Fiziopatologia hemostazei si fibrinolizei (echilibrul fluido-coagulant)

Prof. universitar dr. Daniela A. Ion

Exhilibrul fluido-coagulant

HEMOSTAZA – FIBRINOLIZA

O tulburarea fiziopatologica aparuta la nivelul uneia dintre componentele EFC induce stari de hipo/ hipercoagulabilitate, cu posibilitatea aparitiei manifestarilor clinice de hemoragie/ tromboza.

Hemostaza / Fibrinoliza fiziologica

H. fizologica :

mecanism de aparare locala factor declansator: aparitia leziunii vasculare rol: oprirea sangerarii (in vase de calibru mic si mijlociu) consecinta: formarea dopului (trombus) fibrinoplachetar

o Timp vasculo-plachetar (H. primara)o Timp plasmatic (H. secundara)

H. primara – realizeaza conditiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin si de caracteristicile vasului), necesare formarii dopului plachetar care opreste temporar, sangerarea:

modificari hemodinamice locale aderarea plachetara la colagenul subendotelial expus agregarea trombocitelor aderate metamorfoza vascoasa a trombocitelor agregate

Fibrinoliza fiziologica:

procesul de liza a dopului de fibrina permite reluarea circulatiei sanguine (dupa repararea leziunii vasculare).

Tulburarile H. primare

1. Vasculopatii:- eresitare – Telangirctezia ereditara hemoragica (B. Rendu-Osler)- dobandite – Purpura anafilactica (purpura reumatoida Henoch- Schonlein)

Purpura senila, Purpura hormonala etc.2. Trombopatii :

- ereditare – Distrofia trombocitara hemoragica (Sd. Bernard – Soulier) Trombastenia Glanzmann- dobandite – Trombopatiile din IR cronica

Trombocitemiile Trombopatiile din boli autoimune Trombopatiile medicamentoase

3. Trombocitopenii:- cauze centrale – ereditare – B. Fanconi – aplazie medulara congenitala

- dobandite – intoxicatii etc.- cauze periferice – PTI (purpura trobocitopenica idiopatica)

- CID (coagulare intravasculra diseminata) - Hipersplenismul

4. B. von Willebrand

Modificari hemodinamice locale

Vasoconstrictia activa a vasului lezat:

- mecanism declansator: factorul mecanic (inductorul leziunii)- initiata prin reflex local de axon- se mentine in timp sub efectul mediatorilor eliberati din trombocitele activate (serotonina, tromboxan

A2, adrenalina etc).

Vasodilatatia colateralelor – efect al eliberarii locale de histamina, prostaciclina etc.

Aceste modificari au loc doar in conditiile in care, anterior lezarii parietale, vasele interesate erau normale din punct de vedere structural si functional.

Aderarea plachetara :

- este un proces pasiv- consta in atasrea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendoteliala a peretelui vascular- se realizeaza prin punti (intre mb. trombocitara si colagen), reprez. de Factorul von Willebrand (FvW),

care se leaga: o de rec. trombocitari specifici: GP Ib-IXo de rec. colagenici specifici

Dupa legarea de colagen, FvW sufera modificari conformationale ce induc aparitia afinitatii acestuia pentru rec. trombocitari (astfel este favorizata recunoasterea FvW de catre GP Ib).

!!! Expunera colagenului – element esential (apar sarcini electrice negative).

GP IX (rec. trombocitar pentru FXI plasmatic) nu participa la fenomenul de aderare.

In paralel cu aderarea plachetara, este declansata si coagularea:

- pe cale intrinseca (CI), prin activarea FXI- pe cale extrinseca (CE)

Trombina rezultata : - activeaza fct. plasmatici XI, VIII, V; are rol in activarea metabolica plachetara, prin stimularea rec. mb de tip PAR (rec, activati de proteaza), respectiv PAR-1 si PAR-4).

Activarea si agregarea trombocitara

Inductorii fenomenelor de activare si agregare plachetara:

- trombina (rezultat al activarii cosgularii)- ADP-ul (eliberat din cel. endoteliale leazate)- TxA2 eliberat din trombocitele activate

Fixarea trombinei la PAR det, efecte controlate prin semnale transmembranare.

Proteina G se activeaza si exercita efecte:

- activare fosfolipazei C (PLC)- activarea MLCK (miozonkinaza lanturilor usoare)- activarea fosfolipazei A2 (PLA2)

Fixarea FvW la GP-Ib/IX det. modificari conformationale ale acesteia care stimuleaza proteine-semnal intracitoplasmatice. Sunt activate enzimele plachetare+ PLA2 si PLC.

PLA2 activara mediaza sinteza ac. arahidonic (din fosfolipide mb. trombocitare). Din ac. arahidonic, pe calea ciclooxigenazei si apoi sub actiunea tromboxan-sintetazei, se formeaza TxA2.

