22.Mucoviscidoza - Fibroza Chistica

8/18/2019 22.Mucoviscidoza - Fibroza Chistica

1/14

Mucoviscidoza - Fibroza chisticaConf. Dr. Cîrdeiu Eugen

Definiţie:Mucoviscidoza (MV) sau fibroza chistica (FC) este cea mai frecventa

boala genetica autozomal recesiva, la populaţie de origine caucaziana cuevoluţie cronica, progresiva, potenţial letala, ce consta intr-o suferinţageneralizata a glandelor exocrine, predominat a celor secretante de mucus, careare drept consecinţa clinica triada insuficienta pancreatica exocrina, boala

pulmonara cronica si concentraţii crescute de clor si sodiu in sudoare!

Istoric:"rimele date asupra bolii se reg#sesc in folclorul german din evul mediu,

vorbindu-se de uni copii $vr#%iţi$ ce decedau precoce, acestia av&nd un gust

s#rat al tegumentelor! Cunostintele 'tiinţifice asupra bolii incep in *+ c&ndandsteiner descrie leziunile pancreatice si ileusul meconial, iar in "assinidescrie leziunile arborelui bronsic! bia in ./ Fanconi si 0nauer definesc

boala clinic, iar in .1 2oroth3 nderson menţioneaz# caracterul v&scos almucusului, cu atribuirea denumirii de mucoviscidoza de c#tre Farber in 44! 5n46 di 7&nt gnese constata la bolnavii cu FC concentraţii crescute de clor sisodiu in transpiraţie iar in 1 8sui si colab! 2escoper# si descriu localizareagenei FC!

Epidemioogie:5ncidenţa FC in populaţiile de origine caucaziana este in medie de 9:***- 9:+** nou-nascuti, cu o frecventa a heterozigotilor de la la :+ persoane! arasele negroide frecventa bolii este de 96*** de nou-nascuti vii, iar la raselemongoloide 9***** nou-nascuti vii!

5n ;om&nia un studiu pilot pe parcursul anilor 1* (efectuat in cadrulClinicii 55 "ediatrie 8imi'oara) pe un lot de **** nou-nascuti vii s-a stabilit ofrecventa a bolii de 9:*+4 nou-nascuti! "rogresele terapeutice au f#cut ca ratasupravieţuirii in ormal gena codificasinteza unei proteine formata din 41* amino-acizi, numita proteina c3sticfibrosis transmembrane conductance reglator (CF8;) care functioneaza ca unreglator al canalelor de clor! ceasta proteina aparţine familiei numite $traffic8"-aze$ si este localizata in membrana apicala a celulelor epiteliale de la

nivelul pancreasului, criptelor intestinale, cailor biliare, glandelor salivare sisudoripare, cailor respiratorii, vaselor deferente, epididimului si tubilor renali!


2/14

a nivelul genei (numita si gena CF8;) sunt descrise peste .** mutaţiisi peste .** variante polimorfe! Mutaţia cea mai frecventa este F+*1 (consta indeletia a . nucleotide care duc la absenta fenilalaninei din poziţia +*1) prezentala peste 6*? din bolnavii din ord! proximativ :* dealte mutaţii sunt mai des intalnite, reprezent&nd /-6? din num#rul total de

mutaţii non-F+*1! ceste mutaţii variaz# dup# zona geografica sau dup#grupul etnic (astfel, la evreii sch@enazi cu FC peste +*? exista mutaţiaA:1:B)!

Modul in care proteina patologica este afectata este diferit deoarece ea poate lipsi, poate fi nefunctionala sau sa acţioneze insuficient! cestemultinle,variante in funcţionarea CF8; explica intensitatea sau absenta unor manifest#ri clinice avand importanta prognostica!

7-au descris ast#zi cinci mecanisme moleculare patogenice ce explicagradul de afectare a CF8; ce au consecinţe terapeutice promiţ#toare, astfel

Clasa 5 - 2efect de producere a proteinei Clasa 55 - 2efect de prelucrare (procesarea proteinei) Clasa 555 - 2efect de reglare Clasa 5V - 2efect de conducere (diri%are) Clasa V - 7inteza redusa!

