Maladiile autoimune a glandei tiroide

Reaciile imune celulare i umorale n maladiile glandei tiroide snt direcionate contra antigenelor organospecifice: tiroglobulina (antigenul coloidal 1), componenta secundar a coloidului CA 2, antigenele citoplasmatice a celulelor foliculare (microsomal, peroxidaza), Ag de suprafa celular a epiteliului glandei (receptorul hormonului tirotrop, Ag membranare), hormonii T3 i T4.

Tiroglobulina (TG) este prohormon cu MM 660 kDa care posed mai mult de 50 determinante de specie, dar numai 6 dintre acestea induc sinteza de autoanticorpi. n caz de patologie este posibl apatiia variantelor atipice de TG. De regul, n snge ptrunde tiroxina eliberat din tiroglobulin sub influena proteinazelor, pe cnd TG se gsete n concentraii minore (120 mg/l). n gua nodular concentraia TG poate fi majorat ca rezultat al dereglrii structurii glandei. Autoimunizarea va fi asociat n acest caz cu eliberarea determinantelor sechestrate, anomale i mecanisme generale de autoalergie. Anticorpii anti-tiroglobulin pot fi indentificai n reaciile de precipitare, n special cu TG marcat cu 131I, aglutinare pasiv cu particule de latex acoperite cu TG, ELISA, ARI, imunofluorescen. La pacienii cu diverse maladii i dup vaccinare n ELISA pot fi testate pn la 20 Un/l de anticorpi (1Un=100 ng Ac IgG), iar n hipertiroze i tiroidite pn la 10000 Un/l.

Unele limfocite a indivizilor sntoi (0,2-0,9 la 10000) leag TG marcat cu 131I, ce indic despre prezena celulelor autoreactive n cantiti de norm. n imunofluorescen indirect Ac anti-TG se fixeaz cu Ag seciunilor congelate a glandei tiroide n regiunile foliculare.

Anticorpii anti-componenta secundar a coloidului (tiroalbumina sau proteaza) snt testai n multe maladii a glandei tiroide, n special n tiroidita Hashimoto.

Antigenul microsomal (iodperoxidaza) a glandei tiroide este prezent n partea apical a tirocitelor. Anticorpii fa de acest Ag snt caracteristici pentru tiroidita Hashimoto i pot fi apreciai n ELISA, RHAI. Limfocitele T interacioneaz cu cele 3 regiuni ale lui (poziiile aminoacide 415-432, 439-457, 463-481). Aceste regiuni peptidice stimuleaz limfocitele sanguine a bolnavilor cu tiroidit i tirotoxicoz n 23-27% cazuri. Anticorpii anti-peroxidaz se conin n titre nalte n mixedema primar i tiroidita Hashimoto, pe cnd n tirotoxicoz ei snt n titre minore. Pot fi identificai i la 8% de donatori.

Anticorpii anti-T3 i anti-T4 se nregistreaz la 10-40% bolnavi cu tiroidita Hashimoto i pn la 16% la cei cu mixedem i hipertiroze.

Imunopatologia tiroiditelor. n tiroidita cronic i autoimun Hashimoto se constat inflamaia autoalergic a glandei tiroide cu infiltrarea limfocitar a esuturilor, uneori cu identificarea foliculelor limfoizi cu centre germinative. n starea clinic manifest pot fi crescui VSH, PCR, se constat modificri sanguine caracteristice sindromului inflamator. n perioada de debut a maladiei se observ hiperplazia glandei, iar ulterior se constat fibrozarea i induraia ei.

Predispoziia genetic a tiroiditei Hashimoto este asociat cu HLA-DR3, HLA-DR5, HLA-B8. Cauza primar de dezvoltare a patologiei poate fi alterarea celulelor epiteliale de ctre virionii care induc sinteza IFN- cu imunomodularea ulterioar i expresia anormal a Ag HLA pe celulele epiteliului i recunoaterea lor de limfocitele T ca non-proprii i efect killer.

