FIBROZA HEPATICAFIZIOPATOLOGIA FIBROGENEZEI HEPATICEesuturileumaneposedaunrepertoriurestransderaspunslainjuriiledeoricenatura.In cazul fericit, inflamatia initiala este urmata de procese de remaniere siregenerare, cu restitutio ad integrum. Injuriile repetate, cronice, prin epuizarea rezervelorbiologice celulare si supraactivarea unor cercuri vicioase, altereaza intr-un timp mai lungsau mai scurt, arhitectura locala, modificarile morfologice lasand loc pierderilorfunctionale, care reprezinta sursa manifestarilor patologice ulterioare.Ficatul, in speta, poseda o mare plasticitate adaptativa, fiind capabil de regenerarechiar si in urma unor injurii importante. Si totusi, injuriile repetate determina modificarilocale progresive, extensive, initial reversibile, cu pierderea arhitecturii hepatice normale,si, ulterior a functiilor hepatice. Manifestarile clinice nu acompaniaza alterarea structuralapanainstadiile tardive, candhepatocitelerestantenumai pot facefatasolicitarilormetabolice. Cirozahepaticaesteuntermenutilizat dincolodeaceastagranita.stfelincat, particularitatea bolilor cronice hepatice este reprezentata de intervalul lungasimptomatic, silentios, care aduce pacientul in atentia medicala abia atunci cand rezervafunctionala hepatica este aproape nula. paritia manifestarilor clinice coincide, de celemai multe ori, cu punctul de ireversibiltate histologica si, implicit, functionala.!rice tip de injurie hepatocitara cronica, indiferent de natura sa "factori genetici,infectiosi, toxiciischemici, etc.#, inabsentaposibilitatiidecontrol aacestora, duce infinal la instalarea cirozei hepatice. Caracterul lezional cronic este o conditie sine $ua non-cirozanuseinstaleazadupaoinjuriehepaticaacuta%deexemplu, dupahepatitelefulminante recuperate nu exista fibroza.&inpunct de vedere anatomo-patologic, fibroza realizeaza punti conjunctive"bridging fibrosis# porto-centrale, porto-portale si centro-centrale, cu fragmentarealobulilor hepatici "pseudolobuli#. Fragmentele de lobuli hepatici prezinta aspecte deregenerare, cu constituirea nodulilor de regenerare, cu dimensiuni variabile, de la '-(mm"ciroza micronodulara# pana la cativa cm "ciroza macronodulara#. In interiorul nodulilorde regenerare )*mai exista capilare sinusoide. Sangele portal circula in puntileconjunctive la periferia nodulilor prin canale venoase mari, situate in locul sinusoidelorpreexistente, canale care, suntand nodulii, se varsa direct invenele hepatice %elerealizeazaanastomozeportohepatice, echivalentul unor+fistule,intrahepatice. Sangeleportal ocolesteinacestfelnodulii hepatici, cucompromitereainerentaaschimburilordintre hepatocite si sangele portal. cesta este substratul fiziopatologic al alterarii functieihepatice in stadiul de ciroza incipienta, in care potentialul functional exista, prin faptul caexista suficiente hepatocite, fiind mai degraba vorba despre o izolare functionala,hepatocitele fiind impiedicate in exercitarea rolurilor metabolice prin sistarea accesului lasangele portal. *lterior, prinprocesecontinuedenecrozasi fibroza, arhitecturahepaticaperansamblusufera modificari extensive, cudisparitia aranjamentului spatiilor porte, avenelor centrolobularesi acelulelor hepatice.cest +haos,histologiccaracterizeazastadiile avansate de ciroza hepatica, cu rasunet clinic important. &eretinut estefaptul cafibrozahepaticaesteunprocesprogresiv,stadial, cecunoaste o etapa initiala reversibila, pana la aparitia nodulilor de regenerare si instalareacirozei, cand fibroza este reversibila.a# b# c#d#e#Fig. nr.... % specte histologice in ficatul normal "a# si pe parcursul evolutiei fibrozei "b, c, d# pana la constituirea nodulilor