JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 200364

5 REFERATE GENERALE

Asocierea dintre uremie ¿i tulburårile hemostazeieste cunoscutå de mult timp, în special diatezahemoragicå, care este una din manifestårile clinicecel mai des întâlnite la pacientul cu insuficien¡årenalå cronicå stadiul uremic. Pe de altå parte, lapacien¡ii dializa¡i cronic apar mai ales complica¡iiletrombotice, tromboza fistulei arterio-venoase fiindîntâlnitå relativ frecvent.

Råspunsul fiziologic normal la injuria vascularåîncepe prin vasoconstric¡ie localå, urmatå dehemostaza primarå în care trombocitele aderå lafibrilele de colagen din regiunea subendotelialå prinreceptorii specifici GPIa. Aceastå reac¡ie estestabilizatå de factorul von Willebrand care formeazåo legåturå între receptorii plachetari Ib/IX ¿i fibrilelede colagen. Trombocitele activate produc mediatori¿i elibereazå con¡inutul granulelor intracito-plasmatice. Astfel, se produce Tromboxan A2, sevor elibera ADP, factori plachetari 3 ¿i 4. ADPeliberat se leagå de un receptor membranartrombocitar care, activat, schimbå configura¡iareceptorului GP IIb/IIIa, astfel încât acesta va lega

fibrinogenul ¿i trombocitele adiacente formându-seastfel cheagul primar. Urmeazå hemostaza secundaråîn care sunt activa¡i factorii coagulårii, având dreptrezultat formarea cheagului de fibrinå. (1)

Sângerårile la bolnavul uremic sunt în majoritateacazurilor de intensitate medie, exprimate clinic prinechimoze, purpurå, dar pot fi ¿i severe: hemoragiedigestivå superioarå, pericarditå hemoragicå, hemo-ragie intracerebralå, sângeråri retroperitoneale,hematoame subcapsulare hepatice, hemoragieintraocularå. În toate aceste cazuri sunt implicatetulburåri la nivelul hemostazei primare evaluateparaclinic prin cre¿terea timpului de sângerare(10).La pacien¡ii dializa¡i cronic, de¿i mai rar, pot apåreasângeråri la nivelul tractului gastrointestinal prinulcer peptic, gastritå, esofagitå ¿i angiodisplazie,mecanismele fiziopatologice fiind încå subiect decontroverse (5, 12).

În continuare, vom aborda factorii implica¡i înapari¡ia evenimentelor hemoragice la pacien¡iiuremici ¿i mecanismele fiziopatologice prin careacestea afecteazå hemostaza primarå.

TULBURÅRI ALE HEMOSTAZEIÎN INSUFICIENºA RENALÅ CRONICÅ

Dr. Viorica Bumbea, Dr. Lumini¡a Ardelean1,Dr. Oana Constantinescu, Dr. Horia Bumbea2

1Sec¡ia Nefrologie, Spitalul Clinic de Urgen¡å Bucure¿ti2Clinica Hematologie, Spitalul Clinic Col¡ea Bucure¿ti*

REZUMATAsocierea dintre uremie ¿i tulburårile hemostazei cuprinde atât manifeståri hemoragice caracteristice bolnavului uremic, cât ¿imanifeståri trombotice care apar la pacientul dializat.Din punct de vedere fiziopatologic, diateza hemoragicå, specificå pacientului uremic, se caracterizeazå prin tulburåri func¡ionale aletrombocitelor, care se amelioreazå prin dializå, prin corectarea anemiei sau prin medica¡ie specificå, de exemplu desmopresina,estrogenii conjuga¡i.Afec¡iunile trombotice care apar la pacientul dializat sunt legate de tulburårile imunologice caracteristice acestor bolnavi, dehiperhomocisteinemie, de afectarea func¡ionalå a trombocitelor care trec prin circuitul de hemodializå. Tratamentul acestor afec¡iunieste cel al patologiei trombotice.

ABSTRACTHemostasis disorders related to uraemia consist of hemorrhagic disorders in uremic patients and of thrombotic events like patientwith hemodialysis.Hemorrhagic disorders are related to the functional disorders of platelets, improved by hemodialysis, correction of anemia or byspecific medication, like desmopressin, conjugated estrogens.Thrombotic disorders of dialyzed patients are related to immunological disorders, hyperhomocistinemia, functional disorders ofplatelets circulated in the hemodialysed circuit.

Cuvinte cheie: uremie, dializå, receptori trombocitari, hemostazå

Keywords: uraemia, dialysis, thrombocytic receptors, hemostasis

65JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

3. produc¡ia crescutå de NO ¿i prostaglandine;4. tulburåri ale factorului von Willebrand;5. tulburåri intrinseci trombocitare;6. medica¡ia pacientului, în unele cazuri.

