Farmacocinetica FC Compatibility Mode

1

10/16/2011Dr. Ana Segarceanu

2


3


• Difuziunea pasivă presupune trecerea, fără consum de energie, a medicamentului

direct prin masa bimolecular lipidică, în sensul gradientului de concentraţie, în

principiu până când se egalează concentraţiile de medicament în cele două

compartimente separate de membrana biologică implicată

• Filtrarea presupune trecerea, fără consum de energie, a medicamentului prin

intermediul porilor apoşi ai membranelor, în sensul gradientului de concentraţie

• Transportul activ - consum de energie şi împotriva gradientului de concentraţie

• Difuziunea facilitată care este în fapt un transport activ realizat în sensul

gradientului de concentraţie

• Pinocitoza presupune formarea la exteriorul celulelor a unor vezicule care

înglobează medicamentul şi internalizarea acestora cu eliberarea consecutivă a

medicamentului.

4


In general, medicamentele nu disociaza complet in solutii apoase si doar o anumitaproportie de medicament se va ioniza la un anumit pH.

Cele mai multe medicamente sunt acizi sau baze slabe astfel incat gradul lor de ionizare va modifica coeficientul de partitie lipide-apa influentand capacitateamedicamentului de a traversa membranele biologice. Raportul forma ionizata / neionizata este determinat constanta de ionizare (disociere – pKa) a substantei si de pH-ul solutiei in care medicamentul se dizolva.

5


Cu cât pH-ul mediului este mai mic decât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentuleste mai puţin disociat, mai nepolar, adică mai liposolubil şi deci traversează cu maimultă uşurinţă membranele biologice şi invers, cu cât pH-ul mediului este mai maredecât pKa-ul substanţei, cu atât medicamentul disociază, este mai polar adică maihidrosolubil şi deci traversează mai greu membranele biologice.

Acidul acetilsalicilic (AAS) pKa =3,5Sucul gastric, la pH=1,5Sânge la pH=7,4:

- în sucul gastric: [AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10(1,5-3,5) = 10(-2)

= 1/100, deci 99 % din molecule sunt nedisociate, nepolare, putând să traversezemembranele biologice.

- în sânge:[AAS disociat] / [AAS nedisociat] = 10(7,4-3,5) = 10(3, 9) =aprox.10000/1, adică numai 1 moleculă din 10000 este nedisociată, capabilă sătraverseze membrana celulară, restul fiind polare, neliposolubile.

Aceasta presupune că acidul acetilsalicilic poate trece cu uşurinţă prindifuziune din lumenul gastric în sânge, dar trece foarte greu invers, din sânge cătrelumenul gastric.

6


Absorbtia medicamentelor la nivelul cavitatii bucale poate fi rapida daca coeficientulde partitie lipide-apa este mare (substanta liposolubila) astfel incat substantatraverseaza foarte usor membranele lipidice. Absorbtia va fi influentata de catre pKasi de catre pH-ul bucal.

Exemplu: nicotina (baza slaba – pKa=8.5) se absoarbe de 4 ori mai repede atuncicand se absoarbe la nivelul cavitatii bucale (pH=6) deoarece 40-50% se gaseste subforma neionizata in timp ce la nivel gastrointestinal se absoarbe mai putin (pH=1-5).

Mucoasa bucala este bine vascularizata dar pentru obtinerea unui effect rapid serecomanda administrarea sublinguala datorita retelei vasculare foarte binereprezentata la acest nivel.

Desi principala functie a stomacului nu este absorbtia, vascularizatia foarte bogata dela nivel gastric permite o buna absorbtie a unor medicamente.

Absorbtia gastrica a medicamentelor va fi influentata de catre prezenta alimentelor,pozitia corpului si cel mai important de catre pH-ul gastric care influenteazasemnificativ raportul forma ionizata / neionizata.

