Medicamentele pot interveni n hemostaz i tromboz n 3 moduri diferite:prin modificarea coagulrii sngelui (formarea fibrinei)prin modificarea funciei plachetareprin afectarea fibrinolizeiTromboza - cea mai comuna anomalie a hemostazei.HEMOSTAZA

Cheagul de snge aderent de pereii vasculari - trombCheagurile de snge care se deplaseaz liber n torentul circulator - emboli. Trombii i embolii - periculoi pentru c pot produce obstrucia vaselor sanguine cu infarctarea consecutiv a teritoriilor irigate.

Medicamente folosite n tratamentul trombozelor arteriale: antiagregantele plachetare i fibrinoliticele.Tratamentul trombozelor venoase: medicamentele anticoagulante.Anticoagulantele - 2 tipuri: directe (injectabile) i indirecte (orale).

Ultimii 20 de ani au adus progrese remarcabile n ceea ce privete dezvoltarea medicamentelor folosite in tratamentul trombozelor i a altor boli cardiovasculare ischemiceMedicamentele anticoagulante pot fi clasificate pe 3 generatii

Generatia IHeparina nefractionata (bovina, porcina)diversele saruri

Generatia IIHeparinele cu GM micaHeparinele cu GM medie

Generatia IIIDerivatii de heparinaHeparinele modificate chimicHeparinomimetoce sintetice, semisinteticeHeparinomimetice obtinute prin biotehnologii

Amestec de mucopolizaharide anionice cu efect anticoagulant rapid i de durat relativ scurt Heparina nefracionat (standard) - mucoasa intestinal de porcine / plmnul de bovine, dozat n U.I. (1 U.I. ~ 1mg heparin).Heparinele cu GM mic au GM ntre 3000-10000 D. ANTICOAGULANTE DIRECTE. HEPARINA

1916 decris ef anticoagulant al H intr-un preparat de tesut hepatic Jay McLean student in anul II1920 descoperita si izolata de William Henry Howell1936 - Charles Best si echipa lui purificare in cantitati mari1937 testarea la omanii 1940s disponibila pt utilizare clinica1950s - Gordon Murray utilizeaza H pt prevenirea trombozelor postoperatorii1950s - Gordon Murray utilizarea H in chirurgia coronariana (pionierat)

Prezenta in granulele din mastocite impreuna cu HISse leaga de suprafata celulelor endoteliale si de proteinele plasmaticeactivitatea biologica a heparinei depinde de antitrombina anticoagulant endogenATIII inhiba factorii coag IIa, VIIa, IXa si Xa (serin proteaze) formand complexe echimolare stabile cu acestia prin legare de siteul activ al serineiIn absenta heparinei aceste reactii sunt f lente

Heparina modific aceste interaciuni prin legare de ATIII, schimbndu-i acesteia conformaia i accelerndu-i viteza de aciune. Heparina actioneaza ca si un cofactor pentru reactia ATIII-factori de coagulare, fara sa fie consumata in aceasta reactieMECANISM DE ACTIUNE

Numai 1/3 din moleculele continute in H standard au proprietatea de a accelera reactia dintre ATIII si trombina, pt ca restul nu au secventa pentazaharidica unica necesara pt a se lega de ATIII

1. Efectul anticoagulant - in vivo i in vitro. - foarte rapid, efectul maxim aparnd la cteva minute dup injectarea i.v. i la 1 or dup administrarea s.c. 2. efect de clarifiere a plasmei lipemice prin eliberare din esuturi de lipoprotein-lipaz.EFECTE FARMACOLOGICE

Cum se administreaza??

Heparina standard: - i.v. n bolus sau perfuzie - s.c. Nu se administreaz i.m. niciodat ! (formeaz hematoame mari)se foloseste sub forma de saruri: sodica, calcicaHEPARINA STANDARD. ADMINISTRARE

dup administrarea i.v. - efect foarte rapid, apare n cteva minute dup administrarea s.c. - aproximativ 1 or. T - aproximativ 40-90 de minute, creste odat cu doza prelungit la bolnavii cu ciroz, insuficient renalse elimin urinarNu trece prin placentFARMACOCINETICA

CurativTromboze venoase profundeTrombembolie pulmonar (scade incidena episoadelor tromboembolice repetitive)