RETENºIA PRODUªILOR UREMICI

Importan¡a toxinelor circulante este sugeratå defaptul cå, o datå începute ¿edin¡ele de dializå, scadepisoadele de sângerare, considerându-se, prinstudii experimentale, ca înså¿i ureea poate producecre¿terea timpului de sângerare. Totu¿i, timpul desângerare este rareori normalizat (2). Alte substan¡ecu greutate molecularå micå incriminate în sân-gerårile bolnavului uremic sunt fenolul care scadenivelul factorului 3 plachetar, acidul fenolic, crea-tinina ¿i acidul guanidinosuccinic implicat în scå-derea agregårii (2). Se considerå cå moleculele cugreutate molecularå medie joacå un rol în tulburårilede agregare ¿i activare plachetarå, PTH fiind asociatcu inhibarea agregårii trombocitare în vitro. Totu¿i,timpul de sângerare nu se coreleazå cu concentra¡iasericå de PTH (5, 10, 12).

ANEMIA CRONICÅ

S-a observat o cre¿tere a timpului de sângerarela pacien¡ii cu Ht<30%, iar evenimentele hemo-ragice s-au rårit o datå cu folosirea în terapie a eri-tropoietinei (5). În plus, eritrocitele dinamizeazåfunc¡ia plachetarå prin stimularea eliberårii de ADP¿i prin inactivarea prostaciclinei (5).

Factorii reologici joacå de asemenea un rol im-portant, astfel: la un Ht de 30% hematiile ocupåpredominant centrul vaselor, astfel încât trom-bocitele sunt împinse spre suprafa¡a endotelialå undevor adera mai u¿or la nivelul intimei, în timp ce înanemie plachetele sunt dispersate în interiorulvasului (2, 5, 10).

PRODUCºIA CRESCUTÅDE OXID NITRIC ªI PROSTAGLANDINE

Oxidul nitric este un inhibitor al agregårii ¿i ade-rårii produs de endoteliul vascular ¿i trombocite.Experimental s-au dovedit cre¿teri ale produc¡ieide NO la pacien¡ii uremici, explicate prin produc¡iacrescutå de acid guanidinosuccinic, toxina uremicåcare este precursoare de NO (2, 12).

PGI2 este un inhibitor puternic al agregårii,nivelul ei fiind crescut la bolnavii uremici princre¿terea sintezei. S-a constatat asocierea niveluluicrescut de PGI2 cu cre¿terea timpului de sân-gerare (10).

TULBURÅRI ALE FACTORULUI VON WILLEBRAND

Factorul von Willebrand este sintetizat normalîn uremie sau poate avea un nivel seric crescut, dars-a demonstrat experimental scåderea multimerilorcu greutate molecularå mare care sunt responsabilide procesele de adeziune (5, 10).

S-au mai raportat studii care au eviden¡iat ni-veluri crescute de antigen vWF precum ¿i scådereaactivitå¡ii cofactorului ristocetina (12).

TULBURÅRI INTRINSECI TROMBOCITARE

În uremie, numårul de trombocite este normal,dar func¡ia este afectatå, fiind observatå o scåderea agregårii ca råspuns la ADP, epinefrina, colagen(10). Defectele intrinseci plachetare sunt consi-derate a fi anomaliile receptorului GPIIbIIIa delegare a fibrinogenului; numårul acestor receptorila suprafa¡a membranei este normal, dar cu func¡ieafectatå. De asemenea, poate så aparå mobilizareanormalå a Ca ca råspuns la stimuli, con¡inut scåzutde granule intracitoplasmatice cu o scådere arezervelor de serotoninå ¿i ADP (5, 10, 4, 12). Potfi incriminate ¿i modificåri biochimice, de exempludefecte în activitatea ciclooxigenazei, care au dreptrezultat scåderea produc¡iei de tromboxan A2(10, 12).

Medica¡ia pacientului

În martie 2002, un grup de cercetåtori japonezia publicat un studiu care demonstreazå faptul caantagoni¿tii de calciu folosi¡i ca tratament anti-hipertensiv la pacien¡ii uremici cresc timpul desângerare, fårå a fi urmat neapårat de manifeståriclinice hemoragice (12). Doze mari de penicilinå,cefalosporinå sau antibiotice înrudite pot producecre¿terea timpului de sângerare sau se pot lega dereceptorii trombocitari; de asemenea, beta-blo-cantele pot produce defecte plachetare prin me-canism necunoscut. (10)

O datå inclus pacientul în program cronic dedializå, sub tratament cu eritropoietinå, nefrologulse poate confrunta cu evenimente trombotice, celmai frecvent întâlnitå fiind tromboza de fistulåarterio-venoaså, sau mai rar tromboze sistemicepoten¡ial fatale cum ar fi infarctul miocardic acutsau accidentul vascular cerebral. Tromboza fistuleipoate så aparå prin erori tehnice în timpul efectuåriiei, în¡epare prematurå, compresie excesivå post-dializå sau în timpul somnului, hipotensiune prinultrafiltrare excesivå, stenozå prin hiperplazie neo-intimalå (6, 3).