Datorita pH-ului gastric, unele medicamente bazice se pot acumula la nivel gastricchiar daca sunt administrate intravenos. In sange, substantele bazice se regasesc sub

7


forma neionizata in cea mai mare proportie (pH=7.4) astfel incat vor difuza usor dinsange in sucul gastric. Ajunse in sucul gastric (pH=1-2), aceste substante vor trecerapid in forma ionizata care va restrictiona re-difuzia in sange. La echilibru,concentratia formei neionizate va fi aceeasi in sange si suc gastric dar cantitatea totalade substanta bazica va fi mai mare in compartimentul cu ionizare crescuta (continutulgastric). Acest tip de acumulare al unui medicament se numeste “blocarea ionilor”(ion trapping).

Datorita suprafetei foarte mari si vascularizatiei bogate, intestinul subtire prezinta ocapacitate de absorbtie a medicamentelor mai mare decat cea a stomacului.Principalul mecanism prin care se absorb medicamentele in intestinal subtire estedifuziunea dar se pot absorbi si prin difuziune facilitata, transport active, filtrare siendocitoza. Ca si la nivel gastric, pKa substantei si pH-ul intestinal vor influentamajor absorbtia medicamentelor din intestinul subtire. Cele mai multe medicamentese absorb in jejunul proximal. Cresterea motilitatii (diaree) reduce absorbtiamedicamentelor in timp ce reducerea motilitatii permite un contact mai indelungat almedicamentului cu mucoasa intestinala si favorizarea absorbtiei.

Intestinul gros prezinta o suprafata de absorbtie considerabil mai redusa decat cea aintestinului subtire dar permite absorbtia medicamentelor, in special a celor care nu s-au absorbit complet din intestinal subtire. Absorbtia medicamentelor la nivelulintestinului gros este mult redusa datorita vascozitatii foarte mari a continutuluicolonic ceea ce reduce contactul substantei active cu mucoasa si respective absorbtia.

Calea rectala este utilizata pentru administrarea medicamentelor iritante la nivelgastric, dupa interventii chirurgicale gastro-intestinale, la copii si comatosi. Absorbtiarectala este buna datorita vascularizatiei bogate si permite evitarea partiala afenomenului de prim pasaj hepatic.

Dr. Ana Segarceanu 10/16/2011

7

Viteza de golire a stomacului poate fi crescuta de:

• Alimentele lichide, distensia gastrica

• Ulcerul duodenal

• Medicamente parasimpatomimetice

Viteza de golire a stomacului este redusa de:

• Alimentele solide, grasimi

• Traumatisme abdominale, obstructia intestinala

• Medicamente parasimpatolitice, derivatii opioizi

Motilitatea intestinala poate influenta semnificativ absorbtia medicamentelor. Pe de o parte,cresterea motilitatii poate favoriza absorbtia prin amestecarea medicamentului cu continutulintestinal si aducerea acestui in contact cu mucoasa intestinala dar pe de alta parte poate reduceabsorbtia prin scaderea timpului de contact cu mucoasa intestinala.Absorbtia celor mai multe medicamente este redusa sau intarziata de prezenta alimentelor intractul gastrointestinal. Unele medicamente, cum sunt tetraciclinele, pot forma chelatineabsorbabili cu ionii de Ca2+ din alimente (lactate) cu reducerea absorbtiei. Pentrumedicamentele ionizate in stomac si neionizate in intestin, orice factor ce reduce viteza degolire a stomacului va scadea si absorbtia medicamentului. In plus, cresterea fluxului sanguinsplanchnic ce apare in timpul digestiei va creste rata de absorbtie a medicamentelor.Forma farmaceutica influenteaza viteza de absorbtie a medicamentelor. Solutiilemedicamentoase asigura o absorbtie mai rapida decat comprimatele.