TxA2 mobilizeaza Ca din depozite intraplachetare si activeaza PKC (proteinkinaza C).

PLC activeaza cascada fosfatidilinozitolilor, cu formare de inozitol=trifosfat (IP3) si diacil-g;icerol (DAG).

- IP3 det, mobilizarea Ca sin granulele dense intracitoplasmatica- Dag activeaza PKC care: fosforileaza MLC si stimuleaza filamente de actina; activeaza (prin fosforilare)

rec, (GPIIb-Iia) implicati in agregare (segmentul intracito-plasmatic al acestui tip de rec. se afla in contact cu PCK).

Consecintele activarii trombocitare

- Cresterea concentratiei ca intracitoplasmatic activeaza trombostenina (proteina contractila), cu efecte:a) eliberarea de mediatori cu rol in hemostaa primara si secundara (F plachetar – FP3)b) emiterea de pseudopode

- Activarea PKC determina activarea recep. trombocitari specifici (GPIIb/IIIa) implicati in agregare.

Agregarea plachetara a trombocitelor aderate:

- Stabilirea de legaturi multiple si punctiforme intre trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen- Legaturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocite aderate si activare) si al

moleculelor de fibrinogen- Proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate).

Receptori specifici agregarii plachetare

- GPIIb/IIIa repez. rec. specific agregarii, exprimat pe mb. plachetara sub forma de heterodimer.o GPIIb, fosforilata in segmentul intracitoplasmatic de catre PKC (sarcoma cells), sufera

modificari conformationale ce se transmit GPIIIa.o GPIIIa de la nivelul unui pseudopod devine apta sa fixeze un capat al unei molecule de

fibrinigen circulant. Astfel se formeaza punti de fibrinogen intre pseudopode vecine.

Agregarea plachetara

PKC intensifica fosforilarile, cu efecte:- fosforilarea PLC determina activarea suplimentara a cascadei fosfatidil-inozitolilor- fosforilarea unor proteine mb, explica exprimarea pe suprafata plachetara de fosfolipide electronegative

(fosfatidilcolina, fosfatidilserina); prin translocarea acestora, mb. plachetara devine intens electronegativa, deci apta sa fixeze proteine pasmatice (fct. ai coaglarii) electropozitive;

- fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al PAR induce internalizarea si distrugerea intralizozomala a acestora, cu inhibarea proc. de aderare plachetara.

Metamorfoza vascoasa a trombocitelor agregate

- Inductorul proc. de metamorfoza vascoasa este trombina- Trombina se formeaza pe ambele cai ale coagularii:

CE: activata de tromboplastina tisulara (FIII este eliberat din celule endoteliale lezate) CI : declansata prin activarea F plasmatic XI, la contactul cu GPIX (rec. plachetar).

Efectele trombinei

Trombina se fixeaza pe rec. trombocitar specific (GPV) si exercita urmatoarele efecte:

- transforma fibrinogenul in fibrina, cu aparitia de punti insolubile (mai rezistente) intre trombocitele agregate

- Creste permeabiitatea mb. trombocitare pentru Na – efect osmotic – hiperhidratare celulara prin care se desfiinteaza spatiile dintre pseudopode – dopul plachetar deviene mai hemostatic.

- Dopul plachetar rezultat in urma evenimentelor hemostazei primare opreste sangerarea doar cat timp dureaza fenomenul de vasoconstrictie

- Ancorarea dopului plachetar este consolidata odata cu aparitia retelei de fibrina rezultata din procesul de coagulare (H. secundara).

Reteaua de fibrina (desen)

In cursul derularii fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetara stimuleaza agregarea, iar agregarea plachetara induce inhibarea aderarii.

Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al H. primare, parcurge 3 etape:

- etapa de declansare (activarea cascadei inozitolfosfatilor si activarea MLCK)- etapa de desfasurare (formarea TxA2, cu efecte care persista si dupa epuizarea mecanismelor

hemostazei primare)- etapa finala (activarea PKC, cu sistarea procesului de aderare plachetara).

Fiziopatologia H. primare

Tulburari ale hemostazei primare

- Afectiuni congenitale/ dobandite ale tesutului vascular (vasculopatii)- Afectiuni congenitale/ dobandite ce induc scaderea nr. de trombocite (trombocitopenii)- Afectiuni congenitale/ dobandite ce induc alterarea functiilor trombocitare (trombopatii)- Afectiuni ce induc tulburari ale Fct. plasmatici implicati in H. primara (Boala von Willebrand).

Din punct de vedere clinic, in functie de severitatea afectarii H. primare, pacientul poate prezenta tendinta la hemoragii abundente sau prelungite dua traumatisme, precum si hemoragii spontane:

- cutanate (petesii, purpura, echimoze)- mucoase : gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie (urogenitala), hematemeza, melena

(gastrointestinala).

