GP1bIX - proteina transmembranara intrinseca cu Gm=140 kDal; leaga Factorul von Willebrand (FvW) necesar pt adeziunea plachetelor

-   GPII b-III a = complex proteic dependent de Ca 2 +; receptor pt fibrinogen (fbn) => necesar în coagulare (agregare)

-   GPIb - leaga FvW - adezivitate

-   GPIa-IIa & GPVI - leaga colagenul; legarea colagenului de GPVI det interactiunea cu receptorul FCRD - e fosforilat => transmite semnale de activare la alte plachete

-   GPIc-IIa - pt fibronectine

-   R IIIb - pt trombospondina

-   P-selectine - selectina L permite marginatia, diapedeza; P-selectina - pe fata int. a membr granulelor α - proteina de adeziune mai slaba; dupa activare membr granulelor α fuzioneaza cu membr de suprafata iar proteina e expusa pe suprafata ext. a trombocitului => rol de marker de activare plachetara

-   Receptori de aderare - enzime: glicozil-transferaze - recunosc receptori de pe colagen (CB4)

62. Timpul vascular

- postlezional, la nivelul vaselor mici au loc 2 mecanisme:

1. vasoconstrictia reflexa a vasului prin:

-         mecanism nervos - se (+) receptori durerosi - fb algoreceptoare tip IV (reflex de axon) efectorii sunt fb musc netede vasculare

-         mecanism umoral - contractia miogena directa a fb musc netede; mecanism reflex simpatic întretinut umoral de subst cu actiune vasoconstrictoare:

      serotonina

      catecolamine

      Ach (acetilcolina)

      TxA2

      Histamina

-scop:

-         scade debitul sanguin

-         scade viteza (v) sângelui

-         marginatia placutelor

-         permite dezvoltarea reactiilor enzimatice locale

2. vasodilatatia - în tesuturile învecinate

-   prin: NO, PCI2

- scop - devierea sângelui din zona lezata spre vasele dilatate

- în: sindr hemoragipare; vasopatie; avitaminoze; hepatite A, B, C, E

63. Timpul plachetar

- trombocitul ("piticul morfologic, gigantul fiziologic") nu adera la endoteliul normal; intervine în hemostaza primara prin:

-         aderare (adeziune)

-         activare

-         agregare

-         aglutinare

Aderarea

-   prin receptori specifici comuni de suprafata, clasa integrine

-   receptorii recunosc ligandul de pe alte celule & fb de colagen denudate

-   ADP eliberat din celulele lezate favorizeaza aderarea

-   FvW - macromolecula plasmatica secretata de celulele endoteliale & megacariocit

-         2 situsuri de legare: pt fb de colagen & pt receptori GPIb

-         permite ca trombocitul sa fie atasat de perete

-         lipsa lui => lipsa de GPIb => lipsa de adezivitate =Sindr. Bernard Soulier

-         în plasma se cupleaza cu FVIII al coagularii

Alti receptori plachetari implicati în adeziunea la subendoteliu:

-         GPIIa-IIIa - leaga fb de colagen

-         GPVI - legarea fb de colagen det interactiunea cu receptorul FCRD => e fosforilat => transmite semnale de activare la alte plachete

-         GPIc-IIa - pt fbronectine

-         R IIIb - pt trombospondina

-         P-selectine - selectina L permite marginatia, diapedeza; P-selectina - pe fata int. a membr granulelor α - proteina de adeziune mai slaba; dupa activare membr granulelor α fuzioneaza cu membr de suprafata iar proteina e expusa pe suprafata ext. a trombocitului => rol de marker de activare plachetara

-         enzime: glicozil-transferaze - recunosc receptori de pe colagen (CB4)

Activarea

-   interactiunea ligand-receptor

-   activatori puternici:

-          fb de colagen

-          trombina

-          complexul Ag-Ac

-          trombospondina

-          fibronectina

-          subst eliberate la locul leziunii: ADP, ATP, adrenalina (A), noradrenalina (NA), serotonina

Activarea poate fi:

-   extrinseca (startul)

-   autoactivarea

-   în placutele venite în contact cu colagenul se (+) fosfolipaza C (PLC) care utilizeaza drept substrat fosfatidil-inozitolul (PI) pe care îl scindeaza în: DAG + IP3(inozitol -3-fosfat);

-   DAG (diacil-glicerol) - convertit la ac. arahidonic - 2 cai =>

-   calea COX =>

         TxA2 - factor de: activare, agregare, aderare; sintetizat predominant în trombocit ; eliberarea lui în imediata apropiere a leziunii vasului de sânge favorizeaza formarea cheagului

