Slide 1

Fibroza chisticaIustina StanCoordonator program FCDefinitie cea mai frecventa boala genetica monogenica , autozomal recesiva, la populatia caucaziana.

determinata de mutatia genei ce codifica sinteza proteinei CFTR ( cystic fibrosis transmembrane regulator)- pe bratul lung (q31) al cromozomului 7. Incidenta 1 la 2500 nn la rasa alba, 1:9.000 hispanici, 1:15,000 americanii africani, 1:30,000 asiatici.Istoric 1595 Professor Pieter Pauw (1564 -1617), autopsia unei fetite de 11 ani1606 Alonso y de Los Ruyzes de Fontecha J. Diez descrie gustul sarat la copii cu boala pulmonara care decedau1900 Arraga A, Vinas M. Scleroza pancreatica la gastroenterita cronica1904 Bramwell B. Infantilism pancreatic1905 Landsteiner K. Ileus meconial

In anii 1700 copilul care sarutat pe frunte este sarat in curand moare1930 Dr. Fanconi descrie boala dar o denumeste celiac syndrome, Dr. Dorothy Andersen - Babies Hospital New York- prima care foloseste termenul de FC 1940 Dr. Sidney Farber si Harry Shwachman coreleaza secretia anormala de mucus cu boala 1950 Testul sudorii / Dr. Paul di SantAgnesi1955 Dr. Shwachman / tratamentului antibiotic, Dr. Archie Norman bazele nutritiei in FC1960 Apar primele fundatii si cercetari

1970 Screening neonatal, aparitia clinicilor specializate, registre nationale

1989 -cystic fibrosis trans-membrane conductance regulator gene

1990Pulmozyme, primul medicament specific FC

2000Media de varsta a crescut la 37 ani fata de 5 ani in anii 1970

Genetica proteina patologica, CFTR ( regulator al conductantei transmembranare) 5 mecanisme patogene de actiune Peste 1600 mutatiiCea mai frecventa DF 508W1282X- evrei AskhenaziMutatii rare- CF non classical, CFTR releted disordersHomozigot Heterozigot compus

CFTRCl-

CCCCCTTTTAAAGCFTR-ProteinCFTR-mRNAProteina CFTR reprezinta un canal membranar de clor.Mutatiile - anomalii in transportul clorului cu cresterea reabsorbtiei de sodiu, bicarbonat si apa la nivelul celulelor epitelialenucleus:contains DNAe.g., CFTR-geneCFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator CFTR is expressed byexocrine epithelial cells.non-CFCFCF - Clinical phenotypeCFTRCl-CFTRCl-XInfectie cronica severa a cailor aeriene

Suferinta hepatobiliara

Insuficienta pancreatica exocrina

Ileus meconial

Azoospermie obstructivaGenetica

conducere Cl la nivelul canalelor ce traverseaza celulaReglarea transporutlui de sare si apaLocalizata apical la nivelul cel epiteliale din caile aeriene , gld.sudoripare, intestin, hepatic, reproductiv, renalDisfunctia sau absenta CFTR duce la absenta sau minima secretie de clor cu hiperabsorbtie de Na TMD domeniu transmebranarNBD nucleotide binding domaine- dom de legaturaHiperabsorbtia de Na la nivelul cailor aeriene

Nivel Cl invers proportional cu functia CFTR

Mutatie= boala?O parte din mutatii nu produc manifestari clinice4 categorii de mutatiiGenotip produce FCGenotip care produce CFTR related disorderGenotip fara consecinte clinice cunoscuteGenotip fara semnificatie clinica demosnstrata sau certa

1 2 3 4 5, 6 Normal Defect Defect de Defect al Defect de Synthesis Sinteza Procesare Reglarii Conductanta sau dezintegrare Clasificare mutatii CFTR si mecanisme patogenice 2CFTR-mutatii din clasa 1, 2, 3 sau 6: manifestari tipice de FC1 sau 2 CFTR-mutatii din clasa 4 sau 5: FC CFTR- metabolic syndrom sau CFTR release disease purtator cu risc crescut la boli pulmonare si digestive : (Bronsiectazii, Aspergiloza pulmonara, pancreatita cronica , colangita primara sclerozanta)