Fiziopatologia H. secundare

Fct de coagulare Reactii de coagulare Cascada coagularii Functiile trombinei Inhibitorii proc. de coagulare Fibrinoliza fiziologica Fibrinoliza patologica Coagulopatiile – ereditare – hemofilia, B. von w; afibrinogemia, deficit de F XIII

- prin defecte asociate (dobandite)

H. secundara

- In vitro, procesul de coagulare se desfasoara simultan cu H. primara; la suprafata trombocitelor agregate si presupune coagularea, sinereza si retractia cheagului. Exista 2 cai de activare a mec. coagularii: extrinseca si intrinseca - In vivo, caile coagularii nu funct. simultan. Se constata ca un defect al unei cai nu este compensat prin functionarea normala a celeilalte (ex. hemofilia A), deci cele 2 cai nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizeaza cu formarea fibrinei; Activarea CE duce la activarea FXI, FiX, FVIII etc.).- Coagularea se desfasoara pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagularii este transformarea fibrinogenului in fibrina.

Reactiile coagularii

Echilibrul coagulare – fibrinoliza

Functiile trombinei

1. Trombiancliveaza lanturile alfa si beta din structura fibrinogenului; lantul gamma restant polimerizeaza si formeaza fibrina solubila

2. 2. trombina activeaza FI, FV, FXIII3. Trombina stimuleaza agregarea si secretia plachetara4. Trombina initiaza fenomenul de metamorfoza vascoasa

Inhibitorii procesului de coagulare

Trombus hemostatic si trombi patologici

Trombusul hemostatic (raspuns fiziologic la o leziune vasculara) difera de trombii patologici (proces de coagulare aparut „in locul nepotrivit” sau la „momentul nepotrivit”).

Trombii formati in vene (din venele mebrelor inferioare se pot desprinde extremitatile friabile ale acestor trombi care determina embolii pulmonare)

Trombii fromati in artere (pot fi dislocati de la nivelul peretelui arterial si produc embolii la distanta, cu Sd. de inchemie, temporar/permanent:

- in circulatia cerebrala si retiniana, AIT sau AVC atac ischemic tranzitor (AIT, cu disfunctii neurologice tranzitorii), cu orbire temporara

monoculara (amauroza „fugace”) accidente vasculare cerebrale – AVC

- in circulatia coronariana (IMA prin trombi formati la locul ruperii placilor de aterom de la nivelul coronarelor)

Fibrinoliza fiziologica

Definitie: proces de liza a dopului de fibrina care permite reluarea circulatiei sanguine, dupa repararea leziunii vasculare

Principala reactie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactivat) in plasmina (enzima activa). Activitatea sistemului fibrinolitic este reglata de factori activatori si factori inhibitori).

Fibrinoliza patologica

Este declansata in conditiile:- cresterea nivelului de activatori ai fibrinolizei- scaderea nivelului de inhibitori ai fibrinolizei

Fibrinoliza patologica se caracterizeaza prin prezenta plasminei libere in circulatie)

Plasmina:

1. degradeaza polimerul de fibrina in fragmente cu GM mica (PDF) care sunt indepartate din circulatie prin sistemul monocito-macrofagic.

2. inactiveaza FI, FII, FV, FVIII, FIX.

Desen EC-F

Fibrinoliza

Fiziopatologia H. secundare

Coagulopatiile

- Manifestari hemoragice care apar spomtan sau in urma lezarii peretelui vascular, situatie in care sunt mai abundente si dureaza mai mult decat in conditii normale

- Se caracterizeaza de aparitia sangerarilor „in doi timpi”: prima sangerare, spontana sau post-traumatica, se opreste dupa un timp (in conitiile in care H.

primara functioneaza normal). a doua sangerare apare cand vaoconstrictia inceteaza; dopul plachetar, insuficient ancorat la

peretele vascular (in lipsa retelei de fibrina), este dislocat odata cu reluarea fluxului sangui.

Clasificare coagulopatii:

1. Coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagularii:- anomalii gonozomiale ale cromz. X (hemofilia A,B)- anomalii autozomale

2. coagulopatii prin defecte dobandite asociate ale factorilor plasmatci ai coagularii:- hipovitaminoza K- Insuf. hepatica- CID

Relatia FVIII – F vW

- F VIII este sintetizat de hepatocite si celulele endoteliale dupa codul unei gene care apartine cromz. X- FvW este sintetizat de hepatocite si megacariocite dupa codul unei gene care apartine cromz. 12- Sinteza celor 2 factori este echivalenta dpdv cantitativ, datorita existentei unui mecanism de control

genetic unidirectionat: FvW (monomerii) inhiba supresorul genei care comanda sinteza FVIII, deci FvW stimuleaza indirect , sinteza FVIII.