         PGE2, PGF2α - sintetizate în trombocit & endoteliu; rol: vasoconstrictie + agregare plachetara (prin cresterea AMPc & scaderea Ca2+)

         PC - factori antiagreganti, vasodilatatori; predominant în endoteliu; (+) adenilat-ciclaza => creste AMPc plachetar & scade Ca2+; formarea PC în zona învecinata peretelui vascular împiedica expansiunea cheagului

- calea LOX (lipooxigenazei) => leucotriene (LCT)

-         LCT = mediatorii raspunsurilor alergice & inflamatorii

-         det. cresterea permeabilitatii capilare

-         produc efecte chemotactice (+) pt neutrofile, eozinofile

-         inductor puternic al (+) Chl => ateroscleoza, dislipidemii

- celula endoteliala are pe suprafata o ecto-ADP-aza - hidrolizeaza agonistul plachetar ADP & limiteaza efectele

- aspirina & indometacinul (-) COX lasând calea de formare a LCT intacta. Doze mici (300-600mg/zi) au efect antiagregant - lasa calea libera PC

Agregarea

-   asociere intercelulara

-   plachetele au capacitatea de a adera între ele => pe suprafata lezata se ataseaza un alt strat de placute

-   înainte de agregare pe suprafata plachetei trebuie sa se ataseze fbn (proteina adeziva)

-   placutele elibereaza din garnulele α trombospondina - se fixeaza pe receptorii GPIIb-IIIa & de fbn

-   în trombastenie (boala Glonzmann) receptorii GPIIb & GPIIIa lipsesc sau au defecte functionale

-   agregarea initiala

-         e reversibila

-         se petrece tot timpul în organism

-         produce deseori accident ischemic tranzitoriu

-         poate fi det de scaderea vitezei sângelui

- plachetele sanguine aglutinate pot deveni nucleu de aglutinare pt altele; pot sa se separe spontan sub forte mecanice

Purpura trombocitopenica (Boala Werlhot)

-   nu se prod aglutinarea => nr de trombocite scade

-   trombusul format ramâne permeabil, sângele continua sa traverseze agregatul lax de-a lungul unor canale

-   plachetele sufera un proces contractil de eliberare de ADP + Ca2+ din granulele dense & formeaza pseudopode => se declanseaza contractia filamentelor de acto-miozina

-   Ca2+ eliberat (+) PLA2 (fosfolipaza A2) din membr placutei=> det desprinderea ac arahidonic => Tx, PG, PC

-   agregarea ireversibila

-   când trombocitele nu mai pot fi separate => impermeabilizarea trombusului + metamorfoza vâscoasa plachetara

-   ADP = agent potent al agregarii

-   adsorbtia fbn din plasma => agregarea

-   ac arahidonic (+) agregarea

-   PAF - secretat de Mf; moderator al agregarii

-   trombina - generata prin reactii biochimice la suprafata trombocitului; amplifica agregarea & eliberarea continutului granular => legatura hemostaza primara-hemostaza secundara

Aglutinarea

= metamorfoza vâscoasa plachetara

-   trombii dispar ca entitati distincte => formeaza un conglomerat = cheagul alb hemostatic - impermeabil - asigura oprirea temporara a hemoragiei; declanseaza procesele coagularii

-   modificari morfologice

-        din forma discoidala trombocitul devine sferic

-        se umfla cu apa, creste cu 25% fata de normal

-        pseudopodele dispar (fuzioneaza)

-        membr = masa vâscoasa neomogena

- degranularea plachetara = eliberare de:

-         FV

-         FI

-         Ca2+

-         NA

-         Serotonina

-         ADP

-         PGE2

-   modif biochimice:

-         se intensifica metab glicolitic & energetic cu degradare de ATP + resinteza de ATP + degradare de ADP + formare AMPc

-         sunt (+) enzimele lizozomale => (+) trombostenina - polimerizeaza - devine filamentoasa

- se modif orientarea lipoproteinelor pe suprafata plachetelor => realizeaza suprafete rugoase & F12 plachetar (de contact)

64. Factorii plasmatici ai coagularii

- majoritatea sintetizati în ficat

-   în plasma sunt inactivi

-   factori consumati complet în coagulare: FI, FV, FVIII

-   factori partial consumati în coagulare: FII, FXI. FXIII

-   factori care nu se consuma & se gasesc în ser: FVII, FIX, FX

-   factori plachetari - interactiunea plachetelor cu sist. de coagulare prin:

1. factori de coagulare continuti de plachete:

-         fbn

-         FvW

-         HMWK (kininogenul cu Gm mare)

-         FVIII

2. cascada coagularii - det de trombocit - suprafata rugoasa încarcata (-) faciliteaza (+) FVIII de kalicreina & HMWK