Doala este transmisa dup# modul autosomal recesiv! Mutaţiile suntresponsabile de sinteza unei proteine CF8; diferita structural si funcţional defiziologica ce va avea drept consecinţa incapacitatea celulelor epiteliale de atransporta adecvat clorul la toate organele si sistemele (excepţie creierul)!ceasta deficienta determina reducerea transportului apei determinat direct decel al ionilor si alterarea sintezei glicoproteinelor, determin&nd caracterul v&scosal secreţiilor tuturor glandelor mucoase, explic&nd astfel suferinţa tubuluidigestiv si a glandelor anexe a arborelui bronsic sau aparatul geno-urinal!

5nsuficienta transportului clorului prin membrana celulelor epiteliale la nivelulglandelor sudoripare duce la cre'terea concentraţiei de clor si sodiu in sudoare(test patognomonic de diagnostic)!


3/14

a nivelul arborelui bronsic viscozitatea crescut# a secreţiilor determinastaza acestora cu obstrucţie si dilatare progresiva, conduc&nd la instalarea

bronsiectaziei la care se adaug# infecţia ce intretine si agraveaz# deteriorarea progresiva a parenchimului pulmonar! 5nfecţia este favorizata de desicareasecreţiilor intrabronsice, m#rirea vascozitatii mucusului intrabronsic duc&nd si lasc#derea clearance-ului mucociliar!


4/14

"rincipalii germeni incriminaţi in infecţia pulmonara la copii cu FC sunt

Dacterii implicate Frecventa (?) la diferite grupe de v&rsta (ani)

*- *- E:* 8otal7taph3lococus aureus ++ .+ .* 4:

aemophilus influenaze .* 1 67treptococus pneumonie : . *


5/14

ţesutului pulmonar!

Fig.! ;#spunsul inflamator normal este exagerat si persistent in FC datoritacoloniz#rii bacteriene cronice

Mucusul anormal de v&scos din arborele bronsic la care se adauga infecţia bacteriana cronica, duce la perpetuarea degrad#rii arborelui bronsic in fibrozachistica!

Fig!+ Consecinţele infecţiei pulmonare la pacienţii cu FC pulmonara fata de cei fara FC


6/14

Morfopatoogie7e pot oserva leziuni la nivelul pancreasului, ce difer# in funcţie de

severitatea bolii si de v&rsta pacientului, astfel, la pacienţii cu o evoluţieHndelungata pancreasul este mic, cu o consistenta crescut#, cu un conţinut marede gr#simi, cu multipli chisti si canaliculele si canalele pancreatice obstruate de

secreţii v&scoase! 2in punct de vedere histopatologic pot exista 4 grade deafectare histologica,concretizate prin leziuni focale, distribuite neuniform Gradul 5 - concretiuni eozinofilice intraluminale Gradul 55 - dilatare canaliculara, microchiste, atrofie exocrina, fibroza intra si

interlobulara Gradul 555 - atrofie acinara si liposcleroza Gradul 5V - obliterare canaliculara, cu pierdere totala a celulelor acinare,

fibroza extensiva! 8oate tipurile de leziuni pot coexista la acela'i pacient!

"ubu digestiv este tapetat cu mucus dens, aderentI celulele calicifoemesunt dilatate si criptele au un conţinut v&scos! Ficatul poate prezenta zone defibroza si pericolangita, trombi biliari sau steatoza hepatica! a nivelularborelui biliar pot apare colangita sclerozanta, stenoza distala a caii biliarecomune, obstrucţia sau atrofia canalului cistic, atrofia sau fibroza

colecistului, litiaza biliara!

#paratu respirator nu prezint# modific#ri la nou-nascut, dar in perioadaneonatala apare hipertrofia si hiperplazia glandelor bronsice submucoase simetaplazia caliciforma a epiteliului bronsic! 5n timp apare si bronsiectaziadifuza, fibroza peribronsica si emfizemul!

#paratu genito-urinar prezint# distensia si obstrucţia cu mucus aglandelor colului uterin la femei si a celor periuretrale ittre si Cooper la

b#rbaţi! a b#rbaţi exista si atrofie corticala testicul ara si epididimala,concretiuni in prostata si veziculele seminale! >efrocalcinoza poate ap#rea la..? din pacienţi!

"abou cinic

2iversitatea mutaţiilor genetice explica de ce tabloul clinic este variabil inceea ce prive'te v&rsta de debut si gravitatea simptomelor! Clasic, tabloul cliniceste dominat de triada simptomelor digestive, respiratorii si carentiale!

