Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

23
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICINĂ C C o o r r e e l l a a ţ ţ i i i i e e t t i i o o p p a a t t o o g g e e n n i i c c e e ş ş i i c c l l i i n n i i c c e e î î n n t t r r e e h h e e p p a a t t i i t t e e l l e e c c r r o o n n i i c c e e ş ş i i b b o o l l i i l l e e d d e e r r m m a a t t o o l l o o g g i i c c e e a a s s o o c c i i a a t t e e -REZUMAT- Conducător ştiinţific, Prof. univ. dr. Tudorel Ciurea Doctorand, Thomas Vasilakos CRAIOVA 2010 1

Transcript of Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Page 1: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE CRAIOVA FACULTATEA DE MEDICINĂ

CCoorreellaaţţiiii eettiiooppaattooggeenniiccee şşii cclliinniiccee îînnttrree hheeppaattiitteellee ccrroonniiccee şşii bboolliillee

ddeerrmmaattoollooggiiccee aassoocciiaattee

--RREEZZUUMMAATT--

Conducător ştiinţific, Prof. univ. dr. Tudorel Ciurea Doctorand, Thomas Vasilakos

CRAIOVA 2010

1

Page 2: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

CCuupprriinnss

Stadiul cunoaşterii ------------------------------------------------------------- 3

Material şi metodă ------------------------------------------------------------- 9

Rezultate şi discuţii ------------------------------------------------------------11

Concluzii -------------------------------------------------------------------------20

Bibliografie selectivă ----------------------------------------------------------23

CCuuvviinnttee cchheeiiee

Hepatite cronice; Hepatită cronică virală; Hepatită cronică autoimună; Hepatită cronică medicamentoasă; Lichen plan; Porfirie cutanată tardivă; Sindrom pseudopelagroid; Alcoolism cronic

2

Page 3: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

SSttaaddiiuull ccuunnooaaşştteerriiii

Hepatitele cronice reprezinta o una dintre principalele probleme de sănătate publică ale lumii contemporane, iar România este o țară cu prevalență înaltă. Evolu\ia spre cronicizare a afec\iunilor hepatice se realizeaz[ prin persisten\a, agravarea ]i perpetuarea leziunilor ini\iale declan]ate de diver]i factori etiologici. #n acest stadiu, rolul factorului cauzal diminu[ sau predomin[, @n schimb reactivitatea modificat[ a organismului este explicat[ @n mare parte de alterarea sistemului imunitar ]i @n particular de suprimarea toleran\ei imunologice.

#n dinamica sa, procesul de cronicizare, de evolu\ie a activit[\ii bolii, se exprim[ prin curbe ascendente, ondulante sau descendente, @n func\ie de prezen\a unor factori de risc sau a interven\iei terapeutice. Totodată, multiple boli dermatologice se pot asocia hepatitei cronice și crea co-morbidități suplimentare.

Este important, ca @n evolu\ia bolilor hepatice, s[ se urm[reasc[ periodic ]i s[ se compare parametrii definitorii clinici ]i paraclinici ce vor permite un diagnostic de mare probabilitate ]i utilitate practic[. Se vor putea astfel @ndep[rta unele discordan\e legate de limitele oric[rei explor[ri ca ]i asincronismul @n gradul de afectare a diferitelor func\ii hepatice.

Prezen\a markerilor virali sau imunologici @n ser are importan\[ @n aprecierea etiologiei, gradului de activitate ]i conduitei terapeutice. Datorit[ importan\ei practice, se deta]eaz[ formele de hepatit[ cronic[ de etiologie viral[, cele autoimune ]i cele induse toxic sau medicamentos. Printre factorii de risc ai croniciz[rii se num[r[ ]i existen\a formelor anicterice ce r[m`n necunoscute ca urmare a slabei capacit[\i antigenice a virusului, precum ]i a insuficientei capacit[\i de ap[rare.

Evolu\ia infec\iei cu virus B se poate desf[]ura @n mod diferit, dar pe l`ng[ aspectul histologic hepatic este important gradul replic[rii virale. Studiul markerilor virali ne va da posibilitatea s[ distingem faza replicativ[ de cea non replicativ[, ceea ce nu se poate realiza pe criterii histologice. Este cunoscut c[ infec\ia cu virus C este @n mod obi]nuit asimptomatic[ ]i poate prezenta o evolu\ie progresiv[ a bolii dup[ o perioad[ lung[ de timp. Astfel, prognosticul poate fi dependent de momentul @n care pacientul este investigat ]i c`t timp este urm[rit din punct de vedere clinic ]i biologic.

3

Page 4: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Dat fiind implicarea proceselor imunopatologice @n explicarea patogeniei hepatitei cronice ne-am propus investigarea unor markeri ai imunit[\ii umorale ]i celulare cu scopul de a constata diversele perturb[ri imunologice precum ]i semnifica\ia lor @n patogenia hepatitelor cronice asociate cu boli dermatologice. Aceste modific[ri le-am considerat importante @n hepatita cronic[, fiind responsabile de procesul de generare, ini\iere, @ntre\inere ]i evolu\ie a croniciz[rii.

Determinarea autoanticorpilor are valoare prognostic[, fiind considera\i un indicator de agresivitate, iar urm[rirea lor @n dinamic[ permite aprecierea evolu\iei bolii.

Depistarea precoce a efectelor toxice hepatice medicamentoase are mare importan\[ pentru profilaxia leziunilor ireversibile. #n astfel de condi\ii etiologice tabloul clinic variat ne oblig[ @n fa\a oric[rei suferin\e hepatice de cauz[ neprecizat[ s[ avem @n vedere ]i factorul toxic medicamentos.

Acestea sunt motiva\iile pentru care am luat @n studiu modific[rile biochimice ]i modific[rile imunit[\ii umorale ]i celulare @n cadrul hepatitei cronice active.

Prin rezultatele ob\inute am adus argumente @n sprijinul mecanismelor imunologice @n corela\ie cu etiologia hepatitelor cronice asociate cu boli dermatologice. Rezultatele explor[rilor biochimice ]i interpretarea lor @n contextul clinic constituie o modalitate de apreciere a evolu\iei ]i prognosticului precum ]i a rezervei func\ionale de care dispune ficatul.

CCllaassiiffiiccaarreeaa lleezziiuunniilloorr ccuuttaanneeoo--mmuuccooaassee ddiinn aaffeeccţţiiuunniillee

hheeppaattiiccee ccrroonniiccee

Disfuncţiile ficatului sunt în concordanţă cu modificările întâlnite la nivel cutanat. Când recunoaştem devreme aceste modificări cutanate putem diagnostica şi trata prompt bolile hepatice subiacente.