-         trombocitul leaga FX activat de receptor FVactivat (FVa)

-         FvW stabilizeaza activitatea coagulanta a FVIII

Factorul sinteza consum Localizare/alte caracteristici concentratieFI (fibrinogenul) gp de faza acuta; factor

preformat; în: ficat, Mf. megacariocit

Se consuma în timpul coagulariiÎn Sdr fibrinolitice acute (CID=coagulare intravasculara diseminata) fibrinolizina îl consuma în totalitate

Plasma; nu strabate endoteliul decât în cant mica; Gm mare; nu coaguleaza în spatiul interstitial, ci doar când creste permeabilitatea capilara

250-500 mg/dl; creste cu cea a FvW & a FVIII; < 50 mg/dl => tuburari hemoragice

FII & FIIa (protrombina & trombina)

FII - gp, factor preformat; prod în ficat în prezenta vitaminei K - cofactor al carboxilazei - rol în construirea unor receptori pt Ca2+

Se consuma în totalitate

Fara receptori pt Ca2+ nu se poate transf în trombina

FII -instabila - în prezenta Ca2+& alti (+) ai FII=> FIIa (cu Gm mai mica)

FIIa - în circulatie în cant mici; e (-) de antitrombina

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca2+

În ser max 10% FII reziduala = 15mg/dl

FIII (tromboplastina tisulara)

Sintetizata în: endoteliul vascular, fractia microzomiala a: creierului, plamânului, placentei; Ambele tromboplastine sunt agregate proteice, fosfolipide

se construieste în timpul coagularii prin 2 sist de formare:

Intrinsec = plasmatic - rezulta din (+) unor factori plasmatici preexistenti (4-9 sec) care se (+) doar în coagulare => generare extemporanee - necesita f3 plachetar

Extrinsec - tisular (10-15 sec); exista în tesut preformata, inactiva; expusa prin leziune celulara

FIV = Ca2+ Nu exista sindr hemoragipare prin deficit de Ca2+

FV & FVa(proaccelerina & accelerina)

β-globulina;sinteza în ficat independent de vitamina K

Se consuma în coagulareE degradat de proteina C

e (+) de trombinadeficit = parahemofilie Owen

C= 0,7mg/dl

FVII (proconvertina)

autoprotrombina1gp sintetizata în ficat în prezenta vitaminei K

Nu se consuma! se gaseste în serul din cheag

Deficitul de FVII creste timpul Quick (TQ) = test ce exploreaza calea extrinseca a coagularii

Factorul sinteza consum Localizare/alte caracteristici concentratiedupa 24 h

TP = timp de protrombina - test ce masoara actv individuala a protrombinei; când TQ creste => deficit de: FVII, FX, FII, FI

Deficitul = Sdr Alexander = pseudohemofilie => în hemofilie TQ = N (normal), TS (timp de sângerare) = N; TC (timp de coagulare) e crescut

FVIII (antihemofilic A)

Globulina antihemofilicagp labila; sintetizata de endoteliul vascular

Se degradeaz a prin conservare se consum a în coagulare!

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca2+

Lipsa lui => hemofilia A - gena bolnava legata de cromozomul X manifestata la ♂, transmisa de ♀; manifestari clinice: hemoragii spontane în articulatii, muschi, retroperitoneal;

TC & TH (timp Howell) sunt crescute => corectare prin admin de plasma proaspata

FIX (globulina antihemofilica b = factorul Christmas )

Sinteza în ficat în prezenta vitaminei K

Nu se consuma în timpul coagularii; stabil - prezent în ser

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca2+

Se (+) prin scindare proteolitica

Lipsa lui = hemofilia B => beneficiaza de tratam cu ser conservat (nu poate corecta & hemofilia A)

C= 0,5-0,7 mg/dl

FX (Stuart-Prower = autoprotrombina C)

gp sintetizata în ficat în prezenta vitaminei K

Nu se consuma în timpul coagularii; stabil

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca2+

Se (+) prin scindare proteolitica

Serul, plasma corecteaza deficitul de FX & TQ crescut

FXI (Rosenthal) gp sintetizata în ficat în prezenta vitaminei Kgrupul protrombinazelor

Nu se consuma în timpul coagularii; stabil

Câstiga actv biologica prin carboxilarea resturilor glutamice din molecula => grupari γ- COO glutamice => permite fixarea Ca2+

FXII (Hageman = de contact)

gp sintetizata în ficat Lipsa FXII nu prod sdr hemoragipare! Dar Prelungeste TC

Factorul sinteza consum Localizare/alte caracteristici concentratie

FXIII (stablilizator al fibrinei = Laki-Lorand)

