Hepatitele Cronice Virale - VHB

47
Calea Plevnei nr. 136, sector 1, Bucureşti – 010242 Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: [email protected]

description

Hepatita B

Transcript of Hepatitele Cronice Virale - VHB

Calea Plevnei nr. 136, sector 1, Bucureşti – 010242Tel/Fax 021 316 2339; E-mail: [email protected]

Noţiuni generale- virusuri hepatitice

Algoritm diagnostic clinic, paraclinic

Modalităţi terapeutice actuale

Sindrom clinico-paraclinic de etiologie variată Necroinflamaţie + grad variabil de fibroza Evolutie cronica minim 6 luni de la detectia initiala a

afectiunii

Desemnarea etiologicăDesemnarea etiologică este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Stadializarea Stadializarea fibrozeifibrozei

Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afecţiuni care pot îmbrăca în evoluţie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimună)

Sunt acceptaţi termeni convenţionali (ex. boală Wilson, ciroză biliară primitivă), consacraţi prin larga utilizare practică (chiar dacă ei nu corespund fundamentului etipatogenic)

VHB – 1966 Dr. Baruch Blumberg – Premiul Nobel 1976 – Ag HBs 350 milioane persoane purtatoare AgHBs Aproximativ 1 milion decese anual ca urmare a infectiei

VHB

Prevalenţa Ag HBs (%)

8: ridicată

2-7: intermediară

<2: scăzută

WHO - CDC

Familia Hepadnaviridae◦ Virus ADN partial dublu catenar

◦ Virionul (particula Dane) sfera de 42-nm care contine

nucleocapsida inconjurata de anvelopa virală

Genomul viral are o organizare compacta constand in 4 ORF/gene cu functii specifice:◦ gena S (surface): contine regiunile

preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs si proteinele de suprafata ale invelisului viral

◦ gena P (polymerase): codifica polimeraza virala, ARNaza si revers transcriptaza

◦ gena C (core): codifica AgHBc al nucleocapsidei virale

◦ gena precore: codifica AgHBe ◦ gena X: codifica activatorul

transcriptional necesar pentru infectia VHB in vivo

Tropism hepatocelular / monocite Replicare in hepatocite – Ag HBs – partial virus nou –

markeri serologici Leziuni hepatice produse prin raspuns imun mediat

celular

Produse contaminate de sange◦ transfuzii sange sau produse derivate de sange – screening Ag HBs si Ac

anti HCV Percutan

◦ tatuaje, acupunctura, administrare iv de droguri Instrumentar medical contaminat Cale sexuala

◦ comportament sexual cu risc Materno-fetal

◦ vaccinarea nou nascutilor Transplant organe, tesuturi, produse biologice Alte modalitati

◦ insecte hematofage, saliva, nerespectarea regulilor de igienă elementare

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Fara elemente semnificative Astenie, fatigabilitate, scaderea capacitatii de efort Durere hipocondrul drept Subicter/icter in stadii avansate de boala Hepato-splenomegalie

Anamneza poate decela momentul inocularii

Manifestarile clinice si evolutia depind de:◦ Varsta la momentul infectiei◦ Gradul de replicare virala◦ Capacitatea de aparare imuna a gazdei

Manifestari extrahepatice – 10-20% Mediate de complexe autoimune

◦ Poliarterita nodoasa◦ Glomerulonefrita◦ Crioglobulinemie mixta esentiala◦ Anemie aplastica

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Sindrom hepatocitolitic: ALAT, ASAT peste 2xN

Testele ce relevă insuficienţa de sinteză hepatică (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scăderea leucocitelor, trombocitelor, creşterea AFP – markează evoluţia către ciroză

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Markeri serologici◦ Markeri directi

Ag HBs Ag HBe

◦ Markeri indirecti Ac anti HBs Ac anti HBc Ac anti HBc IgM Ac anti HBe

Markeri moleculari◦ HBV DNA

Markeri serologici◦ Ag HBs cantitativ

Markeri moleculari◦ Genotip HBV◦ Identificarea mutatiilor implicate in rezistenta antivirala