În continuare vom prezenta manifestările cutanate pe care le întâlnim în bolile cronice hepatice.

Icterul Este semnul cardinal al hiperbilirubinemiei observându-se

când nivelurile bilirubinei serice depăşesc 2,5-3 mg/dl. Culoarea pielii reflectă nivelul de bilirubina. În cazul hiperbilirubinemiei uşoare tinde să fie galben, iar în cea severă devine închis spre maro.

4

Page 5: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Pruritul Pruritul poate fi multifactorial sau se întâlneşte în cazul unor

boli dermatologice specifice. Anamneza şi examenul fizic sunt condiţii esenţiale în diferenţierea pruritului din afecţiunile hepatice de cel din cele sistemice. În cazul afectării funcţiei hepetice datorită imposibilităţii ficatului de a neutraliza toxinele, ele se acumulează în organism şi determină leziuni cutanate şi prurit. Deşi gradul de severitate al pruritului nu este direct asociat cu nivelul sărurilor biliare şi a substanţelor toxice, simptomele se pot atenua prin reducerea nivelurilor sărurilor biliare.

Prurigo nodular Se caracterizează prin apariţia de noduli fermi acoperiţi de

cruste ce se asociază cu infecţii virale (virusul hepatitic C, HIV), infecţii bacteriene şi disfuncţii renale. Leziunile sunt intens pruriginoase şi duc la excoriaţii. Se poate controla cu dermatocorticoizi şi antihistaminice la pacienţii cu afecţiuni hepatice.

Semne vasculare superficiale Angioame stelare Denumite şi nevi păianjen sunt colecţii de vase dilatate

localizate aproape de suprafaţa pielii. Apar ca mici pete de culoare roşie de la care pornesc linii fine radiare. Se întâlnesc la 10-15% dintre copii şi adulţi (în special la femei în perioada sarcinii sau în cazul tratamentului cu contraceptive) şi la 33% din pacienţii cirotici. Sunt localizate la nivelul teritoriului vascular al venei cave superioare (faţa, partea superioară a trunchiului, membre superioare). Angioamele stelare numeroase sunt parametri clinici predictivi ai disfuncţiei hepatice severe la pacienţii cu boli hepatice alcoolice şi ciroză. Angioamele pot fi manifestări cutanate ale circulaţiei hiperdinamice din ciroza hepatică. Vârsta tânără şi nivelul plasmatic crescut al factorului de creştere vascular şi al factorului de creştere fibroblastic sunt predictori independenţi ai angioamelor stelare la pacienţii cu ciroză. Un studiu arată ca prezintă o prevalenţă de 50% la pacienţii cu ciroză hepatică alcoolică şi 27% la pacienţii cu ciroză nonalcoolică. Proprietăţile angiogenetice ale etanolului determină prevalenţa crescută a angioamelor la pacienţii cu ciroză hepatică etanolică. Un alt studiu sugerează rolul substanţei P în patogeneza angioamelor la pacienţii cu ciroză hepatică fără etiologie alcoolică. Prezenţa angioamelor stelare este însoţită de creşterea în ser a raportului estradiol/testosteron liber la bărbaţii cirotici.

5

Page 6: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Hemangioame arteriovenoase În literatura de specialitate sunt citate 10 cazuri de

hemangioame arteriovenoase asociate cu boala hepatică cronică. Sunt localizate cu precădere la nivelul feţei. Cauza este necunoscută, pare însă a fi implicată hipertensiunea portală.

Eritemul palmar Eritemul palmar este reprezentat de coloraţia roşie purpurie a

palmelor şi degetelor. Poate apărea oriunde la nivelul palmei dar este mai frecvent localizat la nivelul eminenţei hipotenare. Poate apărea în diverse afecţiuni hepatice dar cel mai frecvent apare în cazul cirozei hepatice. Când funcţia ficatului este compromisă aşa cum se întâmplă în bolile hepatice de etiologie alcoolică, balanţa androgenică este alterată cauzând vasodilataţie locală şi eritem. De altfel, mecanismul de producere rămâne necunoscut, cercetările sugerează însă faptul că prostaciclinele şi oxidul nitric joacă un rol important ambele fiind crescute în bolile hepatice.

Xantelasma Este o manifestare comună de hipercolesterolemie şi este

reprezentată de un depozit de colesterol cu localizare subcutanată, mai ales la nivelul pleoapelor. Este o placă gălbuie, nedureroasă, moale, bine delimitată cu tendinţă la mărire. Diferite afecţiuni hepatice pot duce la diverse forme de dislipidemie. Hepatosteatoza se însoţeşte de hipertrigliceridemie şi de niveluri scăzute de lipoproteine cu densitate mare. Hipercolesterolemia este o trăsătură comună în ciroza biliară primitivă. Sunt studii care evidenţiază faptul că 50% din pacienţii cu funcţie hepatică alterată au nivelul colesterolului total crescut. Tratamentul constă în medicaţie hipocolesterolemiantă şi excizia chirurgicală prin tratament laser.

Sângerări şi echimoze Bolile hepatice pot cauza hipersplenism şi trombocitopenie, în

plus faţă de scăderea factorilor de coagulare. La nivel cutanat pot determina purpură, sângerarea gingiilor, echimoze şi sângerări chiar la traumatisme majore. Hiperpigmentarea pielii se întâlneşte în hemocromatoză, hepatita alcoolică şi ciroza.

Afectarea părului şi unghiilor Pacienţii cu disfuncţie hepatocelulară pot prezenta subţierea

sau pierderea părului şi unghiilor. Leuconichia şi onicoliza afectează unghiile de la mâini şi de la picioare.

6

Page 7: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Ciroza hepatică alcoolică şi pielea Modificările cutanate asociate cirozei de etiologie alcoolică

sunt mult mai recunoscute în practica medicală faţă de cele din alte disfuncţii hepatice.

În Statele Unite aproximativ 3 milioane de oameni au ciroză hepatică fiind a doua cauză ce duce la transplantul hepatic. Caracteristic pentru ciroza hepatică este formarea de cicatrici fibroase în ţesutul parenchimatos şi formarea de noduli de regenerare. Compromiterea funcţiei hepatice duce la defecte în sinteza factorilor de coagulare.

