DE LA EPIDEMIOLOGIA GENETICA LA NOTIUNI ACTUALE IN ETIOPATOGENIA FIBROZEI CHISTICE DE PANCREAS

CONF.DR.CIRDEIU EUGENCLINICA III PEDIATRIE U.M.F.IASI

FC - boala ereditara autosomal recesivacea mai frecventa anomalie monogenica A.R. la populatia caucaziana din Europa centrala (1/2500 - 1/3500)este rara in Africa de Nordpotential letaladiagnosticul pus pe semne clinice de orientare (pulmonare si sau digestive) - completate prin testul sudorii pozitiv cu cloruri 60mmol/l

Diagnosticul precoceProfilaxie primara:perioada nou nascut - screening neonatal cu tripsina imunoreactivaperioada postnatala - testul sudorii prin iontoforeza pilocarpinicaProfilaxie secundara:bolnavii cu mucoviscidoza necesita un protocol terapeutic complex cu scopul:incetinirea progresiei boliiprevenirea complicatiilor

Gena F.C. este pe cromozom 7. Codeaza o proteina de 1480 acizi aminati- CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Responsabila de transferul ionilor de clor prin membrana celulara.Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de mucoviscidoza.Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa.

Fibroza chistica :simptomatologie extrem de complexaintereseaza toate organele interne - exceptie creierAbsenta - diagnostic precoce si tratament corect si precoce sanse supravietuire nu depasesc perioada nou nascut sau primele luni de viataDiagnostic precoce si tratament corect:evolutie - la varsta de adultstare clinica satisfacatoareindependenta socialacosturi medicale mai miciIn Romania:boala subdiagnosticatacazuri noi putine comparativ cu incidenta reala a bolii

EPIDEMIOLOGIA FIBROZEI CHISTICE

FC clasic definita - cea mai frecventa maladie genetica a populatiei caucaziene - incidenta de 1/2000 - 1/2500 nou nascuti.Definirea genotipica a fibrozei chistice = Cazurile de F.C. care au doua alele defective.

INCIDENTA CLINICA A FIBROZEI CHISTICE EXPRIMATA MINIMALANUL/AUTORII TARA INCIDENTA1952 Goodman SUA 1/1000 - 1/14001960 Roberts Anglia 1/15101962 Selander Suedia 1/8000 - 1/100001965 Danks Australia 1/24501967 Hansteck si Vavrova Cehoslovacia 1/26001970 Antonneli si Donfrancesco Italia 1/2000 - 1/40001973 Gurson Turcia 1/30001975 Kata L Olanda 1/36001981 Popa I. Romania 1/20541993 Dodge Marea Britanie 1/2500

F.C. afecteaza aproximativ 30.000 indivizi in SUA60.000 indivizi in lumeincidenta SUA 1/900 - 1/3700 F.C. este prezenta dar cu frecventa mai mica Spania - 1/9000Asia - 1/32.000Africani americani - 1/15.000

Sex ratio

Sex ratio la nastere este in favoarea baietilor

Speranta de viata Speranta de viata este mult ameliorata in ultimii ani.Date recente de epidemiologie releva o crestere a supravietuirii peste 32 ani.

Factori epidemiologici de risc pentru evolutie fatala

ODDS RATIO

IC 95%

Varsta ( 24 ani

1,6

1,1 2,1

Stare nutritionala deficitara

1,9

1,5 2,4

VEMS ( 80%

2,3

1,7- 3,2

Infectia cu B. Cepacia

3,1

1,5 5,9

Gena CFTR1989 - s-a identificat gena F.C. iar studiu molecular a devenit indispensabil pentru confirmarea diagnosticului. este localizata pe bratul lung al cromozomului 7 formata din 27 exoni care codeaza 1480 aminoacizi ai proteinei CFTRproteina matura sufera o proprie pliere,glicozilare si insertie in membrana celulara.Confirmarea diagnosticului se face prin analiza moleculara a genei CF cercetand leziunea in cauza.

CFTR este formata din :2 unitati structurale homologefiecare incluzind un domeniu transmembranar si un domeniu ce leaga un nucleotidacestea sunt legate printr-un domeniu reglator central bogat in situsuri de fosforilare

EPIDEMIOLOGIA GENEI FIBROZEI CHISTICEPentru o apreciere corecta se iau in consideratie:frecventa genei defective pentru populatia de origine caucaziana este de 1: 50, frecventa heterozigotilor 1:25numarul diferitelor tipuri de alele peste 1000.