Astfel, deficitul de sinteza a FVIII poate avea doua cauze:

1. anomalii cromz. X care determina scaderea sintezei FVIII (hemofiliaA)2. anomalii cromz. 12 care determina scaderea sintezei FvW si secundar a FVIII (Boala vW).

Hemofilia A

- boala genetica rara- exista un deficit genetic de sinteza a FvIII, prin anomalii ale cromz X (inversie intragenica, deletie, mutatii

etc.), sinteza FvW finnd normala; este afectat doar procesul de coagulare (H. secundara)- Manifestarile clinice de tip hemoragic apar doar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din valoarea

normala. Exista o toleranta mare la deficitul de FVIII pentru ca acesta este un cofactor care nu participa direct la reactiile enzimatice pe care insa le favorizeaza (FVIII fixeaza FIX).

- Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redusa a FIX, deci la o activare redusa a FIX, suficienta insa pentru activarea FX. La valori ale concentratiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normala, se formeaza cantitai foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.

- Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantitati insuficiente de protrombina care scindeaza o cantitate mica de protrombina, cu aparitia unei cantitati reduse de trombina si de fibrina. Dopul plachetar este splab abcorat la nivelul peretelui vascular si poate fi usor mobilizat odata cu reluare fluxului sangui (dupa disparitia vasoconstrictiei).

- Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cromz X si se manifesta la barbati. La femei gena de pe cromz. X este de obicei normala, astfel incat, boala se poate manifesta doar daca tatal este hemofilic, iar mama transmite defectul la nivelul cromz. X (foarte rar).

- Forma severa de hemofilie A, in care C% plasmatica a FVIIIC poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizeaza prin sangerari spontane aparue inca de la nastere (din CO).

- Forma usoara de hemofilie A se caracterizeaza printr-o C% plasmatica a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifetarilehemoragice spontane lipsesc. Pot aparea sangerari prelungite si mai abundebte dupa extractii dentare, operatii diverse, accidente etc.

Hemofilia – manifestari clinice

Hemartrozele repetate (gonartroza) – ankiloza (artropatia hemofilica) Hematoame subcutanate Hematoame intramusculare Hematoame orofaringiene Hematoame la nivelul SNC

Alte hemofilii si parahemofilii

Hemofilia B (B. Christmas) – deficit F plasmatic IX Hemofilia C (B. Rosenthal) – deficit F plasmatic XI Hemofilia HAGEMAN – deficit F plasmatic XII; boala genetica transmisa autosomal, foarte rara, fara

manifestari hemoragice

Deficitul de FXII poate predispune la aparitia de tromboze (FXII activeaza plasminogenul, astfel incat, deficitul FXII poate duce la diminuarea fibrinolizei).

Parahemofilii

- Deficitul FVII (Parahemofilia Alexander)- Deficitul de FV (Parahemofilia Owren)- Deficitul FX (Parahenofilia Stuart-Prower)

Boala von Willebrand

- Afectiune genetica datorata anomaliilor cromz. 12 care detremina afectarea cantitativa sau calitativa a FvW, insotita sau nu de afectarea sintezei FVIII.

- FvW se sintetizeaza in cel. endoteliale si megakariocitare sub forma de monomeri care se asambleaza si formeaza multimeri (forma activa a FvW, rol in aderare plachetara).

- La pacientii cu forme usoare de B. vW, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane).

- La pacientii cu forme grave, pot aparea hemoragii spontane

Testele de laborator pot arata:

- timpul de sangerare prelungir- scaderea conc. plasmatica a FvW- lipsa agregarii plachetare la ristocetina- scaderea activiatii FVIII (timp Howel crescut, APTT crecut)- timpul Quick normal

Tipuri de boala von W

Tipul 1 : deficit cantitativ partial de FvW (mecanism genetic supresor). Scade moderat conc, plasmatica de FVIII si de FvW (este forma cea mai frecventa)- scaderea c% plasmatica a monomerilor de FvW determina incapacitatea plachetelor de aderare la

fibrele de colagen (efectuarea H. primare)- scaderea C% plasmatice a FVIII determina reducerea capacitatii de formare a ret. de fibrina (afectarea H.

secundare).Clinic, acest tip de boala vW se minifesta prin hemoragii asemanatoare celor intalnite in hemofilii (formele medii), precum si prin hemoragii caracteristice tulburarilor H. primare (sangerari mucoase si tegumente).

Tipul 2 : nivel plasmatic, in general, normal al unui FvW disfuntional (prin anormalii conformationale), cu afinitate crescuta pentru rec. trombocitari specifici (GP-1b); se tulbura secventa normala de aderare (atasare)plachetara la colagenul vascular (FvW se leaga mai intai de trombocit si nu se mai poate lega, cu celalalt capat, de rec. colagenici).- agregareaintravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie – tombocitopenie- manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii H. primare.- H. secundara nu prezinta mofificari.

Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FvW (deficitul global de sinteza a FVIII si FvW, forma severa a bolii); apare un deficit absolut de sinteza a FvW, datorita deletiei genelor de la nivelul bratului scurt al cromz. 12 care comanda sinteza FvW.

Absenta monomerilor FvW din circulatie determina supresia genelor care comanda sinteza FVIII (situat pe cromz. X), cu deicit global de sinteza a FVIII si urmatoarele consecinte:1. scaderea C% plasmatica a FvW determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen

(afectarea H. secundare)2. scaderea C% plasmatice a FVIII determina incapacitatea fromarii retelei de fibrina (afectarea H.

secundare).

Clinic: hemoragii caracteristice tulburarilor H. primare (mucoase si tegumentare) si hemoragii asemanatoare celor din hemofilii.

Afibrinogenemia

- Boala genetica transmisa autosomal recesiv- Lipsa fibrinogenului plasmatic determina hemoragii explicate prin:

o afectarea H. I (plachetele dera dar nu agrega)o afectarea H. II (nu se formeaza reteaua de fibrina)

Clinic: hemoragii care pot aparea inca de la nastere (la sectionarea CO), hemoragii tegumentare si mucoase, precum si hemartroze.

!!! De obicei, hemartrozele nu sunt insotite de anchiloze datorita lipsei retelei de fibrina.

Deficit de F XIII

- Defictul de FXIII sau F stabilizator al fibrinei (FSF) este o boala ereditara foarte rara, FXIII stabilizeaza dopul de fibrina (rol in formarea legaturilor intre lanturile gamma adiacente).

Clinic: hemoragii inca din perioada neonatala, precul si alte tulburari:

- vindecarea intraziata a plagilor- infertilitatea la barbati- avorturi spontane etc.

Acetse manifestari sugereaza ca FXIII este implicat si in alte procese:

- vinsecarea plagilor- spermatogeneza- implantaarea placentei etc.

Exista medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina si care, astfel, pot mima un deficit de GXIII, prin blocarea activitatii enzimatice a acestuia.

Coagulopatii prin deficite asociate dobandite

Coagulopatiile prin deficite asociate ale F plasmatici ai coagularii sunt afectiuni dobandite si pot aparea in situatii patologice diverse:

- tulburarea sintezei (sau activarii) hepatice a F coagularii: ipovitaminoza K si IH.- consumul exagerat al F coagularii: CID.

Coagulopatiile prin deficite asociate dobandite

Hipovitaminoza K -Vitamina K-

- vitamina liposolubila cu rol important in hemostaza- sursele de vit K sunt:

o aportul exogen (alimente vegetale), ca sursa de vit K1o aportul endogen (flora bacteriana din intestinul subtire si colon), ca sursa de vit K2.

- Necesarul de vit K este de 2mg/24h.- Deficitul de vit K se manifesta clinic prin sangerari la nivelul tegumentuui (echimoze) si hemoragii la

nivelul plagilor.

Circuitul vit K

- Absorbtia vit K are loc la nivelul intestinului subtire (dependenta de integritatea morfologica si functionala a intestinului), in prezenta sarurilor biliare, precum si in prezenta lipazelor pancreatice.

- Dupa absorbtie, vit K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sangelui din vena porta.

Legatura vit K – F de coagulare

Utilizarea vit K

- La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vit K este transformata (la nivelul microsomilor hepatocitari)- Forma naftochinonica (inactiva) → epoxidul de vit K (Forma activa) sub actiunea carboxilazepoxidazei de

la nivelul microsomilor hepatocitari.- O mica parte din vit K este depozitata hepatic

Rolul vit K

- Vit k este cofactorul in carboxilarea enzimatica a FII, VII, IX, X (factori care necesita ioni de Ca si vitK pentu a avea activitate biologica).

- F vit k – dependenti contin spre capatu NH2-terminal secventa poliglutamat cu un continut bogat in resturi de acid glutamic (secventa de activare).

- Vit k activeaza carboxilaza hepatica – vitK – dependenta care insera o grupare carboxil (COOH) suplimentara in pozitia gamma a fiecarui rest de acid glutamic. Resturile gamma- carboxiglutamice confera electronegativitate extremitatii NH2-terminale (la acest nivel se ataseaza ionii de Ca care induc F II, VII, IX, X activitate proteazica: ionii de Ca fixeaza F de coagulare la nivelul suprafetelor fosfolipidice incarcate electronegativ.

Mecanismele hipovitaminozei K1. Hipovitaminoza K prin tulburari de aport:

- la copilul mic- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)

2. Hipovitaminoza K prin tulburari de absorbtie intestinala (Sd. de malabsorbtie, colestaza, deficit de lipaze)

3. Hipovitaminoza K prin tulburari de transport (HTP)4. Hipovitaminova K prin tulburari de utilizare

- afectiuni hepatice cronice (ciroza hepatica, mai frecvent ciroza biliara primitiva)- forme supra-acute de hepatita virala acuta.