Leziunile cutanate ce însoţesc ciroza hepatică alcoolică se întâlnesc la 43% din persoanele ce suferă de alcoolism cronic. Concomitenţa angioamelor stelare, a eritemului palmar şi a contracturii Dupuytren s-a întâlnit la 72% din persoanele cu ciroză hepatică de etiologie alcoolică. Recunoaşterea modificărilor la nivelul pielii determină diagnosticarea şi stadializarea cirozei hepatice.

Contractura Dupuytren Este caracterizată prin fibroză şi îngroşarea progresivă a

tendoanelor la nivelul fasciei palmare, în timp fiind implicată întreaga fascie, apărând rigiditatea articulaţiilor, nemaiputându-se efectua flexia şi extensia în totalitate a degetelor. Cauza acestei afecţiuni este necunoscută dar se corelează cu consumul cronic de alcool. Aceşti pacienţi prezintă adesea rigiditate nedureroasa a degetelor.

Porokeratoza superficială diseminată Porokeratoza este o tulburare de keratinizare

caracterizându-se prin papule de aspect alb solzos cu distribuţie liniară ce pot fuziona în plăci pe întreaga suprafaţă corporală. Persoanele cu ciroză alcoolică au o mai mare susceptibilitate faţă de restul populaţiei.

Un studiu recent arată că atunci când funcţia hepatică este ameliorată leziunile se rezolvă complet ceea ce arată relaţia între cele două condiţii. Aceste leziuni se pot transforma în carcinoame spinocelulare.

Hepatitele cronice şi pielea Manifestările extrahepatice au fost documentate în până la

74% dintre persoanele cu hepatita cu virus C. În plus faţă de parestezii, artralgii şi mialgii, hepatita C se asociază cu porfiria cutanată tardivă, lichen plan, vitiligo, urticaria vasculitis, ulcere corneene, xeroză cutanată, prurit şi prurigo nodular.

7

Page 8: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Porfiria cutanată tardivă Este cea mai comună formă de porfirie caracterizându-se prin

deficienţe sau defecte într-una sau mai multe dintre enzimele responsabile pentru producţia hepatică a hemului. Deşi porfiria cutanată tardivă este asociată în general cu boli hepatice, studii recente confirmă faptul că pacienţii cu hepatită C prezintă un risc crescut de asociere cu această afecţiune. Pacienţii prezintă adesea şi fotosensibilitate.

Deoarece mulţi pacienţi cu porfirie cutanată tardivă au supraîncărcare cu fier, în schema terapeutică se limitează alimentele bogate în fier şi se evită consumul de alcool.

Lichenul plan Lichenul plan este o boală cronică pruriginoasă, papulară ce

prezintă punct de vedere clinic cele cinci „P”: papule, pruriginoase, plane, poligonale, purpurice. Aceasta poate să apară în întreg organismul dar de obicei afectează articulaţiile de la mâini şi glezne. La aproximativ 50% din pacienţi, leziunile se rezolvă în termen de 6 luni, iar în 85% au disparut în termen de 18 luni.

Vitiligo indus de interferon Vitiligo este o boală autoimună, în care melanocite în piele

sunt distruse, rezultând zone diverse de depigmentare. Deşi nu are nici o asociere cu bolile de ficat, aceasta a fost legată de tratamente pentru hepatita C, cum ar fi imferferonul. De cele mai multe ori afecţiunea este complet rezolvată în momentul în care se înterupe interferonul.

Hemocromatoza Este o afecţiune multisistemică ce implică tulburări genetice

metabolice rezultând depunerea de fier la nivelul ţesuturilor şi organelor de obicei la pacienţi cu vârste cuprinse între 30-40 ani. Surplusul de fier duce la modificări de culoare la nivel cutanat, pielea căpătând aspect bronzat. De asemenea afecţiunea se manifestă prin pierderea firelor de păr de pe corp, aspectul ichtioziform al tegumentului şi koilonichia. Tratamentele care reduc nivelul fierului determină şi ameliorarea leziunilor cutanate. Hiperpigmentarea este una din afecţiunile cutanate care nu se îmbunătaţeşte imediat după tratamentul bolii de fond.

8

Page 9: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

MMaatteerriiaall şşii mmeettooddăă Studiul s-a efectuat @n Clinica Medical[ I – Gastroenterologie și

Clinica Dermatologie ale Universității de Medicină și Farmacie Craiova și Spitlaulului Clinic Judetean Craiova, @n perioada 2006-2010 pe un num[r de 95 pacien\i spitaliza\i cu hepatita cronica si boli dermatologice associate - lichen plan, porfirie cutanată tardiv[, sindrom pseudopelagroid si fotodermatoze. Pacien\ii au fost selec\iona\i pe criterii clinice, de laborator ]i imagistice c`t mai riguroase; examenul histopatologic a fost efectuat la majoritatea pacientilor cu hepatite cronice virale prin analiza fragmentului obtinut la biopsia hepatica. Studiul circumstan\elor etiologice prin anamnez[, prin determinarea markerilor infec\iei virale @n ser ]i a dezordinilor imunologice a constituit modalitatea de diferen\iere a formelor etiologice de hepatit[ cronic[. Astfel, din cei 95 de pacien\i cu hepatit[ cronic[ si boli dermatologice asociate:

- 28 de pacien\i au prezentat markeri serologici pentru hepatită cronică virală B

- 43 de pacien\i au prezentat markeri serologici pentru hepatită cronică virală C

- 18 pacien\i nu au prezentat argumente epidemiologice sau serologice pentru afectarea viral[ ]i au prezentat markeri imunologici specifici hepatitelor autoimune.

- 6 pacien\i cu hepatita cronica au prezentat etiologie medicamentoas[ (dupa administrare prelungita de Metil Dopa, Sulfasalazina sau Amiodarona)

Argumentele biochimice in favoarea hepatitei cronice au cuprins asocieri intre: - cre]terea ALAT/ASAT - cre]terea lacticodehidrogenazei (LDH) - cre]terea fosfatazei alcaline (FA) - cre]terea leucinaminopetidazei (LAP) - sc[derea protrombinei - sc[derea albuminelor - cre]terea γ-globulinelor - cre]terea imunoglobulinelor

9

Page 10: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

- cre]terea bilirubinei - prezen\a complexelor imune circulante - testul Coombs pozitiv - factori reumatoizi prezen\i - sc[derea complementului seric - citopenia sanguin[ Corela\ia tuturor acestor modific[ri ne-a atras aten\ia asupra interven\iei dominante a mecanismelor imunologie, umorale ]i celulare @n @ntre\inerea procesului patologic hepatic. Discu\ia rezultatelor ne-a permis s[ facem c`teva considera\ii etiopatogenice diferen\iate @n func\ie de anumite aspecte marcante.