Pe de alt parte, pierderea unor molecule pe epiteliu, n special CD95L care induc apoptoza limfocitelor T activate (CD95+) are efect benign.

Alt cauz a tiroiditei Hashimoto ar fi reacia imun ncruciat la Ag virale i celulare. Acumularea iodului radioactiv n glanda tiroid, tratamentul cu preparatele litiului (care modific tiroglobulina i alte automolecule i faciliteaz antigenitatea lor), alte substane chimice care ptrund n organism cu apa i alimentele, contribuie la dezvoltarea tiroiditei.

Reacia inflamatorie este indus de macrofagele activate care elimin IL-1 i TNF, de asemenea de TH1 i TH2. Ultimii stimuleaz celulele B care se transform n plasmocite secretoare de Ac n gland. n acest proces snt antrenate i celulel B epiteliale (Askanazy-Hrble) care conin serotonina, alte amine i induc edem i creterea permeabilitii vasculare. Expresia majorat a moleculelor de adezie (ICAM, IECAM, VLA etc) pe endoteliul capilarelor contribuie la afluxul leucocitelor din snge n focarul inflamator. Se constat infiltrarea glandei cu limfocite T i B, plasmocite, mononucleare, eozinofile etc ce conduce la distrucia foliculelor, proliferarea fibroblatilor i fibroza difuz sau focar a glandelor cu scderea funciei ei i, n final, apariia mixedemei. Pe acest fondal pot aprea tumorile glandei tiroide, dar autoanticorpii n ele absenteaz sau snt prezeni n titre minore.

Autoanticorpii serului sanguin al pacienilor cu tiroidit au specificitate fa de un ir de Ag. Anticorpii anti-TG se nregistreaz la 60-99% de bolnavi i au importan diagnostic. Ei pot fi identificai i n mixedemul primar (63-82% cazuri), tirotoxicoza (33-86%), cancer (28-65%) i n 8% la indivizii sntoi. Ei aparin subclasei IgG1 i mai rar IgA. Pentru identificarea lor se utilizeaz reaciile de aglutinare cu particule de latex acoperite cu TG, hemaglutinarea pasiv, precipitarea, fixarea complementului, ELISA, ARI etc.

Anticorpii anti-Ag microsomale (tiroperoxidaza epiteliului glandei tiroiode), titru pn la 1:6400 n ELISA) i componena secundar a coloidului (CA2) snt testai la 80-95% bolnavi. Pentru identificarea lor se utilizeaz imunofluorescena, ELISA, etc. De specificitate nalt pentru tiroidita autoimun se consider Ac anti-proteina principal a microtubilor tubulinei. Anticorpii citotoxici anti-Ag de suprafa celular au fost identificai n serul sanguin la 98% pacieni cu tiroidita autoimun i 78% bolnavi cu tirotoxicoz. Unii Ac anti-TG i alte Ag au fost depistai n testul citotoxic anticorpdependent.

Reacia de inhibiie a leucocitelor se manifest mai specific la Ag microsomale n tiroidita Hashimoto. Este crescut concentraia citokinelor produse de TH1 (IL-2, IFN-) i TH2 (IL-4, IL-5, IL-10) care particip la dezvoltarea inflamaiei. Coraportul ntre CD4/CD8 este majorat nensemnat.