Profilacticchirurgia ortopedic, ginecologic.cardiologie: IMA, angina instabil, dup terapia trombolitic (mpiedica retrombozarea) la pacienii dializaitransplanteprevenirea trombemboliilor la gravidele protezate valvular sau cu varice accentuate

1. Hemoragii Apar mai ales dup administrarea i.v. rar dup cea s.c. mai frecvente la btrni i copii, la asocierea heparinei cu aspirina, in IR. uor de controlat, (heparina - durat de aciune scurt).Antidot: protamina sulfat - 1 mg pentru 100 U.I. heparin, administrat lent i.v. (atentie la doza, poate cauza ea insasi sangerari)REACTII ADVERSE

2. Trombocitopenia indusa de heparina benign n 25% din cazuri, sever n 5% apare dup 8 zile de tratament, patogenie autoimun (risc mai mare H bovina)1-4% din pacienti (mai ales pacienti chirurgicali, rara la gravide si copii)trebuie determinate repetat plcuele sanguine!Tratament: inlocuirea H cu fondaparinux sau cu danaparoidREACTII ADVERSE

3. Trombembolism paradoxal datorat inducerii agregrii plachetare de ctre heparin (tromboze asociate cu trombocitopenie). r. imun: apar Ac impotriva complexului H-FP4se leaga de receptorii de pe trombocite, le activeaza, elib. FP4, trombocitopenieAc - lezarea endoteliului vascular - trombozastoparea H, administrarea AO, inhibitori de trombina sau fondaparinuxREACTII ADVERSE

4. Osteoporoz (dup tratamente lungi)5. Hipoaldosteronism cu hiperpotasemie6. Alopecie REACTII ADVERSE

alergicisindrom hemoragiparulcer gastro-duodenal activAVC hemoragicendocardit bacterianTBC activneurochirurgie, chirurgie oftalmologicalcooliciNu se amesteca in perfuzie cu alte medicamente!CONTRAINDICATII

supraveghere clinica i biologica, testele de coagulare - zilnic la nceputul tratamentului.testarea eficacitii - timpul de coagulare, sigurana - TPTA (timpul parial de tromboplastin activat) - trebuie s aib valori cuprinse ntre 1.5-2.5 valoarea normal. TPTA se - iniial la fiecare 6 ore dup nceperea tratamentului, apoi 1 dat pe zi; trombocitele - zilnic. MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

tratamentul trombemebolismului venosse ncepe de obicei cu 5000 UI i.v. n bolus, apoi - perfuzie continu 1200-1600 UI/or. durata tratamentului - 4-5 zile, maxim 10 zile n trombozele masive. Administrarea s.c. pe termen lung la pacienii care au contraindicaii pentru anticoagulantele orale, (ex gravidele). o injecie s.c la 12 ore, 30-40000 UI/zi.DOZE

DALTEPARINA SODICA (Fragmin)ENOXAPARINA (Clexane) 40 mgNADROPARINA (Fraxiparine)REVIPARINA (Clivarine)TINZAPARINA (Innohep)ARDEPARINA

tind la ora actual s catige teren n faa heparinei nefracionate. GM este cuprins ntre 4000-15000 Defect lent i de durat.acioneaz asupra factorului Xa ca i heparina (nu actioneaza pe trombina). efectul anticoagulant - identic cu al heparinei, avnd influen mult mai mic asupra funciei plachetare HEPARINE CU GREUTATE MOLECULARA MICA

Se obtin prin depolimerizarea heparinei standard

Heparinele cu GM mic - difer fa de heparina standard prin- mecanismul lor de aciune i - proprietile farmacocinetice. acestea difer i ntre ele prin - compoziie i - activitatea lor anticoagulant, nu exist dou preparate care s aib activitate anticoagulant echivalent!

profilaxia bolilor tromboembolice - n chirurgia ortopedic i generalIMA asociate cu aspirin i trombolitice hemodializase mai folosesc si in boli autoimune, cancer, transplant etcR. adv: trombocitopenie (mai rar dect n cazul heparinei nefracionate)administrare: s.c. in 1-2 doze/ziINDICATII

Nu este necesar monitorizarea de rutin ca i n cazul heparinei nefracionate, efecte minime asupra testelor de coagulare in vitro. se urmresc n mod special pacienii cu IR terminal sau cei obezianticorpii anti factor Xa

inhibitor sintetic specific al factorului Xa.(mecanism similar LMWH, molecula sintetica)se administreaz numai s.c. 1 data/zinu reactioneaza cu Ac care apar in tromboza si trombocitopenia indusa de H se administreaza in aceste cazuri