8


9


Stratum corneum formeaza o bariera impotriva patrunderii rapide amedicamentelor, fapt posibil datorita compactarii celulelor si continutuluiscazut in lipide. Astfel, substantele foarte liposolubile se vor absorbi mailent la nivel cutanat comparativ cu alte cai de administrare. Stratul dermiceste foarte bine vascularizat si prezinta o retea limfatica ce permitepatrunderea substantelor hidrosolubile si liposolubile. Absorbtiamedicamentelor de la nivel cutanat are loc predominant prin intermediulfoliculilor pilosi, glandelor sudoripare si sebacee.

10


Absorbtia dupa administrare i.m. este mai rapida decat cea subcutanatadatorita vascularizatiei musculare mai bogate. Absorbtia depinde de fluxulsanguin, densitatea capilara si de compozitia/cantitatea tesutuluiconjunctiv. Acesti factori pot fi influentati de catre injectareaconcomitenta de substante vasoconstrictoare / vasodilatatoare sau desubstante care favorizeaza difuzia substantei (ex.hialuronidaza).

Dezavantaje: durere, inflamatie, necroza tisulara, contaminaremicrobiana, leziuni nervoase.

11


Se utilizeaza si pentru administrarea de medicamente ce sunt rapidmetabolizate sau se absorb foarte putin din alte locuri de administrare.

Administrarea i.v. trebuie facuta lent pentru evitarea cresterii excesive aconcentratiei medicamentului in locul injectarii si pentru a aveaposibilitatea de a urmari reactiile pacientului si eventual oprireaadministrarii daca apar reactii adverse.

Dezavantaje: in caz de supradoza medicamentul nu mai poate fiindepartat; risc de emboli, tromboflebite, contaminare microbiana;infiltrare subcutanata; administrare paravenoasa.

12


Distributia = vehicularea (“imprastierea”) medicamentului din sange catre tesuturi.

Dupa ce a ajuns in sange, rata de patrundere in tesuturi depinde de:

• permeabilitatea capilara

• rata de perfuzie

• legarea de proteinele plasmatice

• pH-ul local (tisular)

• mecanismele de transport disponibile

• permeabilitatea membranelor specifice fiecarui tip de tesut.

Permeabilitatea capilara nu este un factor limitant cu exceptia SNC. Capilarelehepatices i renale sunt foarte permeabile pentru cele mai multe molecule, cu exceptiacelor de dimensiuni mari. Trecerea medicamentelor prin peretii capilari poate fiinfluentata de substante ce influenteaza permeabilitatea (ex. histamina) sau ratafluxului sanguin capilar (ex. noradrenalina).

13


Legarea de proteinele plasmatice

Cele mai multe medicamente ce ajung in compartimentul vascular se leaga reversibilde una sau mai multe macromolecule plasmatice: albumina, globuline, transferina,ceruloplasmina, glicoproteine si lipoproteine.

Medicamentele acide se leaga predominant de albumine, in timp ce substantele bazicese leaga de albumine dar si de lipoproteine si glicoproteine.

Legarea de proteinele plasmatice influenteaza distributia si rata de eliminareadeoarece forma legata a medicamentului nu poate traversa peretii capilari si nu poatefi metabolizata hepatic sau eliminata. De obicei medicamentele se leaga reversibil deproteine. Doar forma libera poate traversa peretii capilari astfel incat efectulmedicamentului va fi determinat de aceasta forma ce poate ajunge la tesutul-tinta.La concentratii mici de medicament, scade fractia libera de medicament, in timp ce laconcentratii mari, proteinele devin saturate cu cresterea formei libere amedicamentului.Pe masura ce moleculele libere traverseaza peretii capilari, alte molecule disociaza depe proteinele plasmatice si se pot distribui in tesuturi. Astfel, legarea de proteineleplasmatice nu impiedica medicamentul sa ajunga la locul de actiune ci doar intarziesau modereaza aparitia acestui efect. Legarea extensiva de proteinele plasmaticepoate creste durata efectului medicamentului.