Pentru fiecare din cazurile luate în studiu, după aprofundarea bolii hepatice s-a întocmit câte o fişă individuală de diagnostic dermatologic complet menţionând pe lângă datele personale şi un număr de alte observaţii cu privire la:

Starea organului cutanat; Existenţa unor afecţiuni premergătoare sau concomitente,

putând facilita dezvoltarea afecţiunii; Modul de debut al acesteia; Evoluţia în timp până la examenul de specialitate; Starea prezentă; Diagnosticul clinic; Rezultatele explorărilor uzuale; Tratamentul intraspitalicesc;

10

Page 11: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

RReezzuullttaattee şşii ddiissccuuţţiiii Etiologia viral[ a fost prezent[ @n procent de 74,73 din totalul

cazurilor de hepatite cronice asociate cu boli dermatologice. Se observ[ predominan\a etiologiei virale @n grupul hepatitelor cronice, comparativ cu cea autoimun[ prezent[ @n propor\ie de 18,93%. #n cadrul etiologiei virale, HVC a fost prezent[ @n procent 60,56 fa\[ de 39,47 c`t a reprezentat HVB. Hepatita medicamentoas[ a fost reprezentat[ @n procent de 6,3, valoare crescut[ fa\[ de datele din literatur[ care o estimeaz[ la 2-3% ceea ce dovede]te c[ medicamentele pot constitui o cauz[ a hepatitei cronice asociata cu hepatiele cronice pe care nu trebuie s-o neglij[m. Se constat[ cre]terea inciden\ei HVC @n procent de 60,56, u]or crescut fa\[ de cel estimat de literatur[, respectiv 50%. Cunoa]terea factorilor etiologici este important[ pentru prevenirea evolu\iei spre ciroz[ c`t ]i pentru tratament.

Reparti\ia dup[ sex a hepatitielor cronice a eviden\iat @n cadrul celor virale predominen\a sexului masculin @n procent de 61,97 fa\[ de 38,02 femei, iar @n hepatita autoimun[ predominen\[ a fost net feminin[ @n procent de 72,2 fa\[ de 27,77, Hepatita medicamentoas[ a fost @nt`lnit[ @n procent de 83,33 la femei. #n ceea ce prive]te reparti\ia pe grupe de v`rst[ inciden\a maxim[ a hepatielor cronice virale a fost prezent[ la grupa de v`rst[ 41-50 ani, @n cele autoimune reparti\ia pe v`rst[ a @nregistrat un v`rf al inciden\ei maxime la v`rste tinere ]i dup[ menopauz[. Inciden\a maxim[ a HC medicamentoase a fost @nt`lnit[ dup[ v`rsta de 49 ani.

CORELA|II ICTER, PRURIT, ETIOLOGIE

Compar`nd prezen\a icterului @n formele etiologice de hepatite cronice s-a constatat existen\a acestuia @n procent de 50 @n hepatita autoimun[ fa\[ de 26,76 @n hepatitele virale. Prezent @n procent mai crescut @n hepatita autoimun[ fa\[ de cea viral[, icterul a prezentat intensitate moderat[ uneori cu aspect colestatic la 1/3 din cazuri. #n formele etiologice virale de hepatit[ icterul a fost prezent la 19 bolnavi @n propor\ie aproximativ egal[ @n HVB @nt`lnit @n procent de 28,57 ]i @n HVC @n procent de 30,23. #n ce prive]te prezen\a pruritului acesta a @nso\it icterul @ntr-un procent de 10,62 repectiv 5 cazuri numai @n HVC, fiind absent @n

11

Page 12: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

HVB. Pruritul a @nso\it icterul la un num[r de 4 pacien\i @n propor\ie de 16,16% @n hepatita autoimun[. #n hepatita medicamentoas[ icterul a fost prezent @n procent de 66,66 fiind asociat pruritului @n 2 cazuri respectiv 33,33%, iar @n 2 cazuri pruritul a fost izolat.

BOLI IMUNE ASOCIATE HEPATITEI CRONICE VIRALE

Studiul inciden\ei bolilor imune asociate hepatitelor cronice virale, este ilustrat @n tabelul urm[tor:

Inciden\a manifest[rilor imune asociate hepatitelor cronice.

H. autoimun[ HVB HVC Tiroidit[ Hashimoto 3 1 2 Purpur[ 2 - 3 Anemie hemolitic[ 2 - 3 Glomerulonefrit[ 1 2 1 Sindrom Raynaud 2 - 1 Afectare multisistemic[

1 - 1

Se observ[ prezen\a manifest[rilor extrahepatice @n toate formele etiologice de hepatite cronice. S-a remarcat inciden\a mult mai mare a manifest[rilor imune extrahepatice @n hepatita autoimun[ @n propor\ie de 61,11% fa\[ de cele virale unde ele au fost prezente @n propor\ie de 18,30%. Reiese astfel din studiul nostru c[ astfel de manifest[ri pot exista ]i @n cadrul hepatitelor virale. #n hepatita cronic[ de etiologie viral[ s-a observat inciden\a mai mare a manifest[rilor extrahepatice imune @n HVC @n propor\ie de 23,25% fa\[ de 10,71% reprezentate de HVB.

Natura manifest[rilor extrahepatice imune s-a constatat a fi similar[ ]i a inclus @n ordinea frecven\ei tiroidita autoimun[ 20,68%, purpura prezent[ @n procent de 17,24, anemia hemolitic[ 17,24, glomerulonefrita 13,79, sindromul Raynaud 10,34.

Rezultatele studiului nostru sunt @n concordan\[ cu unele datele din literatur[ confirm`nd existen\a manifest[rilor autoimune @n cadrul hepatitelor virale.