FONDAPARINUX (ARIXTRA)

Indicaiiprofilaxia TVP dup ch. ortopedica, abdominal sau pelvin curativ: embolie pulmonaraReacii adverse: hemoragii, trombocitopenie, creterea transaminazelorinfecii postoperatorii ale plgii

FONDAPARINUX (ARIXTRA)

Contraindicaiiinsuficien renal sever (Cl creatinina < 30 ml/minut) - risc de hemoragii severe; pacieni cu greutatea sub 50 kg;endocardit bacteriantrombocitopenieNu se administreaz i.m. sau i.v.Dozajul nu este interschimbabil: H, LMWH, heparinoizi

FONDAPARINUX (ARIXTRA)

primul inhibitor de factor Xa activ oralinactiveaza factorul Xa liber si legat in complexul protrombinic nu actioneaza pe functia plachetara si pe trombinaeficacitate si siguranta posibil superioare LMWH pt prevenirea si tratarea TVPnu necesita monitorizare de rutina

Rivaroxaban - Xarelto

In studii clinice pt:- profilaxia TVP dupa protezarea soldului sau a genunchiului- prevenirea AVC ischemic la pacientii cu Fia- preventia secundara la pacientii cu sindroame coronariene acute - administrat din prima zi pentru tratamentul TVP sau la 1-2 zile dupa inceperea terapiei cu heparina 15 mg de 2 ori/zi 3 saptamani, apoi 20 mg o data/zi

non-inferior warfarineiindicatiiprofilaxia TVP dupa interventii ortopediceprevenirea AVC ischemic la pacientii cu Fiaadministrat inceperea terapiei cu heparinadoze 150 mg de doua ori/zi110 mg de doua ori/zi (la varstnici peste 80 ani sau la cei tratati cu verapamil)

HIRUDINA inhibitor direct de trombina izolat din saliva lipitorilorLEPIRUDINA forma recombinantaARGATROBAN se elimina hepatic (IH)MELAGATRANXIMELAGATRAN inhibitor de trombina activ oralaflat in studii clinice pt prevenirea AVC la pacientii cu Fia toxic hepatic - retrasBIVALURIDIN angioplastia coronariana

Hirudo medicalislipitoarea

derivatii cumarinici (acenocumarol, dicumarol) derivatii indandionici (warfarina)actioneaza ca antivitamine K, activi oralefect anticoagulant lent si durabil (5-7 zile pana la instalarea efectului si 2-10 zile dupa intreruperea tratamentului)

ANTICOAGULANTELE ORALE (INDIRECTE)

impiedica sinteza factorilor coagularii dependenti de vitamina K (II,VII, IX, X).inhiba refacerea formei reduse active a vit K actionand asupra vitaminei K epoxi-reductazei. intr n competiie cu vitamina K pentru epoxireductazin plasma apar precursori inactivi ai factorilor de coagulare: PIVKAMECANISM DE ACTIUNE

Mecanismul de actiune al AO

absorbtie orala buna, se leaga 90-99% de albumine, se metabolizeaza hepatic (variabil),eliminare renala. trec prin placenta si lapte.

FARMACOCINETICA

efectul poate fi modificat de administrarea simultan a altor medicamente, pacienii aflai sub tratament cu anticoagulante orale trebuie educai s menioneze adugarea unui nou medicament n schema de tratament!INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE

scderea absorbiei prin legare de colestiramin, creterea Vd n hipoproteinemia din sindromul nefrotic, accelerarea metabolizrii hepatice prin administrarea de inductoare enzimatice (barbituricele, rifampicina, carbamazepina etc) ingestia de alimente cu un coninut bogat n vitamina K (varza).sarcinaReducerea efectului (cresterea riscului trombogen)

inhibitoare enzimatice (cimetidin, co-trimoxazol, imipramin, cloramfenicol, ciprofloxacin, metronidazol, amiodaron)dislocuirea anticoagulantele de pe albumine (fenilbutazona i alte AINS)inhibitoarele funciei plachetare: aspirina i alte AINS, carbenicilina, moxalactamul)antivitamine K (cefalosporine, sulfamide)insuficien hepaticinsuficien cardiacCresterea efectului anticoagulant ( riscului hemoragic)

limitate datorita toxicitatiinu sunt medicamente de urgenta

1. Tromboze venoase extensive profunde 2. Trombembolie pulmonar (dup tratamentul cu heparin)3. Profilaxia trombozelor dupa interventii chirurgicale cu risc4. Bolnavi protezati valvular5. Fibrilatie atriala pt prevenirea trombembolismului sistemic6. IMA (asociate cu antiagregante plachetare) profilaxia recurentei IM sau a AVCINDICATII TERAPEUTICE

hemoragii severe (peteii, gingivoragii, hematurie) tratament: vit. K, transfuziiefect teratogenhemoragii letale la fatREACTII ADVERSE