În plasma & plachete (F9) În plasma & plachete (F9)

În plasma - 2 lanturi polipeptidice a & b cu Gm mare; b rol de protectie a lantului a;

Numai lant a în: plachete; placenta; uter; prostata; ficat

fixarea Ca2+ de lantul a det detasarea lui de lantul b & modif conformationale ce elibereaza zona activa

Prekalikreina (Factorul Fletcher)

Sinteza în: ficat, plasma

Asociat cu HMWK

Transf în kalikrein a de FXIIa

- kininogenul cu Gm micnu participa la coagulare

65. Factori tranzitori ai coagularii

-     au durata de viata scurta

-       nu se afla în mod normal în plasma

-       când iau nastere intra într-un sist de reactii în care: fie se consuma, fie sunt inactivati

-       PAC (prod activarii de contact)

=> din combinarea FX+FXI

-         când FXII -> FXIIa - îl (+) lent & progresiv

- PiI (prod intermediar I)

-         origine intrinseca => combinarea FIX + FVIII în prezenta Ca2+ & F3

-         origine extrinseca => combinarea FIII + FVIII în prezenta Ca2+

-         (+) FX

- PiII (prod intermediar II)

=> din combinarea FX a + un fosfolipid (PL)

-         cu FVa => FX + PL + FVa = protrombinaza => cliveaza FII => trombina = enzima de baza a coagularii

66. Calea intrinseca a coagularii

1.      formarea PAC

2. formarea PiI al caii intrinseci 3. (+) FX => confluenta majora & formarea protrombinazei

1. - (+) FXII la contactul cu supraf rugoase încarcate (-) (colagen, caolin)

-   (+) FXII e lenta pâna la (+) prekalikreinei (PKK) - apoi procesul devine rapid & exploziv

-     nu necesita Ca 2+ !

-     FXIIa (+) FXI ((+) e intensificata de HMWK) => FXIa = molec centrala a PAC

-     PAC se prod la supraf plachetelor

-     FXIa act asupra FIX => FIXa

2. - PiI intrinsec se formeaza în urma act FIXa asupra FVIII => FVIIIa - formeaza împreuna un ansamblu plurimolecular (FIXa+FVIIIa) la supraf placutelor agregate

- agregatul absoarbe F3 plachetar

- PiI intrinsec = FIXa+FVIIIa+F3+Ca 2+

3. - PiI intrinsec (+) FX => FXa - din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale caii extrinseci

FXII 

- calea comuna = FXa+fractiuni de PL = PiII; PiII + FVa = formeaza protrombinaza

 

67. Calea extrinseca a coagularii

1.      activarea FVII => FVIIa

2. formarea PiI al caii extrinseci (PiIe) 3. confluenta majora

1. - FVII = unicul factor plasmatic ce se autocatalizeaza spontan în doze mici în lipsa sângelui

-     FVII nu poate declansa cascada coagularii

-     Intervine în mecanisme de control ce initiaza coagularea

-     Când se prod o leziune, vasul se rupe => se elibereaza FIII - det (+) FVII => FVIIa - det formarea PiIe

2. - FIII+FVII+Ca 2+ = PiIe

- proces rapid (10-15 sec) datorita existentei FVII preformat

- calea FVII e (+) permanent - rol major în coagulare => în conditii bazale - principalul mod de initiere a coagularii

3. - PiIe (+) FX => FXa - prin polimerizare formeaza un complex macromolecular împreuna cu un inhibitor al caii extrinseci (EPI = extrinsec inhibitor pathway)

-     exista în plasma proteine (-) ale coagularii

-   FXa + EPI (-) puternic PiIe => prin EPI se blocheaza calea extrinseca & se elimina caile intrinseci dominante pt generarea de trombina

-   FIIIa +FVIIa = PiIe - (+) FIX => FIXa & (+) FX => FXa; permite leg dintre coagularea pe calea intrinseca & extrinseca

-   FXa = molec singulara;

-         nu polimerizeaza

-         prin (+) formeaza PiIe

-         polimerizarea-nepolimerizarea - dependente de timp & cantitate

-         când exista cant mari de sânge ce participa la proces durata de timp e mai scurta => se elibereaza FIII în cant mare => FX nepolimerizat & (+) PiIe

-         când exista cant mici de sânge durata de timp e mai lunga => polimerizare FX & (-) PiIe

-         daca FXa nu vine în contact cu FIII ci doar cu sânge => se polimerizeaza în plasma cu EPI => se blocheaza calea extrinseca