14


Albumina

Dintre proteinele plasmatice, albumina este cea mai importanta in fenomenul delegare de proteinele plasmatice. Desi albumina este incarcata negativ la pH-ulsanguin, ea poate interactiunea atat cu medicamente incarcate pozitiv cat si negativ.Multe medicamente ce se leaga mult de albumina sunt putin solubile in apa iar legarede situsurile hidrofobe ale albuminei este importanta pentru aceste medicamente. Ingeneral, una sau 2 molecule de medicament acid slab se leaga pe o molecula dealbumina, in timp ce medicamentele baze slabe (incarcate pozitiv) se leaga pe maimulte situsuri ale albuminei dar prin legaturi slabe.Legarea de proteinele plasmatice este nespecifica astfel incat mai multe medicamentepot interactiona cu acelasi situs de legare iar medicamentul cu afinitatea cea mai mareva deplasa medicamentul cu afinitate mai mica. Cresterea proportiei libere poatecreste intensitatea raspunsului farmacologic, reactiile adverse si toxicitatea.

De exemplu, antiinflamatoarele nesteroidiene de tipul fenilbutazonei sauindometacinului pot să crească intensitatea de acţiune a medicamenteloranticoagulante orale de tipul acenocumarolului, crescând riscul de sângerări grave.

Anumite stari patologice (hiperalbuminemie, hipoalbuminemie, uremie,hiperbilirubinemie) determinari modificari ale legarii de proteinele plasmatice.Uremia reduce legarea medicamentelor slab acide: penicilina, sulfonamidele,salicilati, barbiturice.

Unele medicamente se leaga de lipoproteine prin dizolvare in portiunea lipidica amiezului lipoproteinic.

Alfa 1-glicoproteina acida este implicata in fenomenul de legare de proteine al unormedicamente ca: clorpromazina sau imipramina. Exista dovezi care arata ca nivelulplasmatic al alfa-1 glicoproteinei plasmatice creste in conditii de stress, interventiichirurgicale, traumatisme, poliartrita reumatoida si boala celiaca ceea ce ar puteainfluenta legarea unor medicamente cu reducerea proportiei libere


14

Rinichii primesc 20-25% din debitul cardiac astfel incat vor fi expusi la cantitati maride medicamente administrate sistemic. Tesutul renal contine metalotioneina (oproteina cu greutate moleculara mica foarte bogata in cisteina) care prezinta oafinitate foarte mare pentru metale, fiind responsabila de acumularea plumbului,mercurului sau cadmiului la nivel renal.

Ochi. Exista cateva medicamente care prezinta afinitate crescuta pentru melaninaretiniana si astfel se acumuleaza la nivel ocular. Ex: clorpromazina (si altefenotiazine) se leaga de melanina cu acumulare in tractul uveal determinandretinotoxicitate. Clorochina (antimalaric) atinge o concentratie oculara de 100 ori maimare decat cea hepatica.

Tesutul adipos. Medicamentele foarte liposolubile (cu coeficient de partitie lipide-apa

mare) tind sa se acumuleze in tesutul adipos. Deoarece fluxul sanguin catre tesutul

adipos este redus (3 ml/100 grame grasime), acumularea medicamentelor in acest

tesut se realizeaza lent.

Rezultatul acumularii adipoase a medicamentului poate determina:

• reducere a activitatii terapeutice a acestuia (nivelul plasmatic al

medicamentului este prea mic) sau

15


• o crestere a duratei efectului (din tesutul adipos se elimina lent mici cantitati de

medicament care asigura un efect de durata lunga).

Reducerea semnificativa a tesutului adipos (infometare) poate determina mobilizarea

unor compusi depozitati in tesutul adipos (DDT sau clordan – insecticide / pesticide)

cu aparitia de reactii toxice.

Plaman. Datorita vascularizatiei foarte bogate, distributia pulmonara amedicamentelor este foarte rapida. La nivel pulmonar se acumuleaza de obiceiaminele bazice cu pKa>8 si grupari lipofilice (antihistaminice, imipramina,amfetamina, clorpromazina, etc.)