! 7imptome digestive Cuprind! 7imptome pancreatice

$uferinţa pancreatica se traduce clinic prin apariţia sindromului demalabsorbtie si semne de malnutritie severa! 7uferinţa pancreatica se manifesta

prin diaree cronica cu stetoree (1+ - *?) (scaune frecvent voluminoase, fetide,

lucioase, cu picaturi de gr#sime), abdomen m#rit de volum, apetit p#strat iniţial(dispare c&nd se instaleaz# infecţia cronica pulmonara)!

%ancreatita recurenta se manifesta prin dureri abdominale recurente, cu


7/14

localizare epigastrica si iradiere in spate si asociate cu v#rsaturi!D! 7imptome intestinale

Ieusu meconia are o frecventa de * - +? din nou-nascutii cu FC si semanifesta prin Hnt&rzierea elimin#rii meconiului, dup# 41 ore de la na'tere!

Clinic, la inspecţie sau la palpare se evidenţiaz# in fosa iliaca dreapta sau inregiunea suprapelvina o masa abdominala! "oate Hmbrac# aspectul unuiabdomen acut, cu distensie abdominala, v#rs#turi bilioase, ap#rut prin volvulus,atrzie sau perforaţie, ce poate evolua pana la peritonita meconiala!

%roapsu recta are o frecventa de ::!/? din bolnavii cu FC si poateap#rea datorita elimin#rii frecvente de scaune voluminoase, hipotrofieimusculaturii abdominale sau ca o consecinţa a presiunii abdominale crescute!

$indromu de obstrucţie ieaa &oasa are o frecventa de :* -:6? laadolescenţii si adulţii cu FC si de :? la copii sub + ani! ;ar este primamanifestare a bolii, ap#r&nd mai frecvent ca o complicaţie a FC (tratamentinadecvat, cu recidive frecvente)! Clinic se manifesta prin dureri abdominale saucrampe ap#rute brusc in fosa iliaca dreapta sau in flancul drept, insotite de

greţuri, v#rsaturi si absenta tranzitului (exacerbate de alimente)! "oate mimaapendicita acuta!


8/14

(rare la v&rstele mari), oftalmoplegie, areflexie, distrofie neuroaxonala (ataxie) - prin deficit de vitamina aCl in sudoare!

Manifest)ri pumonare Manifest)ri digestive #tee


9/14

tuse cronica

Kheezing recurent pneumopatii recidivante

hiperinflatie precoce si persistenta

atelectazie cu caracter

fugace si recidivant la nou-nascut

infecţii respiratorii repetatesi trenante (in special cu

7tafilococ aureu si

"seudomonas) poiipoza nazala

sinuzite recidivante

ileus meconial

icter colestatic neonataldiaree cronica cu steatoree

prolaps rectal recidivantv#rsaturi inexplicabile

sindrom dureros abdominal

recurent (sindrom deobstrucţie ileala distala)

pancreatita recurentaciroza si hipertensiune

portala

apendice mucoid infiltratinvaginatie intestinala

recurenta sau la v&rstanecaracteristica

istoric familial de FC

fraţi decedaţi ca nou-nascuti sau sugari, fara

diagnosticgust s#rat al sudorii

cristale de sare pe

tegumentestaţionare ponderala sau

cre'tere lentasindrom de pierdere de sare

soc de c#ldura

diateza hemoragica,hipoprotrombinemie

neonatala (deficienta devi!0)

edeme (hipoproteinemie)

anemie hemolitica

(deficienta de vit!


10/14

r#spunz#tor de suprainfectie!-ului extracelular prezent incantit#ţi mari in secreţiile bronsice, administrat zilnic :+**L5 timp deminim / luniI terapia cu >-acet3lcisteina - nu si-a dovedit eficienta)

D! 8ratamentul infecţiilor bronho-pulmonare7e urm#re'te prevenirea, eradicarea si controlul infecţiei respiratorii cudiferiţi germeni, in perticular cu 7tafilococ aureu coagulazo-pozitiv,aemophilus influenze, "sudomonas aeruginosa, Dur@holderia cepacia! lata

principalele antibiotice folosite in funcţie de germenele izolat recomandatede grupurile internaţionale de lucru (v! 8abel nr! .)