68. Rolul factorului EPI în cascada coagularii

-     inhibitor al caii extrinseci

-     EPI = extrinsec inhibitor pathway

-   EPI polimerizeaza cu FXa => FXa + EPI (-) puternic PiIe

-   prin EPI se blocheaza calea extrinseca & se elimina caile intrinseci dominante pt generarea de trombina

-   când exista cant mari de sânge ce participa la procesul coagularii durata de timp e mai scurta => se elibereaza FIII în cant mare => FX nepolimerizat & (+) PiIe

-   când exista cant mici de sânge durata de timp e mai lunga => polimerizare FX & (-) PiIe

-   daca FXa nu vine în contact cu FIII ci doar cu sânge => se polimerizeaza în plasma cu EPI => se blocheaza calea extrinseca

69. Formarea trombinei

Complex (+) al protrombinazei = FXa +PL (=PiII)+FVa + Ca 2+

- protrombinaza activa - 3 situsuri de legare pt:

-         FXa - poate elibera trombina numai dupa leg ambelor brate cu FVa & Ca2+

-         FVa

-         Ca 2+

- trombina prin receptori GP1s det eliberarea tromboplastinei din plachete cu agregare ireversibila

- trombina (+) prin feed-back :

-         FX => FXa

-         FVII => FVIIa

-         FV => FVa

-         F3

-         Proteina C reactiva - anticoagulanta

- act trombinei = 2-3 sec; e limitata la niv de cheag prin mecanisme inhibitorii

70. Formarea fibrinei

- 3 etape:

1. proteolitica 2. polimerizare 3. stabilizare

1. - fbn (sub act proteolitica a trombinei) => fibrinopeptide A + B (încarcate (-) respingere electrostatica - nu permit polimerizarea)+ monomeri de fibrina

2. - polimerizarea spontana a monomerilor de fibrina (1-2 sec) => leg laxe de H (retea instabila)

3. - transf fibrinei solubile, dezintegrabila în fibrina insolubila sub act:

-         FXIII

-         F3

-         Ca2+

-         trombinei

- FXIII (+) => FXIIIa - transglutaminaza - sub act sa pe fibrina stabilizata se formeaza fibronectina

- fibronectina = inhibitorul α2 al plasminei

-         sintetizata de: endoteliul vascular, Mf peritoneale, fibroblasti

-         se afla în: plasma, LEC (lichid extracelular), t. conjunctiv, pe membr bazale, pe supraf celulelor

Rol:

-         leaga fibrina, colagenul de structurile de supraf ale celulei

-         favorizeaza patrunderea fibroblastilor cu rol în cicatrizare

-         adeziune

-         locomotia celulei - în inflamatie

- fibrina insolubila sub act FXIIIa+fibronectina => formeza complex fibrina - fibrionectina - rol de (-) a plasminei

71. Timpul trombodinamic

- 2 procese - se elibereaza ser:

1. sinereza 2. retractia cheagului

1. - reorganizare spontana fara consum de energie

-   volumul cheagului scade cu 15-20%

-   se declanseaza în: min, ore de la declansarea coagularii

-   nu duce la contractie puternica a cheagului

-   cheagul gelatinos din momentul coagularii în urma retractiei se separa în: o parte solida + un lichd (ser) = plasma fara: fbn & o parte din factorii coagularii

-   rol important în acest proces îl au plachetele => emit pseudopode & elibereaza F7 pt contractie

2. - proces activ - necesita ATP - furnizat de plachete

-   filamentele de trombostenina (F7) sunt ancorate de cele de fibrina

-   F7 se contracta, prod miscare în sens longitudinal a fibrinei => creste densitatea cheagului

-   volumul scade cu înca 60%

-   procesul începe la 30 min dupa coagulare

-   dureaza 24 h

-   cheagul e protejat de fibrinoliza precoce prin F8

72. Controlul coagularii. Enumerati factorii, rol

Factori plasamatici

-   FI - FIa (fbn - fibrina) => fibrina insolubila = cheagul

-   FII - FIIa (protrombina - trombina) - FIIa transf FI - în FIa; FIIa = enzima centrala a coagularii => (+) feed-back: FX, FVII, FV, F3, proteina C, FXIII

-   FIII - tromboplastina tisulara - rol: (+) FVII => FVIIa; formeaza cu FVIIa+Ca2+ = PiIe

- (+) FIX & FX

- FIV = Ca2+ - indispensabil pt coagulare; exceptii:

-         faza initiala de (+) a FXII, FXI

-         aderarea plachetara

- FV - FVa - proaccelerina & accelerina - rol în calea intrinseca a coagularii & în calea comuna; PiII + FVa = complexul activator al protrombinazei - transf FII => FIIa