Ceea ce am remarcat din grupa bolilor asociate, a fost predominan\a afect[rii tiroidiene @n raport egal la HVC ]i hepatita

12

Page 13: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

autoimun[. Deoarece se cunoa]te frecventa asociere a hepatitei autoimune cu antigenele HLA-DR4 ]i av`nd @n vedere rezultatele studiului nostru prin care am remarcat prezen\a predominant[ a bolilor imune similare am putea sugera c[ hepatitele cronice virale ar avea o predispozi\ie genetic[ ce poate fi asociat[ cu HLA DR4. Totu]i @n hepatita autoimun[, bolile imune HLA dependente sunt prevalente ]i existen\a lor cu hepatitele virale poate fi @nt`mpl[toare ]i s[ exprime doar leg[tura lor independent[ ]i individual[ cu HLA DR4 . Asocierea bolilor imune HLA determinante la pacien\ii cu hepatit[ viral[ poate sugera faptul c[ virusul este esen\ial @n dezvoltarea bolii imune, dar pentru a defini mai bine aceast[ rela\ie este necesar de un num[r mai mare de pacien\i cu hepatit[ cronic[ viral[ ]i o compara\ie etnic[ a popula\iei normale de control. La fel este de adev[rat c[ nu toate bolile imune concomitente hepatitei cronice virale ]i hepatitei autoimune au avut stabilite asocieri HLA. Astfel, am putea admite alternativ, c[ ele pot rezulta dintr-o imunoreactivitate nespecific[ dar accentuat[ la antigenele intrinseci sau extrinseci (virale) asociate cu pozitivitatea HLA-DR4. #n hepatitele cronice virale, agentul infec\ios poate contribui la apari\ia acestor manifest[ri prin inducerea produc\iei de interferon ]i astfel promovarea exprim[rii HLA-DR aberant, prezentarea autoantigenelor ]i activarea limfocitului T [99]. Toate aceste constat[ri sugereaz[ posibilitatea ca infec\ia viral[ cronic[ s[ faciliteze exprimarea bolilor imunologice. Prezen\a bolilor imune concomitente hepatitiei cronice virale care s-a dovedit a fi mai frecvent[ @n HVC are semnifica\ie mai mare @n eviden\ierea inducerii procesului imunologic de virus dec`t @n prezen\a anticorpilor specifici non-organ.

STUDIUL COMPARATIV AL SINDROMULUI DE CITOLIZ{

#n figurile 8.7, 8.8 sunt prezentate valorile medii ale activit[\ii serice a enzimelor de citoliz[ hepatocitar[. Compar`nd valorile medii ale activit[\ii serice ale AST ]i ALT din bolile studiate se observ[ valorile cele mai mari @n grupul hepatitelor autoimune la valori de aproximativ 6 ori fa\[ de normal (media 154 ± 1,15) ]i la valori de 3-5 ori @n hepatitele cronice virale, ceea ce sugereaz[ aspectul de boal[ hepatic[ activ[.

13

Page 14: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

#n hepatitele cronice virale activitatea seric[ a AST a fost de aproximativ 5 ori mai mare fa\[ de normal pe c`nd activitatea seric[ a ALT a fost de aproximativ 3 ori mai mare fa\[ de normal. #n grupul hepatitelor virale nivelul seric al aminotransferazelor a prezentat cre]teri mai mari @n HCV (AST cu valori de 152 ± 4,5 ]i ALT cu valori de 89,34 ± 3,1) observ`ndu-se oscila\ii ale valorilor @n concordan\[ cu perioadele evolutive, iar @n cea cu virus B @n cele cu antigenemie HBe prezent[ (AST cu valori de 92,82 ± 7,21 ]i ALT cu valori de 70,05 ± 4,97). Valorile LDH-ului au prezentat cre]teri @n concordan\[ cu valorile transaminazelor, f[r[ s[ existe deosebiri @n rela\ie cu etiologia hepatitiei virale. #n grupul celor virale valoarea medie a fost aproximativ egal[ (382 ± 2,54 @n HVB ]i 364 ± 5,3 @n HVC) ]i moderat mai crescut[ @n grupul celor autoimune (443,5 ± 3,2).

CORELA|II #NTRE SINDROMUL COLESTATIC }I ETIOLOGIE

Se observ[ din graficele 8.9, 8.10 ]i 8.11 varia\iile valorilor BT, BD, ]i a enzimelor de excre\ie biliar[ @n func\ie de etiologia hepatitei cronice asociat[ cu boli dermatologice. Astfel se observ[ c[ valorile cele mai mari ale BT s-au @nregistrat @n hepatita autoimun[ unde media valorilor a fost de 3,94 mg%, iar @n grupul hepatitelor virale BT a @nregistrat cele mai mari valori @n grupul HVC unde media valorilor a fost de 2,80 mg% fa\[ de HVB unde media a fost de 2,20 mg%. S-au @nregistrat cre]teri ale BD la valori medii de 2,80 ± 0,4 mg% @n hepatita autoimun[ ]i 2,35 ± 0,7 mg% @n HVC. Valorile cele mai mari ale BD au fost @nregistrate @n hepatita medicamentoas[ unde media valorilor a fost 3,55 mg% realiz`nd formele colestatice Valorile FA s-au situat @ntre limite normale sau u]or crescute @n HVB f[r[ semnifica\ie @n formele comune de boal[. Valori crescute ale FA s-au @nregistrat @n hepatita autoimun[ cu media valorilor 160 ± 2,3 U ]i @n HVC la valori medii de 148 ± 3,1 UI. #n ce prive]te valoarea seric[ a LAP, cu importan\[ ]i sensibiilitate @n aprecierea componentei colestatice @n cazuistica studiat[, valorile acesteia au fost concordante cu cre]terea BD ]i FA, se confirm[ astfel sindromul biochimic de colestaz[ care a fost evident @n hepatita autoimun[ ]i HVC. Intervalul valorilor LAP a fost

14

Page 15: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

de 35-180 UI cu media valorilor 98 UI. Colestaza anicteric[ a fost prezent[ @n 9,30% din cazuri @n HVC ]i 16,16% @n hepatita autoimun[. Dac[ @n HVB BT a fost normal[ sau moderat crescut[, @n HVC s-au eviden\iat cre]teri ale BT cu predominan\a BD care a fost concordan\[ cu valorile FA ]i LAP @n procent de 25,58 realiz`nd tabloul biochimic al colestazei icterice. #n cadrul HVC am constatat @n procent de 34,65 modific[ri biochimice de colestaz[ asem[n[toare celor din ciroza biliar[ primitiv[ constituindu-se @ntr-un veritabil "overlap syndrome". Valorile cele mai mari ale BT au fost de 3,40 mg% cu predominen\a BD iar ale FA 210 U ]i LAP 154 U. Datele de literatur[ atest[ existen\a autoanticorpilor anti-M2 la 90% din cirozele biliare primitive ]i la 80% din HCA viral[ C cu "overlap syndrome" de colestaz[ cronic[. Ace]ti anticorpi apar la un titru sc[zut ]i la 15 % din HVC f[r[ sindrom colestatic. Acest sindrom al colestazei asem[n[tor cirozei biliare primitive observat @n HVC ar putea constitui un veritabil "overlap syndrome". Aceast[ observa\ie ar putea fi mai bine sus\inut[ de determinarea autoanticorpilor anti M2 care se coreleaz[ cu sindromul de colestaz[. #n condi\iile acestei supozi\ii am putea explica prezen\a colestazei @n HVC prin existen\a unui epitop asem[n[tor antigenelor reprezentate de dihidro-lipoamidacetyl-transferaza (E2) ]i a subunit[\ilor proteice X ale piruvat-dehidrogenazei @mpotriv[ c[rora sunt @ndrepta\i anticorpi Anti M2. Icterul corelat cu cre]terea valorilor enzimelor de colestaz[ a fost cel mai bine exprimat @n hepatita autoimun[ ]i HVC.