Calea deadministrare

Microorganism ntibiotic 2oza copil(mg9@gc9zi)

2oza adult(g9zi)

;itm (:4 ore)


11/14

J; 7tafilococ Cloxacilina +*- ** :-4 .-4Flucloxacilina **-:** :!+-. .-4

Cefaclor 4*-+* .-4 .

Clindamicina :* *!/-!: .-4etilmicina /-: .-4 :-.

Carbenicilina :+* - +** 4-+ 4-/

8icarcilina :+* - +** .-4 4-/

"iperacilina :+* - 4+* .-4 4-/8icarcilina N

clavulanat

:+* - 4** .-4 4-/

5mipenemN

cilastatin

+* 4 .-4

"seudomonas NDur@holderia

Ceftazidim +* 4-/-i


12/14

inhalatorie bolnavilor, constituie o metoda non-integrativa, inca in studiu,datorita efectelor adverse potenţiale, al ritmului strict de administrare si arezultatelor terapeutice puţin satisf#c#toare!

:! 8ratamentul suferinţei digestive

Insuficienta pancreatica beneficiaz# de tratament substitutiv cu fermanti pancreatici proveniţi, pentru ma%oritatea preparatelor din pancreasul porcin! 7efolosesc preparate bogate in lipaza, sub forma de microsfere prote%ate de uninvelis de polimer p-dependent care prote%eaz# enzimele de degradare subacţiunea sucului gastric acid! 7e administreaz# cu linguriţa Hnainte de masa, intr-o mica cantitate de aliment, niciodat# enzimele nu se dizolva in Hntreagacantitate de lapte sau de m&ncare! a copilul mare granulele nu trebuiescfarmitate sau mestecate! 2oza zilnica se imparte egal la mesele principale si

%um#tate din acestea la gust#ri! "entru sugar se recomanda +** -

6**L89@gc9masa, iar pentru copil :*** - :+**L59@gc9masa si *** -+**L59@gc9masa la gust#ri!%ustarea sau cre'terea dozelor se face in funcţie de severitatea deficitului

enzimatic, apreciindu-se dup# ameliorarea steatoreei si al bilanţului lipidic!2oze mai mari de ****L5 lipaza9@gc9zi pot determina apariţia de stenoze la

nivelul colonului! socierea de antiacide (bicarbonat de sodiu +,:g9mp9zi,ranitidina, omeprazol) sau taurina scad necesitatea cre'terii dozei de enzime!"reparatul 0reon de *!***L5 enzime conţine :+** -..** L5 lipaza, fiind celmai folosit la copil!

5leusul meconial beneficiaz# in formele necomplicate de clisme repetatecu soluţii izoosmotice (gastrografin), iar in absenta unui rezultat se recurge latratament chirurgical!

$indromu de obstrucţie intestinaa &oasa $/I01 necomplicat setrateaz# cu administrare orala sau pe sonda de polietilenglicol :* - 4* mg9ora(max! litru9ora agent izoosmolar neabsorbabil) la copil si de +-/ litri la adultsi9sau clisma cu o substanţa de contrast (gastrografm) ce stimuleaz# secreţia deapa din peretele intestinal, concomitent cu reechilibrare hidro-electrolitica orala!8ratamentul chirurgical este rezervat formelor complicate! 2eoarece 7J5O este

consecinţa unui tratament de substituţie enzimatic inadecvat, se indica profilactic cre'terea dozelor de enzime, folosirea prochineticelor sauadministrarea orala de rutina de gastrografin sau de >-acet3lcisteina!

.! 8ratamentul suferinţei hepato-biliareepatopatia cronica cu colestaza (cu sau fara ciroza biliara constituita)

beneficiaz# de tratament cu acid ursodezoxicolic (ursofal@ +-:* mg9@gc9zi), iar boala hepatica complicata cu hipertensiune portala, hipersplenism sideteriorarea funcţiei hepato-biliare de transplant hepatic!

itiaza biliara este tratata medical, cu ursofal@ sau chirurgical!