- FVII - proconvertina - (+) FX => FXa (cale extrinseca)

-         FVIIa + FIII + Ca 2+ => PiIe - (+) FX & FIX

- FVIII - antihemofilic A - cofactor enzimatic al (+) FX

-         formeaza cu FvW complex de aderare la struct subendoteliala

-         FVIIIa+FIXa+Ca2++F3 = PiIi - (+) FX => FXa

- FIX - FIXa - F. Christmas - globulina antihemofilica B;

-         rol - cu FVIIIa + Ca2+ + F3= PiIi - (+) FX

-         (+) FVIII => FVIIIa

- FX - FXa - Stuart = autoprotrombina C

-         rol - FXa+PL= PiII - cu FVa => complex (+) al protrombinazei

-         + FXI => PAC => faza activarii de contact

- FXI - Rosenthal - cu FX => PAC - faza activarii de contact

-         (+) FIX => FIXa

- FXII - Hageman - de contact

-         rol - (+) FXI => FXIa

-         (+) PKK => KK ((+) sist kininoformator)

-         (+) fractiunea C1 a complementului

-         declanseaza & procesul de fibrinoliza

- FXIII - FXIIIa - stabilizator al fibrinei

-         rol - transglutaminaza

-         consolideaza cheagul de fibrina instabil, proaspat

-         controleaza legarea fibronectinei de fibrina

- PKK (prekalikreina) - KK (kalikreina)

-         KK (+) FXII => FXIIa (feed-back (+))

- HMWK - rol de caraus - fixeaza PKK & FXI

-         (+) FXI => FXIa

Factori plachetari

-   fbn (F6) - amplifica agregarea plachetelor

-   FvW - rol - adeziunea plachetelor

-   HMWK

-   F3 - rol - cu FVIIIa+FIXa+Ca2+ = PiIi - (+) FX

-         transf fibrina solubila în fibrina insolubila

-   F2 - accelereaza reactia trombinei

-   F7 - trombostenina => retractia cheagului

-   F8 - antifibrinolizina plachetara - rol de antiplasmina

-   F9 - factor stabilizator al fibrinei; consolideaza cheagul de fibrina

Factori tisulari

-   Fluxul sanguin - contribuie prin efecte mecanice la fragmentarea fibrinei - e ulterior distrusa

-         îndepartarea factorilor activati din zona lezata => contribuie la limitarea procesului

-         factorii activati în circulatie sunt inhibati&metabolizati în: ficat, plamâni, sist reticuloendotelial

-   netezimea endoteliului vascular

-   stratul macromolecular de proteine încarcate (-) absorbite pe supraf endoteliului - resping plachetele & sunt factori importanti de preventie a act sist extrinsec

-   subst inhibitoare naturale:

-         EPI - (-) al caii mediate extrinseci

-         Antitrombinele plasmatice (I, II, III, IV) (AT)

-         Heparina - împiedica (+) FX; efect antitrombinic; administrarea îndelungata (-) secretia de aldosteron

-         Antitripsina α1 - (-): trombina, FXIa, plasmina

-         Sist anticoagulant al proteinei C - proteine c, s

- c (-): FVa, FVIIIa, FXa - pierderea receptorilor

- s - cofactor

-         Hirudina (din saliva lipitorilor) - (-) FVIII&FIX

- subst inhibitoare artificiale:

-         antivitamina K - (-) ciclul de regenerare la niv hepatic

(-) FII, FVII, FIX

73. Antitrombinele - enumerare, rol

-   AT I - se adsoarbe pe fibrina 85-90% înca din timpul formarii cheagului & nu permite extensia coagularii peste limitele leziunii

-   AT II - α2 macroglobulina - (-) 25% din trombina formata - formeaza cu ea un complex ireversibil în prezenta fbn, heparinei

-   AT III - α2 globulina - reactioneaza lent cu :

-         trombina

-         FXIa

-         FXa

-         FIXa

-         FVIIIa

-         Plasmina

-         KK;

Rol:

-         protectia heparinei

-         antitromboplastinic - (-) FIXa, FVIIa, FXa

-         antifibrinolizina

-         fixeaza 75% din trombina libera din plasma

- AT IV - produsi de degradare ai fibrinei

-         antitrombinic

-         antiagregant

-         X, Y, D, E = FDP (produsi de degradare ai fibrinei)

-         E - antiagregant - blocheaza receptorii GPIIb - IIa; act pe receptorii IIb-IIIa pt fbn

74. Antitrombina III

-   AT III - α2 globulina - reactioneaza lent cu :

-         trombina

-         FXIa

-         FXa

-         FIXa

-         FVIIIa

-         Plasmina

-         KK;

-   sintetizata în ficat => conc mica în:

-         afectiuni hepatice

-         timpul tratam cu estrogeni

-         perioada graviditatii

-   terapia cu cortizol creste sinteza de AT III

-   în prezenta heparinei - cofactor =>reactia AT III + trombina devine exploziva, instantanee => se accelereaza de 1000 ori!