Tesutul osos. Exista medicamente si substante toxice care se acumuleaza la nivelosos: tetraciclinele, plumbul, strontiul sau anticanceroase (cisplatina). Acestesubstante se acumuleaza prin incorporare in matricea cristalica. De ex. plumbul poateinlocui calciul osos cu scaderea rezistentei osului (oasele devin foarte fragile cuaparitia de fracturi). Osul poate reprezenta tesut de depozit pentru numeroasesubstante toxice.

Medicamentele hidrosolubile se pot acumula în lichidul de edem, atunci când acesta

există, ceea ce poate face necesar să se administreze doze relativ mari de

medicament la debutul tratamentului, când bolnavul este edemaţiat, doze care,

eventual, să devină toxice când a dispărut edemul.


15

Alte căi de eliminare sunt posibile, dar reprezintă excepţii:

• metabolizarea sub influenţa unor enzime sanguine (pseudocolinesteraza deexemplu metabolizează suxametoniul),

• eliminarea prin fanere (păr, unghii, cu importanţă toxicologică în cazul arsenicului,sau cu importanţă terapeutică în cazul antimicoticelor),

• eliminarea prin salivă (importantă pentru tratamentul unor afecţiuni stomatologice,sau pentru dozarea medicamentului),

• eliminarea prin laptele matern (cu implicaţii pentru sugar în cazul tratării femeilorcare alăptează),

• eliminarea prin respiraţie (importantă în cazul substanţelor volatile sau pentrudeterminarea indirectă a alcoolemiei).

16


FAZA 1

- au loc procese de oxidare, reducere sau hidroliză în urma cărora rezultă compuşimai activi din punct de vedere chimic. Această fază se desfăşoară de obicei îninteriorul reticulului endoplasmic sub acţiunea aşa-numitelor enzime microzomiale.

- această activare chimică nu presupune şi o activare farmacologică, un compus activdin punct de vedere chimic nefiind întotdeauna şi activ din punct de vederefarmacologic

- Citocromul P450 este o superfamilie de enzime responsabila de faza 1 ametabolizarii hepatice realizand in principal procese de oxidare ale medicamentelorsi altor substante. Aceste enzime sunt responsabile si de sinteza / metabolismulcompusilor endogeni: prostaglandine sau hormoni steroizi.

- Izoenzimele citocromului P450 se notează de obicei cu sigla CYP urmată de ocifră, apoi de o majusculă (A,B,C,D, etc.) şi ulterior de alte una sau 2 cifre.

Inhibitia enzimatica

- reprezinta unul din principalele mecanisme ale interactiunilor farmacocineticedintre medicamente.

17


Cel mai simplu tip de inhibitie este inhibitia competitiva care apare atunci cand 2medicamente au afinitate pentru aceeasi enzima dar medicamentul cu afinitate mairedusa nu reuseste sa se lege de situs datorita ocuparii mai rapide a situsului de catremedicamentul cu afinitate mai mare.

Astfel unul din cele 2 medicamente nu este metabolizat suficient de repede iarconcentratia sa plasmatica se mentine ridicata pentru o perioada mai lunga de timp.

Ex. ketoconazolul (antimicotic) si triazolamul (o benzodiazepina utilizata ca sedativ)sunt metabolizate de CYP3A4. Administrate concomitent, metabolizareatriazolamului scade atat de mult incat pacientul este expus la o concentratieplasmatica de 17 ori mai mare a triazolamului comparativ cu concentratia atinsaatunci cand se administreaza doar triazolam.

Un alt mecanism de inhibitie enzimatica este bazat pe inactivarea enzimei.Metabolizarea substantei de catre enzima determina formarea de specii reactive carese leaga ireversibil de enzima, aceasta devenind inactiva. Metabolizarea compusuluiva fi continuata de enzimele nou-sintetizate. Ex. eritromicina.