STUDIUL COMPARATIV AL SINDROMULUI DE ACTIVARE MEZENCHIMAL{

Nivelul seric al γ globulinelor s-a situat @n ordine descresc[toare la valori mari @n hepatita autoimun[ de aproximativ 2-3 ori fa\[ de normal, media valorilor fiind de 2,91 mg%. #n cadrul hepatitelor virale nivelul γ globulinelor serice a fost reprezentat la valoare de aproximativ 2 ori fa\[ de normal uneori chiar mai mari @n grupul hepatitelor virale, valorile medii fiind cuprinse @ntre 1,8 ± 0,41 @n HVB ]i 1,94 ± 0,6 @n HVC. Cre]terea γ globulinelor a prezentat un caracter policlonal ]i s-a corelat cu cre]terea imunoglobulinelor reflect`nd perturbarea echilibrului balan\ei imune ]i constituind un criteriu de

15

Page 16: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

autoimunitate ]i evolutivitate imunologic[. Concentra\iile serice ale IgG au fost @n general crescute la valori mai mari @n grupul hepatitelor autoimune de aproximativ 2 ori valoarea normal[, media fiind 387 ± 14. #n HVB valorile medii ale IgG au fost 271,33 ± 183, iar @n HVC 288,1 ± 15 . IgA sensibil crescut cu excep\ia grupului HVC @n care Ig A a @nregistrat cele mai mari valori, explicate prin asocierea consumului de alcool. #n bolile studiate IgM a fost la valori sub valorile IgG, cu media 218 ± 14.

Prezen\a acestor modific[ri dovede]te o exagerare a r[spunsului imun umoral, fiind expresia activit[\ii crescute a limfocitelor B anticorpoformatoare.

STUDIUL COMPARATIV AL BOLILOR DERMATOLOGICE ASOCIATE CU HEPATITE CRONICE

Studiind clinico-statistic şi investigativ cele 43 cazuri de lichen ruber plan asociat cu hepatite cronice, ne îngăduim sa facem unele comentarii în legătură cu etiopatogenia, aspectele clinico-evolutive, precum şi asocierii acestei afecţiuni cu o una din bolile hepatice cronice.

În ceea ce priveşte etiopatogenia, am remarcat că în lotul nostru de studiu 34,88% (15 cazuri) erau consumatori cronici de alcool deși aveau o afecțiune hepatică cronică. Dintre afecţiunile hepatice asociate am întâlnit hepatita cronică virală la 35 pacienţi (81,39% din cazuri), restul fiind diagnosticați cu alte forme de hepatite cronice. Un număr de 10 bolnavi au avut în antecedente intervenţii chirurgicale care au necesitat transfuzii sangvine.

Corelaţia lichen plan şi infecţia cu virusurile hepatice a fost semnalată prima dată de Rebora în 1978, de atunci au fost realizate numeroase studii pe această temă.

Rezultatele obţinute în încercarea asocierii leziunilor de lichen plan şi prezenţa markerilor virali ai infecţiei cu virusuri hepatice au fost contradictorii, de la 1-2%, până la 70-80%, fiind în bună parte dependente de zona geografică în care s-au efectuat.

Se pare că există o pondere crescută a acestei asocieri în Europa Meridională şi Orientul Mijlociu, în timp ce în Marea Britanie şi la populaţia nord-americană, corelaţia este mai degrabă cu ciroza biliară primitivă.

16

Page 17: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

Studiile au relatat existenţa la bolnavi a modificărilor funcţiei hepatice chiar în lipsa unei hepatopatii manifeste, această asociere fiind ulterior încadrată în sindromul lichen plan-hepatită.

Rolul hepatitei virale B în apariţia acestui sindrom este susţinut de următoarele:

> prezenţa markerilor infecţiei cu virus B la 21% din pacienţii cu lichen plan

> cercetările realizate de un grup de cercetători în 1990 au relevat un risc statistic dublu de apariţie a lichenului plan la purtătorii de Ag HBs,

> apariţia anticorpilor anti-celule bazale ale epiteliilor nekeratinizate în bolile hepatice induse de virusul hepatic B,

> semnalarea unor erupţii lichen plan-like după vaccinarea antihepatică, sau după administrarea de imunoglobuline umane anti-HBV Dacă în ceea ce priveşte corelaţia între leziunile cutanate de

lichen şi prezenţa afectării hepatice, părerile sunt diferite, majoritatea autorilor sunt de acord asupra asocierii dintre lichenul plan al mucoasei orale şi infecţia cu virusurile hepatice, mai ales cu HVC.

Această interrelaţie a fost demonstrată în special pentru forma erozivă a lichenului plan al mucoasei orale (LPMO), care de altfel se poate asocia şi cu gastrite cu hipoclorhidrie, tiroidite cronice, peladă.

În urma studiului efectuat pe cele 36 cazuri de fotodermatoze, vom face unele comentarii în legătură cu etiopatogeneza, aspectele clinico-evolutive şi rezultatele terapeutice pentru lotul de bolnavi studiat.

Acestea sunt agravate de expunerea la soare, au un caracter net sezonier, apărând de regulă primăvara, se întâlnesc la pacienţii consumatori cronici de alcool, cu o evoluţie ce se întinde pe mai mulţi ani, cu recidive. Intoxicaţia etanolică îşi exercită efectele nocive asupra parenchimului hepatic, SNC şi asupra fondului genetic.

Efectele dismetabolice generate de alcool, precum şi caracterul integrativ corelaţional al fiziologiei pielii, pot demonstra influenţele nocive ale consumului exagerat de alcool asupra pielii.