66 JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

Factorii etiologici, în afara celor enumera¡i maisus ¿i mecanismele fiziopatologice implicate în pro-ducerea trombozelor sunt:

Eritropoietina determinå scåderea timpului desângerare, cre¿terea agregårii plachetare, cre¿tereatemporarå a vWF ¿i a nivelului de fibrinogen,scåderea ATIII ¿i a activitå¡ii proteinei C (6, 12).

Anomaliile trombocitare implicate sunt: cre¿-terea numårului de receptori plachetari incrimina¡iîn tromboza fistulei în unele cazuri ¿i activarea trom-bocitelor la trecerea lor prin circuitul extracorporal.Fibrinogenul seric, crescut la pacientul dializat, seva lega de GPIIbIIIa de la suprafa¡a trombocitelor,urmând a activa ¿i a lega noi trombocite. În acela¿itimp, cre¿te formarea de trombinå, nivelul ¿iactivitatea antitrombinei III fiind scåzute (6).

Bolnavul hemodializat suferå o serie de anomaliiimunologice. S-a observat în diverse studii oprevalen¡å de pânå la 29% a apari¡iei de anticorpiantifosfolipidici, inciden¡a fiind mai mare la pacien¡iiafla¡i în program de hemodializå fa¡å de cei trata¡iconservator sau prin dializa peritonealå (4, 6).

Hiperhomocisteinemia este factor de riscindependent pentru tromboza venoaså la pacientulcu func¡ie renalå normalå. La bolnavul dializat aufost eviden¡iate valori crescute ale homocisteinei,putând fi implicatå în aterosclerozå ¿i complica¡iilecardiovasculare în cazul acestor pacien¡i (studiileefectuate pânå în prezent sunt contradictorii) (6).

TRATAMENTUL PACIENºILOR CU DIATEZÅHEMORAGICÅ SAU TROMBOZE

În tratamentul sângerårilor din uremie suntfolosite: desmopresinå, crioprecipitat, estrogeni con-juga¡i, factor VII activat, dializå, transfuzii, eritro-poietinå.

Desmopresina este asociatå cu corectare petermen scurt a timpului de sângerare, dar nu esteeficientå în toate cazurile. Se considerå cå producecre¿terea eliberårii de factor von Willebrand dinendoteliu, ATP, catecolamine, scade eliberarea inhi-bitorilor de proteinå C. Doza necesarå este de 0,3µg/kg i.v. sau sc, 3 µg/kg intranazal, ac¡iunea seinstaleazå la 1 orå de la administrare, dureazå 4-8ore; tahifilaxia apare dupå 24-48 ore. Ca reac¡iiadverse citåm flushing-ul ¿i cre¿terea tensiuniiarteriale (2, 5, 7, 10, 12).

Crioprecipitatul ac¡ioneazå prin aport crescutde factor VIII ¿i fibrinogen, scåzând timpul desângerare; durata ac¡iunii este de pânå la 18 ore ¿ise folosesc câte 10 U la 12-24 ore. Ca reac¡ii adversese citeazå transmiterea hepatitei, HIV (2, 5, 10).

Estrogenii conjuga¡i ac¡ioneazå prin limitareasintezei de NO; doza folositå este de 0,6 mg/kg iv,50 mg/kg oral. Ac¡iunea începe la 6 ore de la admi-nistrare, maxim la 7 zile, durata 14 zile. Ca reac¡iiadverse citåm reten¡ia de fluide (2, 8, 10, 12).

S-a demonstrat prin studii clinice faptul cå infuziade factor VII activat în doza de 100 mg/kg cre¿tegenerarea trombinei la suprafa¡a trombocitelor,cre¿te stabilitatea cheagului de fibrinå (9). Se iau îndiscu¡ie ¿i cre¿terea disponibilitå¡ii factorului tisular,precum ¿i activarea factorului X independent defactorul tisular.

Dializa corecteazå par¡ial timpul de sângerare,cre¿te încet vWF ¿i proteina C. Totu¿i, trebuie re-¡inut ¿i faptul cå hemodializa poate produce he-moragii prin disfunc¡ii în sistemul coagulårii, înspecial la primele ¿edin¡e, ¿i prin trombocitopeniesecundarå heparinei (2, 4, 10). În practicå se fac¿edin¡e de dializå zilnic, preferabil fårå administrarede heparinå sau cu administrare de heparinå frac-¡ionatå, flush-uri cu ser fiziologic.