Inductia enzimatica

Se poate datora fie sintezei de noi enzime fie reducerii degradarii proteolitice aenzimelor implicate in metabolizarea medicamentelor. Cresterea sintezei enzimeloreste rezultatul cresterii ARNm sau prin favorizarea transducerii ARNm in proteine.Indiferent de mecanism, inductia enzimatica va creste metabolismul substratului ceeace se va asocia cu esecul terapeutic datorita incapacitatii medicamentului de a atingeconcentratiile terapeutice necesare.

FAZA II

In aceasta faza au loc reactii de conjugare care presupun atasare de grupari polaremoleculei de medicament cu cresterea hidrosolubilitatii acesteia, medicamentulputand fi eliminat renal. Conjugarea poate avea loc dupa faza I dar nu este obligatoriuacest lucru. Enzimele responsabile de conjugare se regasesc in multiple izoforme.

Glucuroniltransferazele (UGT) conjuga molecula de medicament cu acid glucuronicprin formarea unei legaturi esterice, eterice sau amidice. Acidul glucuronic este foartehidrosolubil ceea ce face ca si compusul conjugat sa devina hidrosolubil si usor deeliminat la nivel renal. De obicei compusul glucuronoconjugat este inactiv dar uneoripoate fi activ. De ex. morfina este glucuronoconjugata cu formarea de morfina-6-glucuronid, substanta care este de 50 de ori mai potenta decat morfina.


17

N-acetiltransferazele (NAT) sunt enzime ce catalizeaza conjugarea moleculei demedicament cu o grupare acetil ce deriva din acetil-Co A. Compusii acetilati sunt maihidrosolubili si se elimina usor renal.

Sulfotransferazele (SULTs) sunt importante pentru metabolizarea unor medicamente,neurotransmitatori si hormoni steroizi. Sulfoconjugarea creste hidrosolubilitatea siuneori poate activa un medicament (minoxidil – antihipertensiv).

Metiltransferazele (MTs) catalizeaza conjugarea moleculei de medicament cu ogrupare metil. Sunt responsabile de metilconjugarea neurotransmitatorilor, hormonilordar si a unor macromolecule proteice, ARN si ADN. Cele mai multe MTs utilizeazaS-adenozil-L-metionina (SAM) ca donor de grupare metil, SAM fiind deja utilizat casupliment alimentar in unele boli. Metilarea are loc la atomul de oxigen, azot sau sulfdin molecula medicamentului. N-metilarea este caracteristica metabolismuluineurotransmitatorilor fiind responsabila de transformarea noradrenalinei in adrenalina.

Fenomenul de prim pasaj hepatic = metabolizarea completa a unui medicament laprima trecere a acestuia prin ficat.

Medicamentele care suferă un fenomen de prim pasaj hepatic sunt de regulă inactivedacă se administrează pe cale orală (prin înghiţire), deoarece prin absorbţie trec învena portă care le transportă la ficat unde sunt complet inactivate. Asemeneamedicamente fie se administrează pe alte căi de administrare, fie, uneori, seadministrează în doze foarte mari care depăşesc capacitatea de metabolizare aficatului. Dacă se administrează pe căi de administrare care presupun o evitare acirculaţiei portale (obişnuit se spune că scurtcircuitează sau şuntează circulaţiahepatică), persistenţa acestor medicamente în organism este de scurtă durată (deordinul minutelor). În asemenea situaţii prelungirea duratei persistenţeimedicamentului în organism este posibilă numai printr-un sistem de administrarecontinuă - sisteme care asigură o absorbţie continuă controlată de la loculadministrării, perfuzie intravenoasă, etc. – şi în general durata efectului esteaproximativ egală cu durata absorbţiei sau administrării în cazul perfuziei.