+! 8ratamentul sindromului carential se adreseaz# deficituluimacronutrimentelor, proteine (hipoalbuminemie, edeme, oprirea cre'terii,


13/14

sc#derea matricei osoase), energetic (sc#dere in greutate cu topirea musculaturiistriate, oprirea cre'terii, pubertate Hnt&rziata), a micronutrimentelor (vitamineliposolubile ,2,< si oligo-elementelor)! 8oate acestea trebuiesc supleate printr-o dieta adecvata si individualizata stadiului bolii! >ecesarul nutriţional la copiicu FC cuprinde (v! 8abel nr 4)

>utrient ;ecomandare 7ursa

>ecesar energetic :*- .*? t 7upliment cu polimeri de glucoza si9sauli ide cu con inut caloric de ,+ 0cal9ml

"roteine **? t 2ieta97uplimentipide .+? 8 7upliment cu ulei sau emulsii bogate in

G polinesaturatiVit! +***- ****L59zi (:**-6+**

m 9zi

7uplimentare

Vit! 2 4** - 1** Li9zi 7uplimentare

Vit! < ** - :** Li9zi 7u limentare

Vit! 0 .** mg9zi 7uplimentareVit! D: 4 mg9zi 7uplimentare

Vit! C :**mg 7uplimentareCa 2oza corespunz#toare v&rsteiFe 2oza corespunz#toare v&rstei 2ietaQn + mg 7uplimentareCu 2oza corespunz#toare v&rstei 2ieta7e Contraindicat

8abel nr!4 >ecesarul nutriţional la copii cu FC

etratata, boala evolueaz# progresiv spre exitus, tabloul clinic fiind

dominat de boala pulmonara cronica obstructiva, supurat#, cu cord pulmonar cronic si de sindromul de malabsorbtie sever, cu multiple deficite nutriţionalesecundare la care se adaug# si incidenţa crescut# ale tumorilor maligne lanivelul tubului digestiv, ficat, cai biliare! 8ratamentul permite cre'terea durateimedii de viata la ace'ti bolnavi!

CompicaţiiComplicaţiile pulmonare sunt atelectazii lobare si9sau segmentare,

pneumotorax, hemoptizia, infecţia cu spergillus fumigatus, hipocratismul

digital, pleurita, cord pulmonar cronic!Complicaţiile digestive sunt ileusul meconial, sindromul de obstrucţie

intestinala %oasa, hemoragia digestiva superioara, encefalopatia port-sistemica in


14/14

contextul cirozei hepatice, diabet zaharat, sindrom hemoragipar!

%rognostic"rognosticul depinde de severitatea bolii, de v&rsta la care s-a stabilit

diagnosticul si de perseverenta tratamentului! 5n prezent, speranţa de viata si

calitatea vieţii pacienţilor cu FC s-a ameliorat semnificativ, datorita cunoa'teriimecanismului fiziopatologic al bolii si datorita abord#rilor terapeutice! Media desupravieţuire a crescut semnificativ, de la / ani in 6* la .: de ani in :**+, sise prevede ca pentru bolnavii n#scuţi la inceputul anilor R* media v&rstei desupravieţuire sa fie mai mare de 4* de ani!

%rofia(ia"rofilaxia FC este posibila prin depistarea heterozigotilor, diagnosticul

prenatal, screening neo-natal si sfat genetic!

2epistarea heterozigotilor se poate face anamnestic, daca in familie a maifost sau este un copil bolnav, sau prin analiza 2>-ului! 2atorita caracteruluiautozomal recesiv al bolii, p#rinţii heterozigoti pentru mutaţia genica pottransmite afecţiunea intr-un raport de :+?! 5n cazul unei sarcini intr-o familie cu

p#rinţi heterozigoti este indicat un diagnostic prenatal, prin analiza 2>-ului

f#tului si daca mutaţia este in forma homozigota se indica Hntreruperea desarcina terapeutica! 7creening-ul neonatal se face prin determinarearadioimunologica a concentraţiei serice de tripsinogen imuno-reactiv (crescut#in FC), reusindu-se astfel diagnosticarea precoce si instituirea rapida atratamentului substitutiv!

7fatul genetic se poate formula dup# cunoa'terea a cat mai multe datedespre istoricul familiei si, daca se poate pe baza analizei 2>!

2ibiografie:! Grigorescu - 7ido, "aula, 8ratat elementar de pediatrie,

22.Mucoviscidoza - Fibroza Chistica

Documents

Transcript of 22.Mucoviscidoza - Fibroza Chistica