Vrsta peste 65 aniIstoric de HDSBoli cerebrale si CV severeINR > 4Durata lung a tratamentului

Pacient cu purpura fulminans neonatala dupa AO la mamaPacienta cu necroza tegumentara indusa de warfarina

ACC/AHA/ESC recomanda INR 2-3 pt Fiadurata terapiei in TVP analiza risc beneficiuRisc hemoragic ~3% an, cu 0.6% hg fataleRisc de recurenta a TVP 5-7%, mai mare dupa TEPINR pana la 3.5 la cei protezati valvular

sindrom hemoragiparchirurgie oftalmologic sau neurochirurgieulcer gastro-duodenal activaccident vascular cerebral hemoragicHTApacieni la care nu se pot determina testele de coagulare (noncompliani)in timpul tratamentului nu se fac injecii i.m. sau infiltraii!CONTRAINDICATII

naintea iniierii terapiei - evaluarea pacientului - clinic i de laborator (depistarea tulburrilor hemostazei).n timpul terapiei - timpul de protrombin sau timpul Quick (TQ) - evalueaz activitatea complexului protrombinic.raportul INR (international normalized ratio) la o persoan normal este egal cu 1.eficace i sigur : mentinerea INR ntre 2-3 .la bolnavii protezai valvular - ntre 3-4.MONITORIZAREA TRATAMENTULUI

Relatia INR risc hemoragic la pacientii cu Fia

INR - determinat zilnic la iniierea terapiei, apoi dup stabilirea dozei optime de 3 ori pe sptmn timp de 2 sptmni, ulterior 1 dat pe lun. INR - determinat cnd se introduc medicamente noi care ar putea influena parametrii hemostazei.

Monitorizarea tratamentului cu AO

tratamentul anticoagulant - ncepe cu heparin timp de aproximativ 5 zile; din ziua 1 se introduc anticoagulantele orale, (debut lent).Heparina se menine pn cnd INR ajunge la valori ntre 2-3 (2 zile dac se folosete acenocumarolul sau 4-5 zile la warfarin)

ACENOCUMAROL (Trombostop, Syntrom) cpr. 2 i 4 mg.debut efect anticoagulant- 24-38 de ore, se menine 36-72 ore dup ultima doz (T1/2 ~ 10 ore). WARFARINA (Coumadin)efectul - lent, (T1/2 ~40 de ore) dup 36-70 h,i se menine 5-7 zile de la ultima doz. dozele: 10-15 mg/zi doza de atac i 2-15 mg/zi doza de ntreinere.PREPARATE SI DOZE

Medicamente inhibitoare ale functiilor plachetareAntiagregantele plachetare

medicamente care inhib agregarea plachetelor sanguine, responsabile de formarea trombului alb. prelungesc viaa trombocitelor (scurtat n bolile tromboembolice) timpul de sngerare. indicate pentru profilaxia trombozelor arteriale, caracterizate prin formarea trombusului plachetar la nivelul endoteliului vascular lezat.

1) Inhibiia ciclooxigenazelor (COX) i a sintezei PG (aspirina)2) Inhibarea receptorilor pentru ADP (ticlopidina, clopidogrel)3) Inhibiia fosfodiesterazei trombocitare (dipiridamolul)4) Blocarea receptorilor GP IIb/IIIa membranari (Abciximab, Integrelina, Eptifibatida)MECANISME DE ACTIUNE

Acidul acetilsalicilic (Aspirina, Aspenter) derivat de acid salicilic (analgezic, antiinflamator i antipiretic), aciune antiagregant plachetar de lung durat. Efectul - datorat inactivrii ireversibile prin acetilare a ciclooxigenazei (COX) - catalizeaz formarea PG i a TXA2. Antiagregantele care actioneaza prin inhibitia ciclooxigenazelor (COX)