B. Tmmler: 2008 1414Fiziopatologie Mutatie CFTRProteina CFTR anormalaModificarea transportuluide ioni si lichideClearance ciliar ineficient End stage disease

Obstructie Infectie SA, H. influenzae tip B, PA

Inflamatie Distructie Leziuni definitiveBoala pulmonara caracteristiciProgresie lenta colonizare bronsica-infectie pulmonara cronica.Infectia cronica cu (PA)- ce devine multirezistent- este imposibil de eradicat.END STAGE LUNG DISEASEPrognosticul, finalmente letal al FC, este determinat de imposibilitatea vindecarii inf cr. cu PA si distrugerii masive a tesutului pulmonar

Afectare digestiva Obstructia ductelor pancreatice- insuficIenta pancreatica exocrina (functia endocrina ramine intacta timp indelungat).Malabsorbtie prin maldigestie- consecinta maxima pentru digestia/absorbtia lipidelor- lipaza pancreatica reprezentind 99% din activitatea lipazica totala.diaree cronica cu steatoree si esecul cresterii- instalat precoce in viata.

Afectare hepaticaObstructia canaliculelor hepatice: icter prelungit, colestatic, disfunctie hepatica cu citoliza (de obicei moderata).scaderea pool-ului biliar contribuie la malabsorbtia lipidelor si a vit liposolubile.deficite de vit A, D, E, K (sangerari inexplicabile).litiaza biliaraAfectare intestinalaIleus +/- peritonita meconiala la nou nascut.Ep. constipatie la copil= echivalente meconiale.Diareea cronica >constipatie.sdr de suprapopulare bacteriana- bacterial overgrowth la niv. intestin subtirepH acid- sucul pancreatic are un flux scazut [NaHCO3 ].contribuie la malabsorbtieRol in secretia de bicarboant necesar neutralizarii chimusului alimentarDiagnostic Elemente clinico anamnestice

Confirmat prin testul sudorii (GOLD STANDARD)

Diagnosticul molecular

Alte teste de diagnostic

Masurarea de potential nazalDozarea tripsinei imunoreactive

Trasaturi fenotipice de FC boala cronica sinopulmonara manifestata prin: colonizare/infectie cronica cu germeni patogeni specifici (ps.aeruginosa, stafilococ aureus, h.influentzae)tuse si expectoratie cronicamodificari specifice persistente ale radiografiei pulmonare: hiperinflatie, infiltrate, atelectazie, bronsiectazie, chisteobstructia cailor respiratorii cu wheezing si air trapping imagisticpolipoza nazala, degete hipocraticeTrasaturi fenotipice de FCmanifestari gastrointestinale, hepatobiliare, nutritionale:ileus meconial, sindrom de obstructie intestinala distala (SOID), prolaps rectalinsuficienta pancreatica exocrina (steatoree), pancreatite recurente, diabet zaharat asociat FCboala hepatica cronica manifestata clinic si histologic ca si ciroza focala biliara si ciroza multilobularafalimentul cresterii, edeme hipoproteinemice, complicatii datorate deficitului de vitamine:A,D,E,K.Trasaturi fenotipice de FCsindromul pierderii sudorale de sare:heat strokealcaloza metabolica- azoospermie obstructiva.

Diagnostic pozitiv cand pacientul prezinta1.minim 1 trasatura fenotipica de FC prezenta sauIstoric familial de FCsauTest screening neonatal pozitiv.Si (+)2.Dovada anomaliei proteinei CFTR prinTestul sudorii pozitiv la 2 determinari metoda Wescor conductivitatea electrica a solutiei de NaCl ( Macroduct,Nanoduct) sau metoda clasica de dozare a Cl prin iontoforeza cu pilocarpina, Gibson CookeSau Test genetic pozitiv sau Demonstrarea unui transport ionic anormal la nivelul epiteliului nazal ( nasal potential difference test), la 2 determinari diferite.Caz 1 Pacienta in varsta de 7 luni , se interneaza in clinica noastra pentru tuse productiva de aproximativ 4 luni Nascuta la termene, 3200 g la nastere, fara suferinta in perioada perinatalaLa 3 sapt- pneumonieLa 3 luni, 6 luni- internari spital teritorial cu pneumonie lob superior drept Internare IOMC 7 luni, 4 kg + tuse productiva , afebrialRadiografie caz 1