1. Hipovitaminoza K prin tulburari de aporta) la copilul mic (boala hemoragica a NN)

Nou-nascutul are:- aport exogen scazut (laptele matern contine cantitate mica de vit K)- aport endogen scazut (flora intestinala absenta sau foarte redusa)- rezerve hepatice minime de vit K

Riscul de boala hemoragica apare in special la:

- NN prematur- NN care primesc, direct sau indirect (de la mama, prin secretia lactata), antibiotice;- NN din mame epileptice (barbituricele administrate mamei ajung prin circulatia fetala si secretia lactata

la fat determina cresterea clearance-ului hepatic al vit K).

Profilaxia: administrarea de vit K la mama (inainte de travaliu) si la toti NN.

b) la adultHipovitaminiza K prin tulburari de aport la adult apare prin:- regim alimentar carential (malnutritie, alimentatie saraca in vegetale)

- stricturi esofagiene (pacienti alimentati parenteral sau prin sonde)- administrarea orala de antibiotice cu spectru larg ce determina distrugerea florei bacteriene intestinale

2. Hipovitaminoza K prin tulburari de absorbtie intestinalaa) Sd. de malabsorbtie

- leziuni intinse de tip inflamator sau distructiv la nivelul mucoasei intestinale- Sd. diareice grave (la pacienti cu intolerante alimentare)- rezectii intestinale etc.

b) colestaza:- litiaza coledociana- cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater- ciroza biliara primitiva (colestaza intrahepatica) etc.

c) deficit de lipaze la pacienti cu forme grave de pancreatita cronica (insuf. pancreatica).

3. Hipovitaminoza K prin tulburari de transport (HTP)

In hipertensiunea portala (HTP) din ciroza hepatica (CH), deschiderea sunturilor porto-cave face ca sangele sa treaca, din circulatia porta, direct in circulatia sistemica, ocolind ficatul.

Acest fel de dilutie a vit K (scaderea conc. sanguine) este insotita si de alte efecte:

- Vit K ramane inactiva (nu trece prin ficat)- Vit K ajunge la ficat cu intraziere (prin A. hepatica), in cantitate mica/unitatea de timp, rezultatul fiind

scaderea rezervelor hepatice.

4. Hipovitaminova K prin tulburari de utilizare – poate aparea in:a) afectini hepatice cronice (CH), cu distrugeri parenchimatoase hepatice;b) formele supra-acute de hepatita virala, cu IH

Datorita leziunilor hepatocitare, forma inactiva a vit K (forma naftochinonica) nu trece in forma activa (epoxidul de K). Citoliza hepatica duce la scaderea rezervelor hepatice de vit. K).

Metabolismul vit K poate fi afectat si iatrogen, prin tratament cu anticoagulante orale (dicumarinice, warfarina).

Coagulopatii prin deficite asociate dobandite

Insuficienta hepatica

Sd. clinico-biologic caracterizat prin reducerea nr. de hepatocite active (citoliza hepatica), precum si leziuni ultrastructurale in hepatocitele restante.

Tulburarile EFC aparute in IH din ciroza hepatica se datoreaza modificarilor:

1. H. primare (tulburari trombocitare)2. H. secundare (coagulopatii, CID)3. Fibrinolizai (hiperfibrinoliza primara).

Modificari de hemostaza in IH

Modificarile hemostazei in ciroza hepatica

Cauzele afectarii EF-C in boli hepatice:

- trombocitopenia (prin splenomegalie si hiperspleniam, efecte ale HTP si prin scaderea trombopoietinei sintetizata hepatic);

- deficitul de vit K prin:o deficit de activare si depozitare al vitKo deficit de absorbtie a vit K in colestaza

- anomalii ale g-carboxilarii proteinelor complexului protrombinic (FII, VII, IX,X), independente de vit K- scderea sintezei factorilor de coagulare- sinteza hepatica scazuta de inhibitori ai coagularii (AT III) ce poate induce aparitia starilor de

hipercoagulabilitate- sinteza hepatica de inhibitori ai fibrinolizei si incapacitatea ficatului de a degrada activatorii- plasminogenului activeaza hiperfibrinoliza.

Manifestarile hemoragice in ciroza hepatica1. hemoragii subcutanate (echimoze)2. hemoragii digestive favorizate si de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice:

- varicele esofagiene aparute la pacienti cu HTP- gastrita si ulcerele peptice de la nivelul tractului gastro-intestinal.