Ag HBs◦ Marker pentru infectie cronica◦ Persista > 6 luni = infectie cronica

Ac anti HBs◦ imunizare prin infectie sau vaccinare

Ag HBs + Ac anti HBs = infectie cronica Fereastra imunologica

Ag HBc◦ Ag intracelular

Ac anti HBc – tip IgM◦ Apar in infectia acuta◦ Singurul marker in fereastra imunologica◦ Conversie in Ac anti HBc tip IgG

Ag HBe◦ Codificat in regiunea precore◦ Se asociaza cu ADN VHB si AND polimeraza – replicare◦ Seroconversia Ag HBe – Ac anti HBe = stop replicare

Ac anti HBe◦ eradicarea infectiei + imunitate

Limita de detecţie

Ag HBs infectie cronicaAc anti HBs imunitate de durata

Ac anti HBc IgM Infectie acuta – titru mareInfectie cronica – titru mic

persistentAc anti HBc IgG + Ac anti HBsvindecareAc anti HBc IgG + Ag HBs infectie cronica

Ag Hbe replicare activaAc anti HBe + ADN VHB infectie cronica cu mutant precoreAc anti HBe + Ac anti HBs vindecare

Stadiul infecţiei Stadiul infecţiei VHBVHB Ag HBsAg HBs Ac anti Ac anti

HBsHBsIgM anti IgM anti

HBcHBcIgG anti IgG anti

HBcHBc Ag HBeAg HBe Ac anti Ac anti HBeHBe

ADN ADN VHBVHB

Infecţie acută VHB

precoce + – + + + – +

recuperare – – + + – + +/–

recuperat – + – + – + –

Infecţie cronică VHB

replicativ (AgHBe+) + – +/– + + – mare

replicativ (Ag HBe–) + – – + – + mare, fluctuant

purtător inactiv + – – + – + mic

Reactivare + – +/– + +/– – mare

Clinic Biochimic Serologic Histopatologic

Punctie biopsie hepatica◦ staging (fibroza)◦ grading (necroinflamatie)

Sisteme multiple de scorizare: Knodell, Ischak, Metavir

Infiltrat inflamator cronic portal si periportal Infiltrat inflamator + fibroza in punti Hepatocite in “sticla mata”

Masuri generale: interzis consumul de alcool, se evita efortul fizic intens sustinut

Dieta: regim de protectie hepatica – se va recomanda evitarea hepatotoxicelor

Medicatie hepatoprotectoare: silimarina, liv 52, arginina – nu au efect antiviral – nu modifica evolutia bolii

Profilaxie – vaccinare anti hepatita B – toti copii la nastere, personele cu risc, anturajul bolnavilor cu hepatita B (membri familiei)

Scop: imbunatatirea calitatii vietii si reducerea progresiei catre ciroza hepatica si carcinom hepatocelular

Supresia replicarii virale◦ Cat mai profund◦ Cat mai sustinut

Ag Hbe + Ag Hbe –

- Disparitia AgHBe/ seroconversia AgHBe

- Scaderea nivelului seric/ negativarea ADN VHB

- Normalizarea ALT

- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice (cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa de progresie a fibrozei

- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs (seroconversia AgHBs) (obiectivul serologic final)

- Scaderea nivelului seric / negativarea ADN VHB

- Normalizarea transaminazelor

- Ameliorarea necroinflamatiei hepatice (cu 2 puncte) si incetinirea/regresia/lipsa de progresie a fibrozei

- Disparitia AgHBs si aparitia Ac anti-HBs (seroconversia AgHBs) (obiectivul serologic final)

Răspuns biochimic Scaderea nivelului seric al ALT in plaja valorilor normale

Răspuns virusologic Scaderea ADN VHB la un nivel nedetectabil (PCR)Disparitia AgHBe la pacientii initial pozitivi

Lipsa primară de răspuns Scaderea ADN VHB cu < 2 log10 UI/ml dupa 24 de sapt de terapie

Recăderea virală Cresterea ADN VHB cu ≥ 1 log10 UI/ml dupa intreruperea terapiei la cel putin 2 determinari succesive la 4 sapt interval