Unii autori au sintetizat dereglările metabolice cauzate de consumul cronic de alcool, sub denumirea de "sindromul celor 4 D":

- depleţie nutriţională; - depresie imunologică; - dereglări ale metabolismului de oxido-reducere; - dereglarea microcirculatiei intestinale. În continuare vom enumera câteva influenţe negative ale

17

Page 18: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

consumului cronic de alcool asupra organismului uman şi în special asupra pielii:

- la nivelul SNC poate determina halucinaţii, demenţă alcoolică, comă, deliram tremens, encefalopatie, neuropatie periferică;

- la nivelul tubului digestiv poate determina hepatită acută, ciroză hepatică, degenerescentă grasă a ficatului, tulburări ale absorbţiei intestinale, pancreatite, gastrită cronică, reducerea acidităţii gastrice care influenţează negativ absorbţia vitaminelor nicotinice. Se consideră că acest toxic acţionează asupra enzimelor enterocitare, care favorizează absorbţia triptofanului şi acidului nicotinic.

- alte influenţe ale alcoolului: infecţii respiratorii, pneumotorax, cardiomegalie, infertilitate, impotenţă sexuală, hipogonadism, tulburări imunitare, anemii hipocrome, acţiune teratogenă ;

- la nivelul organului cutanat: eritroza palmară la 90% din cazuri, atrofii cutanate "în foiţă de ţigară", unghii albe, limba lucioasă, lăcuită, "limba hepatică", pilozitate pubiană de tip feminin, acnee rozacee, tendinţă la echimoze, hemocromatoză pentru părţile descoperite, dermatita periorală, ridarea exagerată, manifestări de tip atopic, prin creşterea titrului IgE serice, favorizează apariţia cancerului şi agravarea unor dermatoze preexistente .

Terminologia stărilor de fotosensibilizare este de multe ori confuză. Foarte frecvent se utilizează termenul de fototoxicitate şi fotosensibilizare ca doua noţiuni distincte. De fapt cei doi termeni sunt sinonimi, alterările celulare induse de lumină prin compuşii fotosensibilizanţi constituie fototoxicitatea.

Privind reacţiile de fotosensibilizare, s-au făcut o serie de observaţii, primele fiind cele referitoare la clorpromazină, din anul 1950, urmate de un număr mare de lucrări experimentale, care au clarificat mecanismele acestei reacţii.

Pentru ca o reacţie de fotosensibilizare sau fototoxică să aibă loc, este necesar ca energia radiantă să fie absorbită de molecule înainte ca o schimbare fotochimică să aibă loc.

Un rol patogen, în cazul reacţiilor de fotosensibilizare, s-a atribuit multor mediatori chimici, care intervin în reacţiile inflamatorii: prostaglandinele, histamina, acetilcolina. Aceşti mediatori sunt eliberaţi pe cale directă, ca urmare a acţiunii radiaţiilor şi substanţelor fototoxice asupra substratului biologic, ca în cazul urticariei solare,

18

Page 19: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

sau eliberarea lor se face printr-un mecanism imun. Considerăm că este important să aducem în discuţie şi alţi

factori etiopatogenici care pot interveni în declanşarea unei fotodermatoze aparţinând terenului.

Astfel, putem vorbi de modificările de teren câştigate, datorate unor carenţe sau leziuni organice, între care şi cele provocate de alcoolism, sau de modificările prin deficite enzimatice, ca în cazul xerodermei pigmentosum.

Cunoaşterea caracterului complex al mecanismelor implicate în patogenia sindromului pseudopelagroid permite un diagnostic precis şi o conduită terapeutică corectă.

Dintre diversele tipuri de porfirii hepatice, porfiria cutanată tardivă se asociază cu manifestări cutanate. Porfiria cutanată tardivă cuprinde un grup de deficienţe în activitatea de sinteză a hemului în acest caz fiind deficitară enzima uroporfirinogen decarboxilaza. Poate fi familială (20%) sau dobândită (80%). Expresia clinică a acestei afecţiuni este determinată de expunerea la diverşi factori dintre care: abuzul de alcool, estrogeni, hepatita şi virusul imunodeficienţei umane, hemocromatoza.

Pacienţii cu afecţiuni cronice hepatice prezintă manifestări cutanate al căror mecanism de producere rămâne încă neelucidat. Aceste manifestări întâlnite la nivel cutanat pot fi specifice unei boli hepatice sau chiar pot evidenţia severitatea bolii hepatice. Recunoaşterea precoce a acestor modificări întâlnite la nivelul pielii sunt utile în diagnosticul afecţiunilor hepatice şi/sau monitorizarea răspunsului la tratament.

19

Page 20: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

CCoonncclluuzziiii

Din însumarea datelor generale expuse şi a celor obţinute din studiul întreprins pe lotul selecţionat, se pot formula câteva concluzii cu importanţă atât teoretică, cât şi practică:

• Rezultatele studiului evidențiază modificările biochimice și imunologice precum și semnificația lor în patogenia hepatitei cronice la pacienții cu boli dermatologice asociate. Prin observațiile făcute am adus argumente în sprijinul mecanismelor imunologice corelate cu etiologia hepatitelor cronice. Studiul imunoreactivității l-am considerat important pentru diagnostic diferențial, prognostic și tratamentul hepatitei cronice.

• Circumstanțele etiologice evidențiate prin anamneză, prin determinarea markerilor infecției virale în ser si a dezordinii imunologice sunt necesare pentru diferențierea formelor etiologice de hepatită cronică, pentru prevenirea evoluției spre ciroză și tratament adecvat. S-a observat prezența manifesarilor extrahepatice în toate formele etiologice de hepatită cronică asociată cu boală dermatologică, incidența fiind crescută în hepatita autoimună față de cea de etiologie virală.

• Lichenul plan este o dermatoză cronică cutaneo-mucoasă a vârstei adulte, de cauză necunoscută, manifestată clinic printr-o erupţie monomorfă tipică şi cu localizare caracteristică. Cunoscut încă de pe vremea lui Hipocrate, lichenul plan a rămas permanent în actualitate datorită etiopatogeniei sale încă neelucidate, deşi au fost emise numeroase teorii etiopatogenice.

• Cercetând un număr de 43 cazuri de lichen plan asociat cu hepatia cronică s-a observat că boala afectează ambele sexe, dar cu o incidenţă mai mare la femei (69,8%), comparativ cu bărbaţii (30,2%). Distribuţia pe grupe de vârstă arată un nivel ridicat al morbidităţii care se menţine în platou la grupele de vârstă 40-49 şi 50-59 de ani, majoritatea pacienţilor provenind din mediul urban.