Coagulopatia din IH se caracterizeaza prin scaderea C% plasmatice a F de coagulare in mod gradat, corespunzator fazelor evolutive si apar prin:

1. scaderea sintezei hepatice a F de coagulare2. cresterea consumului periferic al factorilor de coagulare3. activarea fibrinolizei patologice

In conditii normale, sinteza hepatica a F de coagulare variza in functie de timpul de injumatatire (T1/2) al acestora.

a) F de cogulare cu T1/2 scazut (rezerva functionala a ficatului este redusa)b) F de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functionala a ficatului este mai mare)

In IH, pe masura ce masa paenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 scazut. De asemenea, in IH si consumul periferic al F de coagulare este crescut.

1. Scadere sintezei hepatice a F de coagulare- In ciroza hepatica, primul deficit de sinteza aparut este cel al FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie) (F de

coagulare cu T1/2 scazut)- Scaderea sintezei hepatice a FVII arata debutul coagulopatiei (debutul scaderii capacitatii de sinteza proteica

a ficatului) si este evidentiata paraclinic de alungirea timpului Quick.- In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungir, in forme severe se alungeste si mai mult.

2. Cresterea consumului periferic al factorilor de coagulare

Consumul periferic al F de coagulare este crescut in IH datorita decompensarii vasculare ce caracterizeaza ciroza hepatica. Decompensarea vasculara (remanierile structurale intrahepatice induc reducerea patului vascular hepatic – hipertensiune portla) determina urmatoarele tulburari fiziopatologice:

- scaderea intoarcerii venoase (scaderea presarcinii, scaderea DC, ccentralizarea circulatiei, hipoxie, leziuni endoteliale, activarea coagularii)

- trecerea unor endotoxine din intestin direct in circulatia sistemica (prin sunturile porto-cave), fapt ce determina lezinile endoteliale care activeaza coagularea.

3. Activarea fibrinolizei patologice

In ficat se sintetizeaza urmatoarele proteine implicate in fibrinoliza:

Plasminogenul, a2- antiplasmina, FXIII si inhibitorul fibrinolizei activabil de catre trombina : in IH, nivelul acestora este scazut, efectul global fiind (cel mai frecvent) cel de inclinare a balantei hemostazei catre fibrinoliza.

Activatorul tisular al plasminogenului (tPA) si inhibitorul activatorului plasminogenului 1 (PAI-1) nu sunt sintetizati hepatic, dar t-PA este metabolizat (si deci inactivat) hepatic. Prin reducerea capacitatii hepatice de metabolizare a t-PA in IH poate apare hiperfibrinoliza.

OBS. PAI-1 este o proteina de faza acuta. In IH acuta, prin cresterea PAI-1, echilibrul fibrinolizei se poate inclina catre hipofibrinoliza. Mecanismele fibrinolizei patologice in IH:

a) Intensificarea procesului de transfromare a plasminogenului in plasmina- scade metabolizarea hepatica a activatorilor fibrinolizeib) Scaderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei- scade sinteza a2- antiplasminei: cantitatile crescute de plasmina circulanta agraveaza coagulopatia (plasmina

lizeaza FI, FII, FV, FVIII). Plasmina actioneaza asupra fibrinei, rezultand PDF cu efect inhibitor aupra trombinei.

c) Scaderea sintezei inhibitorilor fibrinolizei

- inhibitorul fibrinolizei activabil de catre trombina

CID

- Este un Sd. clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagularii la nivelul microcirculatiei, in teritorii vasculare intinse.

- In CID apare un dezechilibru intre proprietatile procoagulante (care predomina) si cele anticoagulante ale endoteliiloe vasculare de la nivelul microcirculatiei, datorita existentei unor leziuni endoteliale intinse (cu 2 efecte).

Conditii clinice asociate CID:

- sepsis si infectii severe- traumatisme- distructii de organe interne (ex: pancreatita)- neoplazii (tumori solide, leucemii)- complicatii lae sarcinii sau nasterii

o embolie cu lichid amniotico ruptura de placenta o pre-eclampsie

- anomalii vasculare:o hemangioame mario anevrisme mari

- IH severa- agresiune imunologica sau toxica

o mascaturi de sarpe o drogurio incompatibilitate de grup ABOo B. de trasplant

Activarea intravasculara a coagularii si pierderea localizarii:

- are origine microvasculara- determina disfunctii multiple de organ

Bacteriile stimuleaza producerea de citokine inflamatorii si activeaza monocitele, determina o up-reflare a F tisular si eliberarea de microparticule ce exprima F tisular ; rezulta o activare a coagularii

Citokinele proinflamatorii activeaza celulele endoteliale, alterand mecanismele anticoagulante si down-regland fibrinoliza. Se gebereaza totodata nivele crescute PAI-1.