Aspirin inhibition of COX-1 decreases TXA2 production. Source: Gasparyan, A. Y. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:1829-1843

acioneaz preponderent asupra COX1, inhibnd formarea TXA2 n trombocite i a prostaciclinei n endoteliul vascular.Celulele endoteliale pot sintetiza noi enzime n timp ce trombocitele nuPentru inhibiia COX n celulele endoteliale, doza de aspirin trebuie s fie mai mare dect n cazul plachetelor. dozele mici de aspirin inhib sinteza TXA2 fr s afecteze semnificativ sinteza PGI2

Efectul antiagregant se menine pn la nlocuirea trombocitelor, timp de 7-10 zile.Inhibiia complet a COX n trombocite se obine la o doz de aspirin de 160 - 320 mg/zi, doz mai mic dect cea necesar pentru validarea celorlalte efecte ale aspirinei. Dozele mai mari nu confer beneficii n plus, determinnd i inhibiia prostaciclinei din peretele endotelial.

absorbit rapid din stomac i duoden, inhibiia funciilor plachetare - evident dup 1h.compr. sau drajeele enterosolubile concentraii plasmatice maxime dup 3-4 h. Bd variaz ntre 40-50%, mult redus n cazul preparatelor enterosolubile, tamponate sau retard. O doz de 320 mg/zi prelungete TS timp de 3 4 zile (n funcie de producia de noi plachete). Se metabolizeaz hepatic i se elimin urinar.FARMACOCINETICA

prevenirea evenimentelor cardiovasculare majore - infarctul miocardic acut, - angina instabil,- accidentele cerebrale vasculare - ischemia tranzitorieLa pacienii cu IMA administrarea de aspirin ctmai precoce scade mortalitatea cu 23%, riscul unuinou infarct cu 49% i a AVC ischemic cu 46%(International Study of Infarct Survival ISIS 2)UTILIZARI TERAPEUTICE

n cazul pacienilor cu AVC ischemic dou studii clinice extinse (International Stroke Trial- IST i Chinese Acute Stroke Trial- CAST) au artat c n primele 48 de ore de la debutul evenimentului administrarea de aspirin a sczut frecvena evenimentelor ischemice fatale i non fatale cu 10%.

ghiduri de conduit terapeutic: manifestri ale cardiopatiei ischemice - doze mici de aspirin zilnic, 75-160 mgLa bolnavii cu boli cerebrovasculare exist controverse privind doza optima: unele studii clinice arata beneficii cu doze mari (> 325 mg/zi) n timp ce alte studii arat reducerea riscului de AVC si la doze mici (

bine suportat la dozele mici folosite.fenomene minore de iritaie gastric, reacii alergice, hemoragii (mai ales n condiiile asocierii cu anticoagulante).R. Adv. gastrointestinale - dependente de doz, pot fi reduse prin preparate enterosolubile si prin adm la mese.REACTII ADVERSE

Ticlopidina (Ticlid)compus cu structur tienopiridinic, sintetic.acioneaz prin mpiedicarea activrii i/sau blocarea receptorilor trombocitari GP IIa/IIIb, ceea ce nu permite fibrinogenului s se fixeze de plachete i s iniieze agregarea lor.efectul - lent dup 3-4 zile, maxim dup 8-11 zile, persist nc cteva zile dup ncetarea administrrii.doza uzual este de 250 mg de 2 ori pe zi. Medicamente antiagregante care actioneaza prin inhibarea R pt ADP

profilaxia AVCAVC tranzitoriu ischemicangin instabilpost IMA (se poate asocia cu aspirina)angioplastie coronarian percutan, stenturi coronariene (Ticlopidin + Aspirina)pacienti care nu suporta ASSINDICATII TERAPEUTICE

Reacii adverseneutropenia cea mai sever la 1% din pacieni, (monitorizarea TS in cursul tratamentului o dat la 2 sptmni) reversibil.- diaree (20%)- grea, vom- hemoragii (5%)- trombocitopenie - reversibilContraindicaiidiateze hemoragiceinsuficien hepaticulcer gastro-duodenal activ

Are o structur asemntoare cu ticlopidina, efectele asemntoare, eficacitatea superioar. Inhib citocromul P450 i interfereaz cu metabolizarea fenitoinei, tolbutamidei, warfarinei, fluvastatineiStudiile clinice au dovedit c n prevenirea AVC, clopidogrelul este mai eficace ca aspirina.CLOPIDOGREL (PLAVIX)

Reacii adverse rushdiareeneutropenie, mai rar dect la ticlopidin

Preparate Plavix75 mg/zi n doz unic

Contraindicaiisngerri activesarcin, alptarenu se administreaz n acut (IMA, angin instabil, angioplastie coronarian). se ntrerupe cu 7 zile naintea acestor manopere.

