MANIFESTĂRI CLINICE GASTROINTESINALE ŞI

MĂSURI TERAPEUTICE ÎN FIBROZA CHISTICĂ LA COPIL

CONF. DR. EUGEN CÎRDEIU

Fibroza chistică (FC) este cea mai frecventă boală genetică

cu evoluţie şi prognostic sever, potenţial letală, întâlnită la rasa

albă (incidenţa medie – 1 caz la 2000 nou născuţi).

Interesarea digestivă în această afecţiune, în funcţie de

intensitate, constituie o importantă cauză de morbiditate,

malnutriţie severă şi mortalitate.

În SUA, unde s-a ajuns la o vârstă medie de supravieţuire

de 53 ani, la pacienţii cu insuficienţă pancreatică exocrină,

vârsta medie de supravieţuire scade la 28 ani.

Relaţia fenotip – genotip

■ Insuficienţa pancreatică (IP) – Δ F508 este cea mai frecventa mutaţie în FC (67%)

■ Unele mutaţii – păstrarea parţială a funcţiei pancreatice – R117H şi A455E

■ Combinaţiile mutaţiilor R117H şi A455E cu Δ F508 (severă) nu se asociază cu IP

Manifestări clinice ale tractului gastrointestinal

şi ale glandelor anexe în FC■ Glande salivare

• Afectate foarte rar şi puţin sever – în special glandele paratiroide – mărite de volum, fără fenomene de compresiune de vecinătate – probleme de diagnostic deiferenţial.

■ Ileusul meconial• Manifestarea cea mai precoce în FC• Meconiul vâscos obstructează lumenul intestinului

subţire – dilataţie intestinală – imposibilitatea eliminării.

• Se poate evidenţia la inspecţie sau palpare în fosa iliacă dreaptă sau în regiunea supra pelvină.

• Complicaţii (frecvent): volvulus, atrezie, perforaţie şi peritonită meconială

• Istoricul poate releva: hidramnios matern, întârzierea eliminării meconiului (după 48 ore de la naştere), vărsături bilioase, distenie abdominală

• Diferenţiat de sdr. de “dop meconial” – distensie abdominală moderată şi întârzierea eliminării meconiului (necaracteristic FC)

■ Prolapsul rectal• Frecvenţa – 22,6% din bolnavii cu FC• Datorat eliminării frecvente de scaune

voluminoase, hipotrofie a musculaturii abdominale, presiune abdominală crescută.

■ Sindrom de obstrucţie ileală joasă• Definiţie (Josen, 1961) – toate fenomenele

clinice determinate de obstrucţia intestinală după perioada de nn.

• Frecvent la adolescent si adult - 20-27% (sub 5 ani - 2%), cu incidenţa generala in FC de 15%

• Uneori - prima manifestare a bolii• Considerat si o complicaţie a FC datorata unui

tratament inadecvat (forme recidivante)• Dureri abdominale sau crampe in fosa iliaca

dreapta/flancul drept apărute brusc, greţuri, vărsaturi, absenta tranzitului (exacerbate de alimentaţie) -mimează apendicita acuta

• Ex fizic - masa de consistenta ferma in FID si mişcări peristaltice vizibile

• Complicaţie - volvulus/obstructie completa abdomen acut – distensie abdominala, vărsaturi bilioase, absenta tranzitului

• Majoritatea sunt obstrucţii parţiale recurente - criza mimează un abdomen acut chirurgical laparatomie pt precizarea diagnosticului

■ Suferinţa pancreatica■   Insuficienta pancreatica

Diaree cronica cu steatoree - 85-90%   Abdomen mărit de volum   Scaune frecvent voluminoase, fetide, lucioase, cu picaturi de grăsime   Apetit păstrat (dispare când se instalează infecţia cronica pulmonara)

■   Pancreatita recurenta   Atac acut sever de dureri abdominale   Suspectata - pacienţii cu FC cu episoade

acute de dureri abdominale recurente   Dureri localizate epigastric cu iradiere in

spate (poziţia in sezand aplecat in fata ameliorează durerea) asociate cu vărsaturi (frecvent)