Tiroiditele subacute (tip Quervain) este indus de virionii rujeolei, parotitei, gripei, Coxsackie, adenovirusuri, posibil i enterovirui. De regul, este identificat legtura cu alterrile tipice caracteristice pentru aceti virioni i tiroidita ca complicaie al acestora, aparent peste 1-5 sptmni dup maladia de baz. Titrul anticorpilor (n prima sptmn IgM) la virionul respectiv crete n dinamica maladiei. Predispoziia genetic la infecia viral a glandei este asociat cu prezena Ag HLA-DR35.

n procesul inflamator al glandei are loc distrucia epiteliului cu infiltrarea leucocitar a foliculelor i aparena posibil a granuloamelor i microabceselor. Peste 2-4 sptmni n snge apar Ac anti-TG, anti-microsomali, anti-Ag coloidal i anti-hormoni tiroizi. Titrul lor descrete la minorizarea inflamaiei. n locul inflamator apare esutul fibros. Administrarea dimexidei supreseaz inflamaia care concomitent posed i propriei imunomodulatorii. Dup indicaii se realizeaz 4-5 seansuri de plasmoferez (o dat pe sptmn) cu eliminarea complexelor imune i citotoxinelor inflamatorii.

Maladia Graves (gua difuz toxic) este o maladie autoimun nsoit de hiperfuncia glandei tiroide i eliminarea excesiv a hormonilor T3 i T4 ce conduce la modificri toxice n diverse organe i sisteme. Se nregistreaz mai frecvent la femei n vrsta de 30-40 de ani comparativ cu brbaii (7:1). Este asociat cu Ag HLA-B8 i HLA-DR3. Frecvena la caucazieni este mai mare de 4 ori.

Dezvoltarea maladiei este influen de un ir de factori exogeni i endogeni (fig. 1). Nivelul nalt de iod contribuie la dezvoltarea maladiei. Administrarea IFN-, IL-2 i GM-CFS minorizeaz frecvena tirotoxicozei.

Asocierea factorilor mediului ambiant, inclusiv viruii pe fondalul predispoziiei genetice conduce la imunomodularea local cu eliminarea Ag organospecifice care activeaz limfocitele T i B cu receptori disponibili persistente natural ntr-o cantitate minor. Interaciunea dintre receptorii celulelor T i tirocite conduce la stimularea proliferrii tirocitelor i hiperplazia folicular (fig.1).Fig. 1 imunopatogeneza maladiei Graves

esutul glandei i foliculele snt infiltrate de limfocite i macrofage, care nu distrug epiteliul i rar se ntlnesc folicule limfoide. n maladia Graves o importan major o au Ac IgG care stimuleaz hiperplazia epiteliului. Ei snt direcionai contra receptorilor tirocitelor pentru hormonii, care induc proliferarea acestora. Snt cunoscute cteva imunoglobuline cu astfel de activitate. Stimulatorul de lung durat a glandei tiroide (LATS-Long Actining Thyroid Stimulator), de obicei, este testat numai la 60% pacieni. Au fost identificai i Ac specifici de specie care stimuleaz acumularea coloidului i cAMP n glanda tiroid cu activitate inhibant a legrii tirotropinei cu receptorul membranar al celulelor epiteliale a glandei.Receptorul pentru TSH se gsete pe tirocite, mastocite i dispune de lanul care apreciaz legarea TSH cu lanul (gangliozid) care activeaz adenilatciclaza n celul (fig.2).

Fig.2 Anticorpii stimulani i inhibani anti-lanurile i a receptorului pentru hormonul tirotrop (TSH).

Legarea Ac cu lanul mpiedic fixarea TSH ce a fost demonstrat cu hormonul marcat cu izotop. Anticorpii fixai la receptorul pentru TSh stimuleaz continuu celula epitelial pentru sinteza hormonilor, care nu rspunde la semnalele regulatorii, inclusiv la scderea nivelului TSH.

Anticorpii stimulatori de clasa IgG ptrund prin placent la gravide i pot induce pe parcursul de 2-3 luni (pn la scindare) hipertiroza la nou-nscut (pn la 12,5% cazuri). n hipotiroidita primar Ac au specificitate fat de ali epitopi a receptorulu TSH i l blocheaz, dar nu-l stimuleaz. Anticorpii inhibitori blocheaz interaciunea tirotropinei cu lanul a receptorului tirocitelor i particip n patogeneza mixedemei, producia T3 i T4 scade.