MutatiiDesi sunt multe mutatii numai 22 mutatii au fost identificate cu o frecventa de cel putin 0,1% de alele cunoscute.Restul mutatiilor sunt foarte rare - limitate la unul sau putini indivizi.DF 508 - mutatia cea mai comuna si prima identificata - reprezinta 70% din alelele F.C. la albicelelalte 21 mutatii gasite cu frecventa mai mare in grupuri etnice:W 1282 - populatie evrei AskenaziG 551 D - francezi canadieni3120 + 1G A - populatie africana si mediteraniana

CLASELE MUTATIILOR CFTR

Mutatiile in gena CFTR pot perturba producerea si functia acesteia.Pot perturba functia CFTR in celule epiteliale pe diverse cai - de la pierderea completa a proteinei pina la exprimarea defectuoasa la suprafata a conductantei clorului S-au identificat 5 mari clase:

CLASA I:No SythesisDefect in producerea proteinei - stop mutatie care creiaza mRNA truncatafecteaza sub 7% bolnavi cu F.C.

CLASA II:No Maturationblocaj in procesaredefect in plierea proteinei si in transportul prin celula la membrana apicala85% bolnavi cu F.C. - DF 508

CLASA III Defect in reglarea canalului de clor aparent nu raspunde la semnal chimic.Reglare blocataafecteaza sub 3% bolnaviproteina atinge membrana apicala dar nu este activata

CLASA IV :conductanta alteratadefect in transport canalecanalul transporta clor - dar redus cantitativ

CLASA V:Synthesis reducedsinteza redusa a CFTR functionalprevalenta dificil de apreciat , efecte usoare si neasociate cu tulburari gastrointestinale sau pulmonare.

Implicatii pentru noi terapiiCele cinci mecanisme ale disfunctiei CFTR:furnizeaza un cadru pentru intelegerea bazelor moleculare ale anomaliilor celulei epiteliale in F.C.ajuta intelegerea corelatiei genotip- fenotipajuta la dezvoltarea unor tratamente noi.Identificarea claselor mutatiilor in functie de capacitatea CFTR de a apare in citoplasma,de a parcurge diferite etape ( reticul endoplasmic,aparat Golgi) apoi de a atinge membrana apicala a celule epiteliale a permis de a elabora la fiecare nivel proceduri terapeutice stimulante, adaptate, originale - la baza Terapiei proteiceClasa I - GentamicinaClasa II - Phenyl butyrat, temperatura scazutaClasa III - GenisteinaClasa IV - milrinone - inhibitor fosfodiesteraza

Sunt peste 900 mutatii diferite responsabile de mucoviscidoza.Mutatia DF 508 - cea mai frecventa in Europa.Aceste mutatii sunt regrupate in multe clase dupa natura leziunii moleculare si mecanismul fiziopatologic in cauza.Aceasta clasificare este la baza studiului corelatiei genotip - fenotip in expresia mucoviscidozei.

Genotip si atingere pancreatica endocrina

Genotipuri Procentaj pacienti cu insuf pancreatica -------------------------------------------------------------------------------------DF 508/DF 508 100%DF 508/alte mutatii 70%Alte mutatii/alte mutatii 35%

FIZIOPATOLOGIA ATINGERII PANCREATICE EXOCRINEGena CF (Cromozom 7)Modificari proteina CFTRCanal de clor anormal Alterarea secretiei pancreatice Cl - , Bicarbonati ,Apa ,Proteine , Vascozitate

Precipitare si obstructia canalelor pancreatice Atrofie aciniTripsina imuno reactivaInsuf.pancreatica externaAmilaza pancreatica Mecanism de compensare Amilaza salivara Amilaza marginii in perie

CONCLUZII Studiile epidemiologice pentru fibroza chistica furnizeaza permanent date pentru echipele de ingrijire si pentru cercetare clinica.Aceste date genereaza noi ipoteze fiziopatologice studii recente au adus adus date privind factorii de supravietuire si factorii care influienteaza boala (status socioeconomic, factori de mediu si genotipul FC.)Studiile epidemiologice au adus informatii privind si alte aspecte care vor fi importante in viitor: ameliorarea supravietuirii incluzind boala hepatica legata de F.C, sarcina, risc de malagnitati digestive la bolnavul adult cu F.C.