■   Chisturile pancreatice   Aspect clasic histopatologic in FC - asimptomatice   Excepţional - durere abdominala - chistele mari

■   Litiaza pancreatica   Asimptomatica clinic  Excepţional episoade de pancreatita recurenta - factorul determinant

■ RGE si esofagita de reflux ■   Frecventa in FC - necunoscuta exact ■   Tablou clinic cu semne si simptome clinice specifice RGE, suprapunandu-se pe simptomele foarte asemănătoare ale FC

■  Pulmonare   Wheezing   Fenomene bronhoobstructive

  Infecţii recidivante ale ap respirator   Atelectazii   Otite, laringite

■   Digestive    Greţuri    Regurgitatii    Pirozis    Disfagie    Anorexie    Vărsaturi    Dureri abdominale

■  RGE agravează boala pulmonara si digestiva - accentuează malnutritia

■   Etiologie multifactoriala - creşterea presiunii intraabdominale (tuse - boala pulmonara grava), medicatie care relaxează SEI, golire gastrica intarziata, fizioterapie, relaxare intermitenta si inadecvata a SEI

■ Diabetul zaharat (DZ)   Complicaţie tardiva - afectarea pancreasului

endocrin -fibroza progresiva   Debut - scăderea tolerantei la glucoza (apare

la vârsta medie -18,3 ani), iar DZ - 21,5 ani

■ FC si boala celiaca

  Asociere mai ridicata 1:200 / populaţia generala - BC=1:1100

  Suspectata - lipsa totala de răspuns la fermenţi pancreatici, anorexie rebela, Ac antitransglutaminaza, aplazie vilozitara (BI)

■ FC si boala Crohn - citata in literatura

■ Sindromul carential■   Sugar (manifestare mai rara a FC) diaree cronica + edeme

(hipoalbuminemie - exudare proteica intestinala cronica) paliditate (prin anemie hemolitica secundara deficitului de vitamina E)

■   Obişnuit in FC:   Retard somatic si pubertar   Apetit frecvent păstrat   Anemie feripriva   Rahitism si osteoporoza (osteopenie) - carenţa de vitamina D  Tegumente aspre, rugoase (deficit de vitamina A)   Sdr hemoragipar (deficit de vitamina K)   exudatie proteica cronica - edeme

(hipoalbuminemie) - rare la vârstele mari

  Oftalmoplegie, areflexie, distrofic neuroaxonala (ataxie) -deficit vitamina E   Pierdere fecala cronica - ac biliari (glicin conjugaţi) -24-57 mg/kg/zi

■ Malignităţi

  Cancer - intestin, pancreas (mai frecvent in FC)

Deficit de antioxidanti (seleniu, vitamina E), creşterea permeabilităţii intestinale, relaţie dintre gena FC si o oncogena existenta, existenta unor stări precanceroase (enteropatie cronica inflamatorie)

■ Complicaţii:   Ileus meconial   SOIJ   Sindrom hemoragipar   Diabet zaharat   Malnutritia

■ Prognosticul este grefat de evoluţia bolii pulmonare cronice şi a sindromului de malabsorţie sever.

DIAGNOSTIC POZITIV SI INVESTIGAŢII DE LABORATOR

Diagnosticul

pozitiv

Semne clinic

- diaree cronica cu steatoree - ileus meconial - SOIJ - prolaps rectal - malnutritie

Testul sudorii (valori peste 60 mEq/l CI, Na in sudoare)-Realizabil după 6-7 săptămâni de viata-Specificitate - 98-99% din cazuri-Nivel electrolitic crescut in sudoare (nu depăşeşte 60mEq/l)- diabet insipid, insuficienta suprarenala, hipotiroidism, hipergamaglobulinemie, malnutritie, etc

Necesitatea screeningului neonatal

- Teste meconiale - albumina crescută in meconiu la nn cu FC (20-80 mg%) fata de nn normal (0-5mg%) - specificitate redusa

-Teste radioimune (TIR)- concentraţii crescute de tripsina imunoreactiva in sângele nn cu FC - specificitate superioara testelor meconiale -Teste genetice culturi de celule (fibroblast) - f. digestive - 100%

stabilit

confirmat

TRATAMENT

Are 2 mari obiective:

1. Terapia nutriţionala - dieta hipercalorica bogata in grăsimi cu suplimentarea in vitamine liposolubile (A,D,E,K) - previne si combate sindromul carential - malnutritia.