CT caz 1

Diagnostic/ evolutie Diagnostic pozitiv FCDF508/DF508Atelectazie lob sup/ penumonie cu sechestratie si supuratie ?Programata pentru interventie chirurgicalaSe continua tratmanet antb, mucolitic ,fizioterapie

Radiografie dupa 2 sapt

Caz 2- sugar 2 , nascut cu 2400,internat cu 2100, varsaturi, constipatie

Caz 2 radiografie abd pe gol

rezultate< 30 mmol/L: non CF30 - 60 mmol/L: valori intermediare> 50/60 mmol/L: pozitivA. Gibson-Cooke test- iontoforeza cu pilocarpina

Nasal transepithelial potential difference nPD

VoltSubcutaneous needle as reference electrode-+

Superperfusion pumpsNasal catheder: measuring electrodePosition of catheder: lower nasal conchea

De andere methode die berust op het testen van het natrium en chloride transport is de neuspotentiaalmeting.

De opstelling ziet er als volgt uit:Een voltmeter is aan de negatieve kant verbonden met een subcutane naald. de subcutane ruimte is dus het referentiepunt van de meting. De pluskant van de volmeter is verbonden met een zachte catheter welke in de neus wordt gebracht.Het is belangrijk dat de catheter onder de onderste neusschelp op de juiste plek gepositioneerd wordt. Met een otoscoop kan de onderste neusschelp a vue gekregen worden en de catheter wordt langs het epitheel gescand totdat de hoogste potentiaal gevonden wordt. Op deze plek moet de gehele meting uitgevoerd worden. Daarom is het belangrijk dat de patient tijdens de meting stil zit. Dit betekent dat de meting uitgevoerd kan worden bij zuigelingen en kinderen die al enige cooperatie kunnen leveren. Het blijkt moeilijk om van kinderen onder de 4 jaar medewerking te vragen en uit te leggen dat ze niet bang hoeven te zijn voor de vloeistof die de neus in druppelt.

Verder is de catheter verbonden met vloeistofpompen waarmee verschillende vloeistoffen over het neusslijmvlies gesuperfuseerd worden.Masurare

Diagnosticul molecular este obligatoriu cand:Tablou clinic caracteristic dar cu testul sudorii la limita sau negativ

Tablou clinic necaracteristic dar cu testul sudorii pozitivAlgoritm de diagnostic pornind de la testul sudorii

Manifestari clinice in functie de varstaPrenatal dilatari anse intestinale, calcificari peritoneale, intestin fetal hiperecogen,Nn, sugar Ileus meconial,Faliment al cresteriiIcter prelungit cu caracter obstructivGust sarat al sudoriiEdeme hipoproteicehNa/hK si alcaloza metabSangerariAnemie hemolitica prin lipsa vitamina EFA bombata prin deficit vit AWheezing recurentMaini de spalatoreasaCopil, adolescentFen. Astma likePolipi nasali, sinusite recurenteProlaps rectalDureri abdominale crDeshidratare severa /calduraHepatomegalieHipertensiune portalaPancreatita recurentaPubertate intarziataIntoleranta la glucoza/DZ

Testul sudorii : metoda Wescor conductivitatea electrica a solutiei de NaCl ( Macroduct,Nanoduct) sau metoda clasica de dozare a Cl prin iontoforeza cu pilocarpina, Gibson -Cooke

TemporizareHipertermieDeshidratareLeziuni tegumentare ( eczema creste val. electrolitilor)Tratament sistemic cu corticoizi ( test fals +)Edeme perifericeMalnutritieRepet la 6 saptamaniTest fals negativHipoproteinemie sau edemeRar la pacientii care primesc Cloxacilin Testul sudorii fals pozitivMalnutritie severaAnorexie nervoasainsuficienta adrenalaDisplazie ectodermalaBoala celiacaSindrom KlinefelterColestaza familialaFucozidozaGlicogenoza tip IIHipotiroidism netratat

Diabet insipid nefrogenNefrozaMucopolizaharidozaHipoparatiroidism familialPseudoaldosteronism Sindrom MauriacHipogamaglobulinemieInfectie HIV