Anticorpii stimulatori snt specifici pentru tirotoxicoz n 100% cazuri pe cnd alii pot fi nregistrai i la bolnavii cu tiroidit Hashimoto. Testarea anticorpilor anti-receptorul TSH are importan diagnostic.Anticorpii anti-Ag microsomale i anti-peroxidaz snt caracteristici pentru tirotoxicoz cu toate c pote fi ntlnii i n tiroidita Hashimoto.

Anticorpii anti-TG se nregistreaz la 33-68% pacieni. Snt heterogeni, posed specificitate la diferii epitopi i reacioneaz ncruciat cu acetilcolinesteraza, componentele esutului conjunctiv retroorbital i muchii ochiului ce i este una din cauzele oftalmopatiei tirotoxice datorit faptului c aceti Ac induc inflamaia n locurile de legare prin activarea leucocitelor i complementului. n acest proces particip i limfocitele T care dispun de receptori analogi anticorpilor. Ei infiltreaz muchii ochiului, esutului glandei tiroide, elimin citokine care activeaz procesul imun, de asemenea manifest aciune citotoxic pentru tirocite care dispun de Ag organospecifice.

Pe piele apare edemul ca rezultat al hiperproduciei de glucozaminoglicani i mucopolizaharide. Au fost identificai i Ac anti-HLA DR3 care reacionau ncruciat cu virusul Coxsackie i modificarea recunoaterii autoantigenelor, astfel participnd n patogeneza maladiei.

A fost constatat antigenitatea ncruciat dintre Yersinia enterocolitic i structurile membranare a tirocitelor deaceea aceste bacterii pot stimula sinteza Ac care leag tirocitele.

n tirotoxicoz, de regul snt identificai autoanticorpii de divers specificitate ce indic la activarea policlonal a limfocitelor i mecanisme imune comune a tuturor maladiilor autoimune.

Complexele imune snt prezente n serul sanguin al bolnavilor i chiar n parenchima glandei tiroide i este un criteriu caracteristic alterrii acestui organ.

Prin utilizarea reaciilor de transformare blastic a limfocitelor i inhibiia de migrare a leucocitelor a fost demonstrat reacia limfocitelor T de tip ntrziat la Ag glandei tiroida Hashimoto i tirotoxicoz in vitro, confirmat i prin reaciile cutanate in vivo.Cu ajutorul metodei radioimune cu TG marcat cu 125I au fost identificate mai multe limfocite care fixau aceste Ag comparativ cu persoanele sntoase. La testarea statusului imun al pacienilor, n snge s-a constatat o scdere moderat a numrului de limfocite T cu majorarea cantitativ ca helperilor CD45RA receptor pentru IL-2. n maladia Graves se nregistreaz scderea numrului de limfocite CD8+ (supresoare) i majorarea indicelui imunoregulator CD4/CD8. Valoarea acestuia nu coreleaz cu nivelul Ac i hormonilor tiroizi.Administrarea tirostaticelor inhib sinteza hormonilor tiroizi, leucopoiez i acioneaz ca imunomodulatori. Utilizarea lor (mercazolil, metamizol, tiamazol, propiltiourail supreseaz procesul autoimun n glanda tiroid, scade nivelul Ac i celulelor T activate. Acelai efect poate induce tiroxina n combinaie cu corticosteroizii n tiroidit. Terapia cu iod radioactiv poate conduce la hipotiroz.

Carbonatul de litiu posed activitate inhibant tirotropinic i proprieti imunomodulatoare, inhib sinteza anticorpilor stimulatori.n maladia Graves snt eficace cure cu timalin (i/m cte 10-30 mg/24 ore pe parcursul a 15-20 zile), tactivin (s/c cte 100 mcg timp de 5 zile i ulterior 10 zile peste o zi).