Prasugrel - asemntor ca i mecanism de actiune cu ticlopidina si clopidogrelulSe leaga ireversibil pe receptorii P2Y12 inhib agregarea plachetara mai rapid si mai eficient comparativ cu clopidogrelulNu prezint variabilitatea genetic a clopidogrelului

Dipiridamolul (Persantin)eficacitate redus ca antiagregant administrat singur. Se asociaz cu aspirina (Thromboass), crete concentraia cAMP n trombocite - inhiba fosfodiesteraza i receptorii pt adenozin. Se folosete mai ales la pacienii cu proteze vasculare asociat cu anticoagulantele orale.Reacii adverse cefalee, grea i vomDoza: 200 mg/zi asociat cu aspirina.Antiagregante care actioneaza prin inhibitia fosfodiesterazei trombocitare

Indicat pt prevenirea IMA /AVC la pacientii cu sindroame coronariene acute sau n IMA cu supradenivelare de ST, mpreun cu ASS reduce mortalitateaR.adv: sngerri, dispnee, pauze ventriculare la nceputul tratamentului

Receptorii GP IIb/IIIa - glicoproteine membranare din familia integrinelor care funcioneaz ca i receptor pentru fibrinogen i factorul VII, mediind agregarea plachetar. Sunt activai de TXA2, trombin, colagen.Blocarea acestor receptori inhib toate cile de activare a plachetelor.Antagonisti ai receptorilor GP IIb/IIIa

Fab- anticorp monoclonal hibrid murin/uman mpotriva receptorilor GP IIb/IIIa Se administreaz iv ca adjuvant n angioplastia coronar percutan, n asociaie cu heparina i aspirina.Reacii adverse:- sngerri mai ales dac exist diateze hemoragice sau se folosete cu heparina

ABCIXIMAB (REOPRO)

Eptifibatida (INTEGRILIN) compus sintetic cu structur asemntoare fibrinogenului cu afinitate mare pentru receptorii GP IIa/IIIb pe care i blocheaz.Ind: incidena complicaiilor trombotice asociate sindroamelor coronariene acute, angioplastia coronarian percutan.iv n perfuzieReacii adverse: sngerareTirofibanul (Aggrastat) - asemntor. Se folosete numai perfuzabil

Vorapaxar (Zontivity), este un antagonist specific al receptorilor pt trombin (protease-activated receptor, PAR-1) bazat pe un compus din magnolie himbacina.PAR-1 este cel mai puternic activator al agregrii trombocitelor.Indicat la pacienii cu IMA n antecedente, mpreun cu ASS si clopidrogrel scade cu 20% riscul unui nou IMA si/sau AVCCreste riscul de sngerare n studii de faz IV

procesul fibrinolitic - opus celui trombogen. sistemul fibrinolitic - dizolv cheagurile intravasculare, transform plasminogenul n plasmin plasmina - enzim proteolitic nespecific - lizeaz cheagul i alte proteine plasmaticefibrinoliticele - liza fibrinei, dizolvarea cheagului i recanalizarea vaselor obstruate, restabilind circulaia n zona afectat. trebuie administrate ct mai precoce dup producerea accidentului trombotic!FIBRINOLITICE

Cazuri selecionate de infarct miocardic acutIMA cu supradenivelarea segmentului ST IMA cu bloc de ramur. IMA cu subdenivelare de ST sau cu ECG normal evoluia - mai puin bun, IMA fr und Q, evoluia - agravat Tromboze venoase profunde severe (tromboza venei cave superioare, tromboflebita ascendent a venei ileofemurale)Embolie pulmonar gravTromboze arteriale la nivelul membrelor (cnd nu este posibil intervenia chirurgical)INDICATII CLINICE

principala reacie advers - hemoragia. riscul hemoragic crete prin asocierea heparinei; riscul de hemoragie - mai mare n tratamentul emboliilor pulmonare sau al trombozelor comparativ cu cel al folosirii fibrinoliticelor n IMA.tratament: snge proaspt, plasm i antifibrinolitice (acid aminocaproic).REACTII ADVERSE