de regenerare "e#-rotagonistii principali ai proceselor de fibroza hepatica suntcelulele Ito.Celulele Ito, cunoscute si subdenumirea de celule stelate, saulipocite, sauceluleperisinusoidale cufunctie destocare alipidelor, sunt, infapt, celule mezenchimalelocalizate in spatiile &isse hepatice. .le sunt rezervorul principal al vitaminei , care segaseste la nivelul lor sub forma de picaturi lipidice cu aspect caracteristic.In afara deaceasta functie, s-a demonstrat ca celulele Ito poseda o capacitate remarcabila de sintezade colagensi alteproteine din matrixulextracelular implicate inprocesele de fibroza.Morfologic, prezinta prelungiri citoplasmatice lungi, contractile, ce tapeteaza sinusoidelesi au posibilitatea de a regla fluxul sanguin sinusoidal. /ocalizarea in aceasta zona, ca siraporturile cu celulele sinusoidale si parenchimatoase sugereaza posibila lor implicare inprocesele de reglare a neurotransmisiei si reglarii paracrine a numeroase functii hepatice..le joaca un rol cheie in raspunsul tisular la injurii, in procesele de regenerare si fibroza,datorita capacitatii dea sintetiza cito0ine, prostaglandine si alte substante bioactiveproduse ca raspuns la agentii nocivi. "Flisia0 r., 1223#Fig. nr4 - spect ultrastructural al celulei Ito hepatice "x 5666 magnificatie#, dupa tratament cu heparina.ctivareacelulelorItoesteurmatadeexpansiunealornumerica, modificari lanivelul expresiei genice, cu cresterea sintezei de colagen pierderea vitaminei intracelulare si modificari fenotipice, respectiv aparitia proprietatilor fibroblastice "ceeace justifica denumirea de miofibroblasti in acest stadiu# cu manifestarea capacitatii lorcontractile ce determina, in ultima instanta, ingustarea lumenului sinusoidelor hepatice.Celulele Ito au capacitatea de a sintetiza colagen de tip I, III si I7, si laminina. -roteinelematriceale extracelulare se acumuleaza inspatiul &isse, colmatand reteaua normalaconstituita predominent din lamele fine de colagen de tip I7 dispuse intr-o matrice carenu este electronodensa.Colagenul fibriloformator in exces se depune pe un schelet defibronectina, care ancoreaza lamelele de colagen si proteoglicanii de hepatociteleinvecinate.Colagenul tip I7 originar este intens degradat sub actiuneametaloproteinazelor. /aminina,constituent normal al membranelor bazale hepatocitare,este si ea produsa in exces de catre celulele Ito activate.Colagenizarea spatiilor &isseduce la transformarea sinusoidelor in capilare adevarate, cu pierderea proprietatiloracestora si alterarea schimburilor dintre sangele portal si hepatocite "capilarizareasinusoidelor#. /a alterarea schimburilor contribuie si pierderea microvililor hepatocitaridin cauza ancorarii retelei de colagen la polul sanguin al acestora. 8ezulta o +sufocare,functionalaahepatocitelor,care, asacumammentionat anterior, justificainsuficientahepaticachiar incazul unui ficat cudimensiuni normalesaucrescute. "9herasim/.,'661#S:itch-ul fenotipic al celulelor Ito, caredetermina autoactivarea ulterioara aacestora intr-un cerc vicios, persistent si dupa injuria acuta, este datorata unor semnaleinflamatorii, cu rasunet si asupra altor componente tisulare hepatice, cum sunt celulele;upffer si hepatocitele, monocitele si trombocitele ce tranziteaza patul vascular hepatic"vezi tabel.#.Mono0ine .fecte hepatocitare .fecte pe celulele ItoInterleu0ina I 8aspuns de faza acuta -roliferareFactorul de necrozatumorala mplifica sinteza decolagenmplifica sinteza defibronectina, colagen siinhibitor tisular almetaloproteinazelorFactoruldecresterederivatdin trombocite-roliferareFactorul de crestereepidermal -roliferareFactorul de cresteretransformant