Interpretare cel putin 2 teste la interval de min.48 ore

VN < 40 mmol/l ( actual < 30 !!!)Valori pozitivecopii >50 mmol/lAdolescenti si adulti tineri >70 mmol/l

Valori echivoce, se repetaIntre 40 si 60 mmol/l

5-10 % din adolescentii si adultii sanatosi pot avea valori peste 60 mmol/lInvestigatii suplimentare Radiografii: pulmonare, sinusuri, abdominala, irigografieCT pulmonar, abdominal, sinusalEcografie abdominalaBronhoscopie si aspirat bronsic culturi, antibiogramaExudat hipofaringian, examen de sputa ,aspirat laringotraheal culturi, antibiogramaProbe ventilatorii spirometria fortata, pletismografie Teste de biochimie,determinare gaze sanguine, hematologie, coagulare, grup sangvin, Rh, proba de digestie, bilantul steatoreei, pseudoelastaza fecalaIg E total si IgE specific antiaspergillusTest de toleranta la glucoza oral, Hb glicozilata.Fenotipuri in FCA.cazuri tipice

Debut precoce,boala respiratorie cronica,Insuficienta pancreaticaInfertilitate masculinaTestul sudorii pozitivFenotipuri in FCB. cazuri care prezintaBoala respiratorie cronicaSuficienta pancreaticaInferitilitate masculinaTestul sudorii pozitivFenotipuri in FCC. cazuri care prezintaBoala pulmonara tipicaSuficienta pancreaticaInfertilitate masculinaTestul sudorii normal

D.Cazuri care prezinta infertilitate masculina prin azoospermie obstructivaE. CFTR releted disorders Complicatii Polipi nasaliSinusita cronica( pansinusita)Bronsiectazii, AtelecatziiPneumotorax, HemoptiziiInsuficienta respiratorie cronica mixtaHipertensiune pulmonara extrem de rarEnd-stage lung disease Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) aspergiloza bronhopulmonara

Complicatii

Complicatii

Digestive PancreatitaDiabet zaharat Distal intestinal obstruction syndrome Prolaps rectalAnemie hemoliticaSteatoza hepaticaCiroza focala biliaraHipertensiune portala Insuficienta hepaticaColecistita colelitiazaAltele Osteopatie hipertrofica pulmonaraosteoporoza

Mutatie CFTRProteina CFTR anormalaModificarea transportuluide ioni si lichideClearance ciliar ineficient End stage disease

Obstructie Infectie SA, H. influenzae tip B, PA

Inflamatie Distructie Leziuni definitiveCFTR Protein Assist/ Repair Agents6Terapia genica Terapii alternative pt canalele ClTratamentTratamentul si dispensarizarea pacientului cu FCObiectivele tratamentului in FC sunt:scaderea vascozitatii mucusului si promovarea cleareanceului mucociliar. identificarea colonizarii cu patogeni si tratament antiinfectiosTerapia antiinflamatoareMentinerea unui status nutritional bunTratamentul afectarii pulmonare1.Fizioterapie: tehnici de clearance mucociliar exercitii fizice, terapia inhalatorie (bronhodilatatoare, solutie salina hipertonica , Pulmozyme,s teroizi , antibiotice )

Tehnici de clearance respirator

Tehnici conventionaleCiclul activ al tehnicilor respiratorii Drenajul autogenDrenaj autogen modificatPresiunea expiratorie pozitivaPresiunea expiratorie pozitiva inaltaPEP oscilanta ( flutter terapia) Flutter VRP-1RC Cornet

Drenaj postural si percutia

Tehnici de clearance respiratorTehnici noi Terapia prin oscilatii orale de inalta frecventaAcapella chest physical therapy

Terapia prin compresiune toracica de inalta frecventa

Atentie Tratamentul bolii pulmonare -esential in prelungirea supravietuiriiboala pulmonara este determinanta pentru prognosticul vital.colonizarea cu PA = caracterul ireversibil al bolii.mucusul particular cu afectarea clearanceului mucociliar joaca un rol determinant in colonizarea pulmonaracolonizarea bronsica apare precoce in viata!exista dovezi substantiale care arata ca eradicarea colonizarii cu PA este posibila; astfel se previne progresia continua a colonizarii spre infectie pulmonara cronica cu PA si se castiga ani de evolutie symptom free!