Sngerri gastrointestinale n ultimele 3 luniHTA cu TA diastolic > 110 mm HgDiateze hemoragiceIntervenii chirurgicale n ultimele 10 zileAVC hemoragic n antecedente Tumori cerebrale

Tratament cu anticoagulante orale sau heparin n ultimele 48 de ore

CONTRAINDICATII

produs de streptococul -hemolitic, formeaz un complex cu plasminogenul, determinnd clivarea acestuia i formarea plasminei. Mod de administrare: perfuzie i.v. sau intracoronarian T1/2 - scurt: 40-80' Adm. precoce n IMA - recanalizarea coronarei trombozate n 50% din cazuri la 90 de minute de la nceperea perfuziei, 25-30 % mortalitatea. STREPTOKINAZA (STREPTASE)

Dup 3 sptmni, 75% din bolnavi au coronarele permeabile. n embolia pulmonar - recanalizare n 90% din cazuri.Asocierea aspirinei - contribuie la meninerea recanalizrii. Asocierea heparinei - nu aduce beneficii i riscul hemoragic.Monitorizarea tratamentului - urmrirea timpului de trombin.

STREPTOKINAZA (STREPTASE)

Monitorizarea tratamentului se face prin urmrirea timpului de trombin.Pe lng hemoragii, streptokinaza poate produce i hipotensiune i reacii alergice.Rezistena la streptokinaz apare datorit prezenei anticorpilor specifici la bolnavii cu infecii streptococice repatate n antecedente.STREPTOKINAZA (STREPTASE)

complex streptokinaz-lis plasminogen uman acetilat, obinut prin recombinare genetic. efectul - mai durabil dect la streptokinaz.Selectivitatea pentru fibrina din interiorul trombului - mic, asemntoare cu a streptokinazei. Adm: i.v. n bolus, tehnica simpl, incidena reocluziei coronare - sczut.Reaciile adverse - asemntoare streptokinazei.pre de cost ridicat.ANISTREPLASA APSAC acylated plasminogen-streptokinase activator complex (Eminase)

serin proteaz secretat de endoteliu care n absena fibrinei acioneaz slab asupra plasminogenului. Prezint selectivitate mare asupra fibrinei, mai activ asupra plasminogenului legat de fibrin dect asupra celui circulant.Nu determin modificri hemodinamice i nu este antigenic.Costul tratamentului este foarte mare.O variant mutant a rt-PTA - Reteplase este similar n eficacitate cu alteplasa. ACTIVATORUL TISULAR AL PLASMINOGENULUI (t-PTA), ALTEPLAZA

Studiile clinice au artat c eficacitatea rt-PTA este similar cu a streptokinazei n IMA, ns toxicitatea i costul sunt mai mari pentru rt-PTA,streptokinaza este considerat medicamentul de elecie pentru recanalizarea coronarelor. rt-PTA se indic la pacienii care au mai primit streptokinaz i care au titru de anticorpi foarte ridicat.n AVC ischemic se folosete numai rt-PTA, streptokinaza fiind contraindicat.

serin proteaz izolat din celulele renale care activeaz direct plasminogenul. Se obine prin recombinare genetic.Prezena fibrinei i crete activitatea.Costul tratamentului este foarte mare.Nasaruplaza (Prourokinaza) este forma inactiv circulant a urokinazei. UROKINAZA

MEDICAMENTE HEMOSTATICE

Hemostaticele cu aciune general acioneaz prin urmtoarele mecanisme:A) corectarea deficienelor de coagulareB) inhibarea fibrinolizeiC) creterea rezistenei peretelui capilarHEMOSTATICE CU ACTIUNE GENERALA

eseniale pentru sinteza unor factori ai coagulrii.n natur se gsesc 2 vitamine K, derivai de 1,4-naftochinon: vitamina K1 i vitamina K3.Vitamina K1 - fitomenadion i se gsete n plante, fiind singura surs natural de vitamin K ce poate fi utilizat terapeutic. Vitamina K2 - produs prin sintez bacterian de unii germeni Gram +, inclusiv de cei aflai n flora intestinal vitamina K3 sau menadiona - sinteticVITAMINELE K

Funcia vitaminelor K n organism este de a promova sinteza factorilor coagulrii II (protrombina), VII, IX i X. n absena vitaminei K - sintetizai precursori inactivi ai factorilor coagulrii amintii numii proteine PIVKA (protein induced by vitamin K absence). apar n plasm i n prezena anticoagulantelor orale care acioneaz ca antivitamine K.