2. Tratamentul de substituţie (enzimatic) - combate maldigestia si malabsorbtia (datorate IP)

Pancreasul exocrin (implicat in digestia si absorbţia nutrimentelor) - 2 componente:

  Secreţie bicarbonat de sodiu - controlează aciditatea gastrica - pH optim pt acţiunea enzimelor

  Secreţie enzimatica - 20 enzime digestive si cofactori -enzime lipolitice (lipaza, colipaza si fosfolipaza) - cele mai importante - proteaza (secretata de intestin) - amilaza (secreţie salivara)

Baza tratamentului - prevenirea malabsorbtiei si maldigestiei - insuficienta pancreatica - folosirea de substituienti farmacologici ce conţin extracte enzimatice de la animale. Aceste extracte - rol in digestie (substituie funcţiile pancreatice normale) - îmbunătăţirea absorbţiei substanţelor nutritive (in special lipide) - optimizate prin următoarele procedee:  Creşterea concentraţiei de enzime pe

capsula pana la 20.000UI/lipaza   Îmbunătăţirea protecţiei enzimei fata

de aciditatea gastrica - invelisuri speciale (altfel 90% din lipaza - degradata inainte de a ajunge la unghiul Treitz)

  Menţinerea unei concentraţii optime intraluminale pe tot parcursul prânzului (microsfere cu invelis acidorezistent inchise in capsule gelatinoase sub 1,4 mm ce permit pasajul gastro-duodenal) eliberează enzimele fractionat pe toata perioada digestiei.Controlul malabsorbtiei - optim când cantitatea de enzime din duoden - 5-10% (minim) din cantitatea de enzime endogene de la individul sănătosAdministrarea enzimelor - fractionat (mai multe doze) - pe toata perioada prânzului eficienta tratamentuluiCantităţi mai mari de 10.000UI lipaza kg/zi colonopatie fibrozanta (fîbroza marcata in submucoasa -stricturi ale colonului proximal - incidenţa de 3,8%)Perspective de viitor: lipaza umana acidorezistenta - tehnici de AND recombinat (a fost donata gena lipazei umane acidorezistente)

Folosirea de strategii adjuvante:

Neutralizare pH gastric

Inhibitori proteaze pentru protejarea lipazei fata de degradare (alfalantitripsina - rar utilizata in practica)

Imbunătăţirea funcţiei sărurilor biliare

Tratamentul ileusului meconial şi a SOIJ

Pentru ileusul meconial, se apelează la clisme repetate cu solutii izo-osmolare + administrare de ACC 10% - 5ml. la 6h

SOIJ necomplicat este tratat cu: a)administrare per orală (ca atare sau pe sondă) de polietilenglicol, agent izoosmolar, neabsorbabil, 20-40 ml./kg/oră (max.1 l/oră) la copil şi de 5-6 l la adult şi b)clismă cu o substanţă de contrast, solubilă (hypaque, gastrografin), care pe lângă indicarea sediului obstrucţiei, are şi rol terapeutic, prin stimularea secreţiei de apă din peretele intestinal. Concomitent, se efectuează reechilibrare hidro-electrolitică, de asemenea per orală. În formele complicate, se apelează la tratament chirurgical.

Apariţia SOIJ este consecinţa unei posologii inadecvate (reduse) în terapia de substituţie enzimatică. Pentru profilaxia recidivelor de SOIJ, se indică de aceea: a)creşterea dozei de fermenţi pancreatici; b)medicaţia prochinetică (cisaprid); c)laxative sau d)administrare per orală, de rutină, de gastrografin sau de mucolitice ca N-acetil-cisteină (determină hipomagneziemie, ca posibil efect secundar)