17

Excretia renala1. filtrare glomerulara

2. secretie tubulara

3. reabsorbtie tubulara (retro-difuzie pasiva)

Rata de eliminare urinara a unui medicament depinde de:a. rata de filtrare glomerularab. pH-ul tubularc. reabsorbtia formei neionizate (difuzie pasiva)d. secretia activa a medicamentuluie. reabsorbtia activa la nivel tubular

Filtrarea glomerulara este influentata de 2 factori importanti:

1. caracteristicile moleculei de medicament (marime, forma, gradul de ionizare, legare de

proteine – doar forma libera poate filtra glomerular). Anionii au cel mai redus grad de

filtrare glomerulara datorita interactiunilor electrostatice cu peretele capilarului

glomerular (incarcat negativ). Compusii anionici se elimina prin secretie tubulara (cu

ajutorul transportorilor).

2. rata de filtrare glomerulara – conditionata de fluxul sanguin in arteriola aferenta si

eferenta.

18



19

Concentraţia plasmatică a unui medicament variază în timp. • După administrarea intravenoasă a unei doze unice Cp creşte brusc, apoi scade treptat

tinzând către 0 după un model exponenţial. • După o administrare care presupune absorbţie (oral, subcutanat, intramuscular, etc), Cp

creşte pe măsură ce medicamentul se absoarbe de la locul administrării, atinge un maxim şi apoi scade progesiv ca în cazul administrării intravenoase.

Datorită acestor variaţii temporale, Cp se măsoară în dinamică.

• vârful concentraţiei plasmatice

• aria de sub curba variaţiei în timp a concentraţiei plasmatice În general ASC a unui medicament este considerată o măsură a expunerii unei

persoane la medicamentul respectiv.

Dacă medicamentul se distribuie după un model farmacocinetic monocompartimentalsau dacă receptorii şi sângele sunt în acelaşi compartiment în cazul modelelorfarmacocinetice bi- şi tricompartimentale, concentraţia plasmatică a medicamentuluievoluează paralel cu intensitatea efectului terapeutic sau toxic, putând fi un instrumentde lucru util îndeosebi în cazul medicamentelor cu indice terapeutic mic.

Concentraţia plasmatică permite de asemenea calcularea a o serie de alţi parametriifarmacocinetici secundari cum ar fi volumul aparent de distribuţie, biodisponibilitatea,clearance-ul, etc.


20

Acest parametru oferă date informative privind distribuirea medicamentului înorganism.

Dacă se obţin valori egale cu ale anumitor compartimente bine cunoscute aleorganismului se poate aprecia că medicamentul se distribuie în principal în acelecompartimente.

Spre exemplu, pentru un bărbat de 70 kg, volumul plasmei este de aproximativ 3 l,volumul sângelui total de 5,5 l, volumul apei extracelulare de 12 l, iar volumul întregiiape din organism de 42 l.

Dacă se obţin valori mult mai mari decât volumul întregii ape din organism (de pildăîn jur de 700 l în cazul digoxinei) se poate aprecia că medicamentul realizeazădepozite în organism, fără să se poată preciza unde sunt situate acele depozite.

Volumul aparent de distribuţie calculat pe baza concentraţiei plasmatice realizată înurma administrării intravenoase a unui medicament este o constantă pentrumedicamentul şi bolnavul respectiv.Dacă după administrarea medicamentului pe altă cale decât cea intravenoasă se obţinvolume de distribuţie mai mari, rezultă că medicamentul înregistrează pierderi înprocesul de absorbţie, ceea ce permite calcularea biodisponibilităţii medicamentului şiadaptarea dozelor pentru fiecare cale de administrare.


21

• Qx şi Cpx reprezintă cantitatea şi, respectiv, concentraţia plasmatică amedicamentului pentru calea de administrare luată în consideraţie (oral,intramuscular, etc.)

• Qiv şi Cpiv - calea de administrare intravenoasă

• Valori mici ale biodisponibilităţii presupun de regulă pierderi de medicament, fie înprocesul de absorbţie, din considerente care ţin de substanţa activă, de formafarmaceutică sau de particularităţile bolnavului, fie pe parcursul drumului străbătutde medicament de la locul administrării până în sânge (de pildă, metabolizare laprimul pasaj hepatic în cazul administrării orale).