Leziunile endoteliale au 2 efecte:

1. stimularea coagularii; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca2. reducerea proprietatiloe antocoagulante ale endoteliilor

Mecanisme ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante:

a) antitrombianIIIb) fibrinolizac) prostaglandine ce efect antiagregant

1. Stimularea coagularii in CID*Activarea CID pe cale intrinsecaLeziuni endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare:

- Stari de soc (acidoza metabolica grava)- Septicemii (eliberare cantitati crescute de endotoxine)- Boli infectioase grave (aparitia CIC)

Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:

- sunt prezente in teritorii microvascuare intinse- pot avea gravitati diferite (minime/severe)

MINIME - cel endoteliale normale structural prezinta tulburari functionale.

Hipoxia locala grava → scade met. energetic celular → scade productia ATP → scade capacitatea cel de a mentine polaritatea normala a mb. endoteliale → endotelii electonegative pe suprafete mari → fixare factori de contact ai coagularii pa calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK).

SEVERE – cel. endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus, activand mai multi factori de contact ai coagularii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetara.

*Activarea CID pe cale extrinseca

- are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII (tromboplastina tisulara):

o tumorio tesut traumatizat/ necrozato hemolizao accidente obstreticaleo interventii chirurgicale pe organe cu continut bogat in FIII (palman, creier, placenta)o alte situatii patologice care presupun eliberarea in cantitati mari a FIII.

In conditii fiziologice:

- FIII produs de cel. endoteliale este expus pe mb. si realizeaza lagaturi cu FVII, activand CE- CE este controlata prin inhibitori (inhibitorul proteic al factorului tisular).

In conditii patologice: - eliberarea masiva de FIII induce un dezechilibru intre activatorii si inhibitorii CE.

FIII este o GPr transmb. exprimata constitutiv in foarte multe tesuturi de catre: fibroblasti, cel. mesc. netede vasculare, cerebrale, cardiace, pulmonare, renale, testiculare si placentare.

Inducerea expresiei in monocite si endotelii se realizeaza prin MODIFICARE PRIMARA DE HEMOSTAZA sau de INFLAMATIE de catre:

stimulii inflamatori (ex. lipopolizaharidele bacteriene din sepsis). moleculele de adeziune (ex. P-selectina in placehetele activare si ligandul pentru CD40 exprimat pe

leucocitele activate). citokinele inflamatorii (ex. IL-6, TNF-a) LDL

Microparticule circulante derivate din monocite pot exprima la suprafata lor TF.

Cauze ale dezechilibrului intre activatorii coagularii pe CE si inhibitorii acesteia:

a) eliberarea din tes. distruse a unor cantitati mari de factor tisular activator (FIII)b) eliberarea din endotelii a unor cantitati mari de FIII sub actiunea citokinelor existente in focare inflamatorii

parenchimatoase.c) scaderea capacitatii de sinteza a inhibitorului proteic al factorului tisular la nivelul endoteliilor.

2. Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor

In CID, mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante sunt alterate:

1. AT III se fixeaza prin proteoglicani la suprafata endoteliala si lega covalent trombina, inactivand-o. Poate inactiva, intr-o mai mica masura si FIXa, Fxa si FXIIa. Nivelul ATIII este scazut in CID.

2. Fibrinoliza este initiata de activatorul tisular al plasminogenului (t-PA). In conditii patologice (distrugere mb. endoteliala), se elibereaza tPA, intensificand fibrinoliza. Efectul lui este contracarat de PAI-1, eliberat in cantitate mare din tesuturile distruse.

3. Prostaglandine cu efect antiagregant : cel. endoteliale sintetizeaza PG12 (prostacicilina): lezarea acestor cel. → scaderea sintezei de prostaciclina, cu favorizarea agregarii placehtare → apar trombi in microcirculatie.

Fiziopatologei si manifestari clinice in CID

Hemoragiile sunt explicate prin:- activarea exagerata a coagularii (induce formare de microtrombi si coagulopatie de consum)- trombocitopenie (prin consum crescut)- activarea fibrinolizei (hiperfibrinoliza secundara) Aparitia in microcirculatie a microtrombilor explica hipoxia si zonele de necroza in parenchimul organelor

(insuf. multiple organice) Anemia hemolitica microangiopatica apare datorita distruerii eritrocitelor la trecerea acestora prin teritorii

vasculare cu depuneri de fibrina (distrugere de eritrocite prin efect mecanic) Stare de soc, datorita eliberarii de bradikinina (rezulatat al activarii excesive a coagularii) cu efect

vasodilatator.

Fibrinoliza primara si fibrinoliza secundara

Activarea exacerbata a fibrinolizei poate fi declansata:

- Primar: distrugerea intravasculara, prin proteoliza fibrinogenului si ai altor F ai coagularii, secundare activarii directe, de catre precesul patologic de baza, a plasminogenului. In CID, fibrinolgenoliza primara este mai frecventa in:

embolia cu lichid amniotic socul caloric carcinoame

- Secundara: initiata datorita formarii in exces a fibrinei

O