Răspuns histologic Scaderea HAI cu ≥ 2 si lipsa de progresie a fibrozei

Răspuns complet Toate criteriile

AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Guidelines Lok ASF, McMahon BJ. HepatologyHepatology 2007 2007

Grupuri de pacienti care necesita monitorizare si nu au indicatie de tratament imediat

ALAT/ASAT normale Histologic < A2F2 AND VHB < 2x103 copii/ml

Interferon ◦ Standard (Roferon/Intron A) ◦ PegInterferon 2a/2b (Pegasys/Pegintron)

Analogi nucleotidici◦ Adefovir◦ Tenofovir

Analogi nucleosidici◦ Lamivudina◦ Entecavir◦ Telbivudina

Avantaje Dezavantaje

IFN Durata fixa de tratamentNu dezvolta rezistentaSeroconversie HBe de durata

Administrare sc.Reactii adverseComplianta scazuta

NUC Administrare po.Complianta buna

Rezistenta uneori incrucisataToxicitate renalaRata redusa SVRTratament de lunga durata

interferon HC Ag HBe+ - 9-10 MUx3/sapt sau 4,5-5 MU/zi 4-6 luni HC Ag HBe- - 4,5 MUx3/sapt 12-36 luni

Interferon pegylat Peginterferon 2a 180/saptamana

Rata de raspuns 30-40% la 16 saptamani

Factori predictivi pentru raspunsul terapeutic

ALAT crescut ADN VHB scazut Ag HBe+ Sex feminin Varsta adulta in momentul infectarii Fara coinfectie VHD si HIV

Reactii adverse◦ Flu-like: febra, frisoane, cefalee, mialgii, artralgii, somnolenta◦ astenie, fatigabilitate◦ inapetenta, anorexie, scadere ponderala◦ mielosupresie◦ RA dermatologice: eruptii, caderea parului◦ RA locale◦ RA gastrointestinale◦ RA neuro-psihice◦ RA autoimune

Agentul terapeutic cel mai potent cu cea mai mare bariera la rezistenta◦ Entecavir / Tenofovir

Tratament inca 6 sau de preferat 12 luni dupa seroconversia HBe

Tratament de lunga durata :◦ Pacienti la care nu se produce seroconversia HBe◦ Pacienti Ag HBe negativ◦ Se urmareste mentinerea ADN VHB nedetectabil◦ Nu sunt date pentru asociere de novo de NUC la pacienti cu

entecavir/tenofovir

Non responder ◦ Frecvent la Adevovir Tenofovir/Entecavir◦ Rar Lamivudina, Tenofovir, Entecavir rezistenta (mutatii)

medicament mai potent activ pe mutatia obtinuta

Raspuns virusologic partial◦ Lamivudina, Adefovir, Telbivudina sapt 24

Se schimba cu Tenofovir/Entecavir Se asociaza al 2-lea medicament fara rezistenta incrucisata

◦ Tenofovir/Entecavir sapt 48 Asociere cu inca un medicament pentru prevenirea rezistentei pe

termen lung

Recadere ◦ la pacienti care dezvolta rezistenta

Rezistenta ◦ Se adauga al-2 lea antiviral mai potent fara rezistenta incrucisata◦ Nu se cunoaste siguranta pe termen lung la unele combinatii

Rezistenţa la lamivudină Se asociază tenofovir

Rezistenţa la adefovir Se înlocuieşte cu tenofovir şi se adaugă încă un medicament - dacă N236T, asociaţi lamivudină, entecavir sau telbivudină sau înlocuiţi cu truvada - dacă A181V/T, asociaţi entecavir sau înlocuiţi cu truvada

Rezistenţa la telbivudină Adăugaţi tenofovir

Rezistenţa la entecavir Adăugaţi tenofovir

Rezistenţa la tenofovir Se face genotipare şi fenotipare pentru a determina profilul rezistenţelor încrucişateSe asociază entecavir, telbivudină sau lamivudină sau se înlocuieşte cu truvada

EASL CPGs: Management of Chronic Hepatitis B, J Hepatol 2009; 50 227-42

La 5% din purtatorii infectiei cronice cu VHB (prezenta VHB este necesara replicarii VHD)

Co-infectie/supra-infectie

Tratament interferon 10MUx3/sapt