-   AT III + heparina creste capacitatea de a lega & (-) serinproteazele

-   Heparina se fixeaza pe o molec de Lys a AT III & induce modif conformationale => ramâne liber un rest de Arg pt legarea zonei active serinice (Ser) a trombinei

Rol:

-         protectia heparinei

-         antitromboplastinic - (-) FIXa, FVIIa, FXa

-         antifibrinolizina

-         fixeaza 75% din trombina libera din plasma

- deficitul de AT III - congenital:

-         episoade trombotice (heterozigoti)

-         letal intrauterin (homozigoti)

- deficitul de AT III - dobândit

-         ciroze hepatice

-         sindr nefrotice

-         consum crescut de AT III dupa intereventii chirurgicale

-         CID

-         Consum crescut datorita:

         neutralizarii cant de trombina în exces

         pierderilor în compartimentul intravascular

         cresterii permeabilitatii capilare

         sintezei deficitare de factori datorita leziunii hepatice toxice

75. Sistemul anticoagulant al proteinei C

- include:

-         2 proteine plasmatice: c & s - sintetizate în ficat dependent de vit K

-         trombomodulina = proteina din membr celulei endot vascular

-   nu se consuma în coagulare

Proteina C

- (+) sub act trombinei (+) de trombomodulina (- e eliberata de endoteliul lezat & accelereaza reactia de (+) a proteinei C)

- pt a-si exercita act anticoagulanta necesita:

-         proteina s

-         Ca 2+

-         Fractiune fosfolipidica din F3 sau fractiunea tisulara

Rol:

-         (-) FVa (fixat pe plachete)

-         (-) FVIIIa

-         (+) fibrinoliza => (+) plasminogenul => plasmina

-         det pierderea rceptorilor pt FXa

Proteina s

- cofactor

- în plasma:

-         libera 40%

-         legata de fractiunea C4b a complementului - 60%; creste în afectiuni acute - tromboze!

- întreruperea procesului de activare a proteinei C - prin internalizarea complexului trombina-trombomodulina de pe supraf celulei - degradarea trombinei intracelular => trombomodulina apare la supraf celulei

- defect asociat cu hipercoagulabilitate - datorat unei forme a FV - Leiden rezistent la (-) proteinei C - la 20-25% din pacientii cu tromboembolism venos

76. Explorarea coagularii globale si a etapelor

Sist intrinsec

- se det în ansamblu prin det:

-         TC (timp de coagulare) = 6-8 min; creste în hemofilii

-         TH (timp Howell) - de recalcifiere a plasmei = 60-120 sec; exploreaza coagularea, factorii plachetari; creste în hemofilii

-         PTT = timp partial de tromboplastina (cefalina) = 7-10 sec; doar calea intrinseca

-         APTT = timpul de cefalina activat = 45-60 sec

-         KPTT = timpul de cefalina cu adaos de caolin -(+) FXII

Sist extrinsec

-         TQ (timp Quick) = 10-15 sec - exploreaza etapele II & III ale coagularii

PTT TQ Interpretaremare mare - Deficit pe calea comuna

- CID

- Fibrinoliza

- Lipsa de anticoagulantmare normal - deficit pe calea intrinseca

- boala von Willebrandnormal mare - deficit de: FVII, vit K;

insuficienta hepaticanormal normal - posibil - deficit de FXIII;

cheaguri friabile

Transf fbn în fibrina

-   se exploreaza prin timpul de trombina (TT)= 20-30 sec

-   TT e foarte mic în hipercoagulabilitate

-   TT>40 sec în deficit de FI - hipofibrinogenemie

Faza de precoagulare

- timpul de consum al protrombinei (CP) >=45 sec

- la hemofilici - formarea protrombinei e defectuoasa, în ser cant mari de fbn; TS normal

- CP mic, PTT normal - în tulburare plachetara

- CP mic, PTT mare - în deficit pe calea intrinseca

77. Fibrinoliza - definitie, rol

= liza cheagului

-   dependent de hemostaza

-   desfacerea enzimatica a fibrinei în fragmente ce nu mai sunt capabile sa mentina o retea (peptide cu molec mica eliminate de sist Mo-Mf)

-   enzima = plasmina

-   procesul începe în centrul cheagului

-   la periferie sunt inhibitori ai fibrinolizei => repermeabilizarea vasului sanguin