Imunodepresantul ciclosporina A se utilizeaz pentru inhibiia sintezei de Ac stimulatori (cte 5-10 mg/24 ore timp de 2-3 luni cu controlul indicilor sanguini i urinei). Azotioprina este mai toxic i mai puin eficace.

Glucocorticosteroizii snt indicai n evoluia sever i criza tirotoxic, ineficacitatea altor metode terapice. Se administreaz prednizolonul enteral cte 10-30 mg/24 ore pn la efectul clinic, ulterior doza este minorizat treptat.n cazurile de exoftalmie sever se administreaz glucocorticosteroizi, ciclofosfamida i ciclosporina A. n tirotoxicoz extirparea chirurgical a unei pri de gland nu ntotdeauna conduce la rezultatele ateptate.

Criza tirotoxic se dezvolt la ptrunderea n snge a unei cantiti mari de hormonii tiroizi, ce posibil este rezultatul citolizei autoimune imense a tirocitelor, distruciei foliculelor cu participarea Ac i T-killerilor. Procesul distructiv poate s se intensifice la apoptoza unei pri epiteliale intensiv hipertrofiate. Aceast situaie este confirmat prin faptul c la alterarea mecanic, chirurgical a glandei n tirotoxicoz este prezent sindromul analog. n perioada precedent crizei crete nivelul anticorpilor i T-killerilor autoreactivi care infiltreaz glanda. Este posibil, de asemenea, distrucia foliculelor cu apoptoza tirocitelor indus de agenii neimuni (medicamente, virioni, stres etc).Gua endemic i mixedema. Gua endemic hiperplazia compensatorie a glandei tiroide la insuficiena iodului, de obicei, este nsoit de reacii autoimune secundare. Poate aprea ca consecin a mai multor cauze:

insuficiena iodului conduce la apariia hormonilor tiroizi anomali cantitatea crora este majorat compensatoriu; ei snt capabili s activeze celulele sistemului imun; dereglarea local (n epiteliul glandei) a metabolismului substanelor induse de insuficiena iodului poate conduce la pierderea ligandului CD95 care particip n aprarea lui de celulele T CD95+ autoreactive (ligandul induce apoptoza lui) i n finalul acestui proces activarea celulelor T, apariia T-killerilor care distrug epiteliul;

hiperplazia epiteliului glandei este nsoit de eliminarea suplimentar a moleculelor organospecifice (hormonilor etc), care activeaz celulele responsabile de supravegherea autologic; celulele activate a sistemului imun elimin citokine care induc inflamaia i sunt cauza proceselor degenerative n glanda modificat la ce contribuie i alterarea reelei capilarelor mbogit de molecule de adezie.

Ca rezultat, nectnd la hiperplazie se dezvolt hipotiroza. Hipotiroza i mixedemul pot fi rezultatul: distruciei celulelor glandei tiroide indus de reacia autoimun n tiroidit (n perioada timpurie snt prezeni autoanticorpii, iar mai trziu acetia pot fi abseni, n special, dup terapia substutuient timp ndelungat cu hormoni);

alterrii autoimune a hipofizului i scderea nivelului de tirotropin;

secreiei Ac inhibani a receptorului pentru tirotropin;

nivelul nalt de tirotropin i blocada lui de autoanticorpi;

dereglarea procesului de utilizare a hormonilor tiroizi blocai de autoanticorpi;

prezenei T-killerilor care altereaz tirocitele.Pentru identificarea cauzelor concrete este necesar aprecierea autoanticorpilor antitirotropin i hormonilor tiroizi. n hipotiroidita primar autoanticorpii, inclusiv i la tiroperoxidaz snt apreciai n 80% cazuri i mai mult. Ei blocheaz receptorul pentru TSH i funcia epiteliului glandei tiroide. La biopsie este vizibil infiltrarea estului cu limfocite T CD4+, CD8+, macrofage, plasmocite i formarea foliculelor limfoizi.PAGE 1