20

Page 21: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

• Topografia leziunilor şi aspectul clinic al acestora sunt în măsură să obiectiveze fenomenul patologic cutanat şi să ofere date pentru urmărirea evoluţiei bolii. Forma clinică cea mai frecvent întâlnită, în 56,8% din cazuri a constat dintr-o erupţie cutanată tipică formată din papule roşii-violacee, poligonale, strălucitoare în lumină indirectă, acoperite de o scuamă discretă, localizate pe faţa anterioară a antebraţelor, pe gambe, presacrat şi paravertebral, însoţită de un prurit chinuitor. Boala are evoluţie cronică cu perioade mai lungi sau mai scurte de acalmie, în funcţie de tratamentul aplicat, statusul psihoemoţional al bolnavului şi de eventualele entităţi morbide asociate.

• Porfiria cutanată tardivă este apanajul vârstei adultului trecut de 50 de ani, de regulă de sex masculin. Vârsta medie de apariţie a bolii a fost de 50,4 ani, iar raportul bărbaţi/femei de 6,72. Porfiria cutanată tardivă a adultului are o evoluţie cronică, cu perioade de acalmie (asimptomatice) şi recăderi cu erupţie cutanată majoră, în lunile însorite (iulie - septembrie). Factorii de risc suplimentari intervenind în declanşarea bolii, identificaţi pe lotul de bolnavi studiat de noi sunt, în ordinea frecvenţei: consumul cronic de alcool, expunerea îndelungată la lumina solară prin natura profesiei pacienţilor și toxicele industriale.

• Prin studiul manifestărilor clinice şi prin corelarea acestora cu unii parametri clinici şi biologici, am constatat că gravitatea manifestărilor clinice este dependentă linear de consumul de alcool, de valoarea sideremiei şi de cantitatea totală de porfirine eliminate urinar, iar prezenţa hepatomegaliei palpabile reprezintă un semn clinic de gravitate a bolii.

• Fotodermatozele asociate hepatitelor autoimune sunt afecţiuni cutanate declanşate sau agravate de radiaţiile solare, care acţionează singure sau competitiv cu unele substanţe fotoreactive de origine exogenă sau endogenă. Fotodermatozele apar frecvent la persoanele care îşi exercită profesiunea în aer liber în (agricultori, mecanizatori, pescari). Afecţiunea are un caracter sezonier, apărând în lunile de primăvară (martie-iunie). În aceeaşi perioadă apar şi recidivele.

21

Page 22: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

• Factorul determinant în apariţia sindromului pseudopelagroid este expunerea repetată la soare a suprafeţelor cutanate descoperite. Pe grupe de vârstă s-a observat un nivel ridicat al morbidităţii care se menţine în platou la grupele de vârstă 41-50 de am şi 51-60 de ani, pentru ambele sexe. Cea mai frecventă formă clinică întâlnită a fost cea de placarde entemato-edemato-flictenulare, bine delimitate, acoperite de scuame şi cruste hematice, urmate de hiperpigmentare postlezională .

• Din datele din literatură şi din cele obţinute de noi, fotodermatozele pot fi considerate adevărate "maladii iatrogene", unele având un caracter profesional, altele un incontestabil potenţial cancerigen. Implicaţiile medicale, economice şi sociale ce decurg din creşterea în ultimii ani a numărului de bolnavi cu sindrom pseudopelagroid, constituie premizele care trebuie să stea la baza unor măsuri medicale şi educaţionale de prevenire a acestui sindrom.

22

Page 23: Corelaţii etiopatogenice şi clinice între hepatitele cronice şi bolile ...

23

BBiibblliiooggrraaffiiee sseelleeccttiivvăă

• Morioka D, Togo S, Kumamoto T, et al. Six consecutive cases of successful adult ABO-incompatible living donor liver transplantation: a proposal for grading the severity of antibody-mediated rejection. Transplantation 2008; 85:171–178.

• Bertini G, Rubaltelli FF. Non-invasive bilirubinometry in neonatal jaundice. Semin Neonatol 2002; 7:129–133.

• Polat M, Oztas P, Ilhan MN, Yalçin B, Alli N. Generalized pruritus: a prospective study concerning etiology. Am J Clin Dermatol 2008; 9:39–44.

• G aspari R, Avolio AW, Zileri Dal Verme L, et al. Molecular adsorbent recirculating system in liver transplantation: safety and efficacy. Transplant Proc 2006; 38:3544–3551.

• Dasgupta R, Saha I, Pal S, et al. Immunosuppression, hepatotoxicity and depression of antioxidant status by arecoline in albino mice. Toxicology 2006; 227:94–104.

• Neri S, Raciti C, D’Angelo G, Ierna D, Bruno CM. Hyde’s prurigo nodularis and chronic HCV hepatitis. J Hepatol 1998; 28:161–164.

• Brown MA, George CR, Dunstan CR, Kalowski S, Corrigan AB. Prurigo nodularis and aluminium overload in maintenance haemodialysis. Lancet 1992; 340:48.

• Stander S, Luger T, Metze D. Treatment of prurigo nodularis with topical capsaicin. J Am Acad Dermatol 2001; 44:471–478.

• Requena L, Sangueza OP. Cutaneous vascular anomalies. Part I. Hamartomas, malformations, and dilation of preexisting vessels. J Am Acad Dermatol 1997; 37:523–549.

• Khasnis A, Gokula RM. Spider nevus. J Postgrad Med 2002;48:307-9. • Sood A, Midha V. Spider angiomas in the gastrointestinal tract. Trop

Gastroenterol 2000;21:77. • Jaqueti G, Gonzalez-Lopez P, Ballesteros N. Cutaneous hepatic

porphyria and associated skin calcinosis. Actas Dermosifiliogr 1964; 55:513-20.

• Li CP, Lee FY, Hwang SJ, et al. Spider angiomas in patients with liver cirrhosis: role of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor. World J Gastroenterolfs 2003;9:2832-5.

• Gu JW, Elam J, Sartin A, Li W, Roach R, Adair TH. Moderate levels of ethanol induce expression of vascular endothelial growth factor and stimulate angiogenesis. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2001; 281:R365-72.

• Li CP, Lee FY, Hwang SJ, et al. Role of substance P in the pathogenesis of spider angiomas in patients with nonalcoholic liver cirrhosis. Am J Gastroenterol 1999;94:502-7.

• Pirovino M, Linder R, Boss C, Kochli HP, Mahler F. Cutaneous spider nevi in liver cirrhosis: capillary microscopical and hormonal investigations. Klin Wochenschr 1988;66:298-302.