Necesarul de vitamin K - nu este stabilit cu precizie,(1 g/kg/zi la adult i 10 g/kg/zi la copil).Deficitul de vitamin K - clinic prin sngerri (hematurie, epistaxis, echimoze, sngerri gastrointestinale, hemoragii intracraniene). la adult vitamina K - implicat n metabolismul osos, deficitul vitaminei K - incriminat n osteoporoz?

se absoarbe bine dup administrarea oral dac sunt prezente srurile biliare. transportat n snge n chilomicroni alturi de TG i lipoproteine. se concentreaz n ficat. Vitamina K2 (produs de flora intestinal) - mai puin activ dect fitomenadiona, nu acoper necesitile organismului, fiind necesar aportul exogen de fitomenadion. Vitaminele K - metabolizate rapid n ficat i se elimin urinar i biliar. FARMACOCINETICA

aport inadecvat: nou-nscui, prematuri n primele zile dup natere (flora intestinal saprofit ) Boala hemoragic a nn.- asociat cu alimentaia natural, (laptele matern - cantiti f. de vit K)absorbie inadecvat - absena srurilor biliare din intestin prin obstrucie biliar intra/extrahepatic sau sindroame de malabsorbie DEFICITUL VITAMINEI K - CAUZE

utilizare inadecvat - bolile parenchimului hepatic. n aceste situaii administrarea vitaminei K - puin eficace (celulele bolnave nu pot utiliza corespunztor vitamina) hipoprotrombinemie indus de medicamente (anticoagulante orale, cefalosporinele)

DEFICITUL VITAMINEI K - CAUZE

pentru tratamentul i profilaxia hemoragiilor provocate prin deficit de vitamin K. Profilaxia bolii hemoragice la nou nscui (1 mg fitomenadion)profilaxia bolii hemoragice a nou-nscutului la mamele care au urmat n sarcin tratament anticonvulsivant cu fenitoin (20 mg/zi oral cu 2 sptmni nainte de naere)Hemoragiile prin supradozarea anticoagulantelor orale (20-40 mg i.m. sau i.v. n cazuri grave)Icter mecanic (parenteral)Sindroame de malabsorbie (parenteral)INDICATII CLINICE

Vitamina K3 poate produce anemie hemolitic, hiperbilirubinemie, icter nuclear la nou nscut mai ales la prematuri.

Contraindicaii:Vitamina K3 nu se administreaz i.v. la copiiREACTII ADVERSE

MEDICAMENTE CARE ACTIONEAZA HEMOSTATIC PRIN INHIBAREA FIBRINOLIZEIAntifibrinoliticele

pot opri hemoragiile produse prin exces de fibrinolizacioneaz inhibitor asupra activatorilor plasminogenului oral sau i.v.

tratamentul hemoragiilor prin exces de fibrinolizcirozprostatectomieextracii dentarepost amigdalectomiehemopatii malignehematuriemelenmeno-metroragii

Aprotinina (Trasylol, Gordox)obinut din plmnul sau pancreasul de bovine. se indic i n pancreatita acut pentru prevenirea necrozei pancreatice, postoperator i posttraumatic Acidul tranexamic (Exacyl)inhibitor sintetic al fibrinolizei adm. oral sau injectabil.Acidul aminocaproic La injectarea i.v. rapid poate s se produc hipotensiune, bradicardie, aritmii.Este contraindicat la pacienii cardiaci i n insuficiena hepatic i renal.

Hemostatice care actioneaza prin cresterea rezistentei capilare

Carbazocroma (Adrenostazin)scurteaz timpul de sngerare i rezistena capilarelor. Ind: dup intervenii chirurgicale. hemoragii digestive, hemoptizii, meno -metroragiiTroxerutinul (Venoruton) capilarotrofic flavonoid, crete rezistena vascular a capilarelor. Indicaii:boala varicoashemoragii retinieneretinopatie diabetichipertensiune arterialboal hemoroidaltromboflebiteReaciile adverse:grea, vrsturiContraindicaii:sarcin