Roluri:

-   mentine permeabilitatea vaselor & tubilor renali

-   curata focarele postinflamatorii

-   controleaza conc plasmatica a factorilor coagularii => distruge: fibrina, FV, FVIII, protrombina în cant mari

-   în cant mici regleaza conc factorilor coagularii & fractiunilor complementului

-   eliberare de ACTH

78. Caile de activare a plasminogenului

-   plasminogenul e sintetizat în ficat & tesuturi cu risc embolic crescut (plamân, uter, rinichi)

-   Lys este zona din plasminogen care se ataseaza de filamentele de fibrina

-   (+) plasminogenului (fara Ca 2+ ) => plasmina - pe 2 cai:

-         intrinseca - plasmatica, indirecta

-         tisulara - directa

1.      intrinseca

-   de initiere - sub act lizokinazelor - (+) un cuplu de proteine plasmatice (FXII, FXI, catecolamine) = proactivatori => activatori - (+) plasminogenul => plasmina

2.      extrinseca

- sub act activatorilor directi = fibrinolizokinaze din: endoteliu, tesut, organe (uter, tiroida, prostata, pancreas, plamân) - cu nivel crescut de activatori (urokinaza, steptokinaza)=> elibereaza (+) tisular al plasminogenului ( tPA )

- urokinaza - act direct - (+) plasminogenul => plasmina (în celule epiteliale, tubi renali)

79. Activatorul tisular al plasminogenului (tPA)

-   sub act plasminei & dupa fixarea de fibrina => e scindat în 2 portiuni active legate prin -S-S-

-   pt a-si manifesta efectul tPA necesita prezenta fibrinei

-   eliberarea în circulatie sub influenta:

-         stazei venoase

-         vasodilatatiei

-         ischemiei

-         în efortul fizic - se prod o cant mare de tPA, dar nu se prod plasmina pt ca nu am fibrina

-         anxietate

-         subst vasoactive: A, histamina, acid nicotinic, proteina C

- tPA coexista cu plasminogenul în plasma normala fara sa interactioneze - ambele au afinitate pt fibrina la supraf careia tPA initiaza (+) plasminogenului => plasmina

- tPA se elimina odata cu secretiile exocrine ale glandelor: lacrimale, mamare, salivare & det:

-         (+) plasminogenului în canalulu excretor

-         blocarea formarii de coaguri de fibrina

-         obstruarea canalelor

- bogatia peretelui canalelor în tPA explica de ce sângele nu coaguleaza în menstruatie

- alti (+) ai plasminogenului => plasmina (plasminogenul nelegat de fibrina)

-         urokinaza - serinproteaza; în urina; mentine permeabilitatea cailor intra/extrarenale

-         streptokinaza - din streptococ β-hemolitic; se fixeaza pe plasminogen - îl deformeaza - reactie autocatalitica

80. Reglarea fibrinolizei

- dupa degradarea fibrinei, plasmina din circulatie se combina cu inhibitori naturali (PAI = (-) ai (+) plasminogenului) & sintetici

1. PAI

-   (-) tPA

-   (-) urokinaza

-   PAI 1 (permanent), PAI 2 - produsi de: granulele α plachetare, endoteliu, glandele exocrine

2. inhibitori sintetici ai (+) plasminogenului

- EAC (ε-amino caproic)

- AMCHA (acidul transamino-metil-ciclohexan carbazolic)

3. inhibitorii plasminei

- α2-antiplasmina

-        blocheaza situsurile de (+) ale plasminei & adsorbtia plasminogenului pe fibrina

-        în ciroza scade & creste fibrinoliza => tendinta de hemoragii

-   α2-macroglobulina - intervine când s-a epuizat antiplasmina

-   α2-antitripsina

-   α1-antitripsina

-   F8 (antifibrinolizina)

81. Fibrinoliza patologica

-   se exacerbeaza tot sist litic prin (+) plasminogenului în circulatie => hiperplasminemie - depaseste posibilitatile de neutralizare ale sist antifibrinolitic

-   det hemoragie prin fibrinoliza acuta

-   (+) sist fibrinolitic ca urmare a CID => det:

-         traumatisme tisulare cu eliberare de cant mari de tromboplastina => (+) calea extrinseca

-         soc septicemic - bacterii + toxine (+) mecanismele extrinseci ale coagularii => trombi în vasele mici periferice cu astuparea lor => det hipoxie

- factorii coagularii & plachetele scad în circulatie => sdr fibrinolitic patologic:

-         obstreticale

-         chirurgicale

-         medicale: ciroze hepatice; veninul de sarpe; leucemii