2.Tratamentul antibiotic al infectiei pulmonareReguli generale tratament agresiv din start,doze mai mari,tratament in functie de severitate si recomandari cure prelungite, in asocieri, profilaxia infectiei cu stafilococ ( discutabila in acest moment) sau cu pseudomonas.Antibioterapia este folosita profilatic , in exacerbari si cure de consolidare.

Exacerbarea pulmonara este definita ca aparitia 1 din:

Cresterea frecventei, a severitatii si duratei sputei Cresterea cantitatii sau schimbarea aspectului sputeiAccentuarea dispneei sau scaderea capacitatii de efortHemoptizie noua sau accentuarea unei hemoptizii vechiConstrictie toracicaFatigabilitate, anorexie sau scadere in greutateFebra >38 Scadere a FEV1 sau FVC >10% fata de valorile anterioareModificare a stetacustici pulmonareAscultatie pulmonara normala nu exclude o exacerbare infectioasa !!!

Tratamentul antibiotic al infectiei pulmonare(exacerbare) iv:stafilococ aureus meticilinosensibil : cefalosporine de gen. I sau II + aminoglicozid, augmentinPacient cu profilaxie- dublare floxapen + azitro/ claritro/ clindamicina/rifampicina -14 zilecultura +exacerbare majora iv fluoxacilina/ teicoplanin + genta/ clindamicina 14-21 zAsimptomatic- colonizarea [cultura pozitiva fara semne clinice, Rx sau biologice de boala], NU se trateaza.Simptomatic- dupa culturastafilococ aureus meticilinorezistent (MRSA): vancomicina, zyvoxid, rifampicina, biseptol, in caz de esec Linezolid, teicoplaninHaemophilus influenzae, mai ales la pacientii nevaccinati se recomanda urmatoareleAsimptomatic- amoxi, augmentin 7-14 zsimptomatic augmentin +/- azithromycin /clarithromycin 1 lunaCefixime-izolare cultura pura Se contraindica cefalosporinele datorita stimularii cresterii PA mucoidTratamentul infectiei cu PAcefalosporine de generatia a IIIa (ceftazidime) + aminoglicozid,cefalosporine de gen. III + colisin,cefalosporine de gen. III + ciprofloxacina sau imipenem, meropenem cu aceleasi asocieri (aminoglicozid, colistin, ciprofloxacina).Recomandarile ghidurilor actuale sunt urmatoarele:Asimptomatici-Cipro po 2 sapt + 3 luni aerosoli genta +colistin Simptomatici- 2 antb iv 14 zile+3 luni colistin aerosoliTratamentul de eradicare a primoinfectiei cu pseudomonas14 zile tratament IV cu schemele anterioare apoi 3 luni antibioterapie inhalatorie (TOBI, colistin)Tratamentul profilactic la cei cu infectie cronica cu pseudomonas: TOBI sau Colistin in aerosoli, o luna da , o luna nu, sau intercalat si tratament IV 14 zile cu schemele anterioare sau conform antibiogramei, la fiecare 3 luni In cazul internarii unui copil cu exacerbare majoraConduita in functie de culturile anterioare:Fara culturi pozitive PA Meronem + tobramicina+ doza mare flucoxacilina poCeftazidime + gentamicinaCulturi anterioare + pt PA ( sau in functie de antibiograma precedenta pana la aflarea noii antibiograme)Ceftazidime + gentamicina3.Bronhodilatatoarele utilizate sunt identice cu cele folosite in astmul bronsic.4.Steroizii sunt folositi in FC cu prudenta. Corticoterapie sistemica aspergiloza pulmonara bronhospasm sever, severe small airways disease, terminal care - general tonic. Corticoterapia inhalatorie cuprinde budesonide sau fluticasone.WR persitent + long-acting beta 2-agonist salmeterol (25-50 mcg )sau formoterol (6-12 mcg Aerosoli Consens European oct 2009Bronhodilatatoare, solutie salina hipertonica , Pulmozyme inainte de fizioterapieSteroizi , antibiotice dupa fizioterapiePROFILE I NEB

PARI E FLOW/Vibrating Mesh Technology

5.MucoliticeSingurele acceptate PULMOZYME [alfa dornaza RhDNase] daca :FEV1 persistent