22

Clearance-ul plasmatic al unui medicament nu ţine seama de modul în care se eliminămedicamentul din organism - prin metabolizare, prin excreţie urinară,etc. - şi de aceease mai numeşte şi clearance total.Clearance-ul total este format din suma clearance-urilor diferitelor organe, princlearance de organ înţelegând volumul de plasmă epurat complet de medicament înunitatea de timp de către organul respectiv. Se apreciază că diferitele clearance-uri deorgan sunt aditive, astfel încât se poate scrie:

Cltotal = Clrenal + Clhepatic + Clalte organe

Clearance-ul de organ depinde de capacitatea intrinsecă a organului de a epura unmedicament, numită în general clearance intrinsec (Clint) şi de debitul sanguin alorganului respectiv (Qs).

Aceasta arată că un organ epurează cu atât mai mult un medicament cu cât capacitateasa de epurare este mai mare şi cu cât este mai bine irigat. Când clearance-ul intrinseceste foarte mic raportat la debitul sanguin al organului respectiv, practic epurareamedicamentetului prin organul respectiv nu este influenţată de debitul sanguin. Dacăînsă capacitatea intrinsecă de epurare a unui medicament prin organul respectiv estefoarte mare, epurarea medicamentului prin acel organ poate fi influenţată demodificarea debitului sanguin.


23

Întrucât parametrii funcţionali ai activităţii renale sunt mult mai uşor de investigat decât parametrii funcţionali ai altor organe, obişnuit caracterul aditiv al clearance-urilor de organ se exprimă prin ecuaţia:

Cltotal = Clrenal + Clnerenal

Comparând clearance-ul renal al unui medicament cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul în care se elimină medicamentul prin excreţie urinară. Dacă cele două valori sunt egale, medicamentul se comportă la fel cu creatinina - filtrează glomerular, dar nu se secretă şi nici nu se reabsoarbe tubular, dacă clearance-ul medicamentului este mai mare decât clearance-ul creatininei intervin şi fenomene de secreţie tubulară, iar dacă este mai mic, medicamentul se reabsoarbe tubular.


23

Cinetica de ordinul 0 - cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp esteconstantă, indiferent cât medicament există în organism. Eliminarea unui astfel demedicament (de exemplu etanolul) durează cu atât mai mult timp cu cât există ocantitate mai mare de medicament în organism.

Cinetica de ordinul 1 - raportul între cantitatea de medicament eliminată şi cantitateatotală de medicament din organism, este constant în timp. Acest raport se exprimăprocentual şi poartă numele de proporţie de epurare. Majoritatea medicamentelor seelimină după o astfel de cinetică de ordinul I.


24

Presupunând o absorbţie de 100%, doza necesară menţinerii constante a unei concentraţii c, pentru un medicament al cărui clearance plasmatic este Cl, va fi:

D = c x Cl x t

unde t este intervalul între administrări măsurat în minute.


25


26

Un medicament se elimină complet din organism după un timp de patru ori mai

lung decât timpul de înjumătăţire

Dacă medicamentul se administrează la intervale de timp mai mici decât 4 x T1/2, defiecare dată noua administrare se aplică peste o cantitate de medicament restantă, ceeace face ca medicamentul să se acumuleze în organism. În aceste condiţii, cantitateatotală de medicament din organism creşte progresiv şi, odată cu ea, creşte deasemenea cantitatea de medicament eliminată în unitatea de timp, deoarece proporţiade epurare nu se modifică.

Se apreciază că timpul necesar atingerii platoului este de 4 ori mai mare decât

T1/2.


27

Farmacocinetica FC Compatibility Mode

Documents

Transcript of Farmacocinetica FC Compatibility Mode