Transfuzia, având drept scop corectarea rapidåa hematocritului, este eficientå în aproximativ 1 hde la atingerea Ht dorit, dar existå riscul transmiteriihepatitei sau HIV (2, 10). Eritrocitele amelioreazåfunc¡ia trombocitarå prin eliberare de ADP, inacti-vare de prostaciclinå ¿i prin îmbunåtå¡irea contac-tului dintre trombocite ¿i peretele vascular (12).

Eritropoietina ac¡ioneazå când nivelul ¡intå al Hta fost atins. Într-un studiu randomizat s-a demonstratnormalizarea timpului de sângerare la ace¿ti pa-cien¡i (12).

În plus, sunt studii care demonstreazå cå eritro-poietina determinå cre¿terea numårului de receptoriGPIIb/IIIa la suprafa¡a membranei (2, 5, 10).

Accidentele trombotice la bolnavul dializat suntprevenite prin evitarea tratamentului agresiv cueritropoietinå, detectarea precoce a cre¿terilor de pre-siune la nivelul fistulei, evitarea fumatului (pro-centul de tromboze este net superior la fumåtorifa¡å de nefumåtori).

Ca tratament profilactic s-a încercat administrarede dipiridamol, aspirinå, aspirinå plus sulfinpi-razonå. Cele mai bune rezultate s-au ob¡inut cudipiridamol. În mod paradoxal, s-a observat cre¿-terea evenimentelor trombotice în grupul tratat cuaspirinå, posibil prin stimularea hiperplaziei inti-male. Deoarece studii efectuate în acest sens suntpu¡ine ¿i cu rezultate neconcludente, tratamentulcu dipiridamol nu s-a putut impune ca tratament derutinå la bolnavul dializat. (3, 6)

67JURNALUL MEDICINEI ROMÂNEªTI – VOL. I, NR. 3-4, AN 2003

Tratamentul trombozelor constituite cuprindetrombolizå, trombectomie chirurgicalå, formareaunei noi fistule arterio-venoase în ultimå instan¡å (3).

În concluzie, în patologia nefrologicå se întâlnescatât evenimente hemoragice cât ¿i trombotice, cupredominan¡a celor hemoragice. Ambele situa¡ii pot

BIBLIOGRAFIE

avea evolu¡ie nefavorabilå, mergând pânå la deces.În aceste tulburåri sunt incriminate în primul rândtrombocitele, a cåror func¡ie este alteratå în ambelesitua¡ii, chiar dacå numårul lor este normal.Posibilitå¡ile terapeutice de care dispunem suntvariate, dar nu toate la dispozi¡ia clinicianului.

1. Robert L Handin – Bleeding and Thrombosis. Harrison’s principlesof internal medicine, 14th edition, 1997.

2. Burton D Rose – Platelet dysfunction in uremia. In: UpToDate,Rose, BD (Ed), UpToDate, Wellesley, MA 2001.

3. Steve J Schwab – Thrombotic complications of chronic hemodialysisvascular acces: Fistulas and grafts. In: UpToDate, Rose, BD (Ed),UpToDate, Wellesley, MA 2001.

4. Bernardo Boaventura Liberato – Hemostasis în Chronic RenalFailure. Nephrology (accesat în noiembrie 2002 la http://wwwmedstudents.com.br/nefro/nefro.htm).

5. Laura M. Dember – Critical care issues in the patient with chronicrenal failure. Critical Care Clinics, 2002; 18(2):421-440.

6. Johannes H.M. Smits, Joke van der Linden, Peter JBlankestijn and Ton J Rabelink – Coagulation and haemodialysisaccess thrombosis. NDT, 2000; 15(7):1755-1760.

7. Pier Mannuccio Mannucci – Desmopressin în the Treatment ofBleeding Disorders: The First Twenty Years. Treatment of

Hemophilia Monograph Series no.11-1998 Reprinted from Blood,1997; 90(7):2515-2521.

8. Noris, Marina, Marta Todeschini, Sergio Zappella – 17 beta-Estradiol corrects hemostasis în uremic rats by limiting vascularexpression of nitric oxid synthases. American Journal Physiol RenalPhysiol., 2000; 279(4):626-635.

9. Ulla Hedner – Recombinant Factor VIIa as a Haemostatic Agent.Bloodline Reviews, 2001; 1:3-4.

10. Sinasi Salman – Uremic Bleeding: Pathophysiology, Diagnosis, andManagement. Hospital Physician, 2001; 37(5):45-50.

11. Hayashi K – Impact of Calcium antagonists on bleeding time înpatients with chronic renal failure. Journal of Human Hypertension,2002; 16(3):199-203.

12. Giuseppe Remuzzi, Luigi Minetti – Hematologic Consequences ofRenal Failure. Brenner and Rector’s, The Kidney, 6th edition, W.B.Saunders, 2000.