1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

DIN CRAIOVA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

TEZĂ DE DOCTORAT

CONSIDERAŢII ETIOPATOGENICE,

CLINICO-BIOLOGICE ŞI EVOLUTIVE ÎN

LIMFOAMELE MALIGNE

NONHODGKINIENE PRIMARE

GASTRICE

rezumat

Conducător ştiinţific

PROF.UNIV.DR. TUDOREL CIUREA

Doctorand

Dr. IONELA ROTARU

CRAIOVA

2011

2

3

PARTEA GENERALĂ

Limfoamele maligne nonHodgkiniene reprezintă proliferări maligne

ale celulelor sistemului imunitar care debutează şi afectează predominant

organele limfatice, dar pot avea drept punct de plecare sau pot interesa în

cursul evoluţiei lor, orice organ sau ţesut în care se află aceste celule. Pot

debuta extraganglionar, în organe limfoide (splina), nonlimfoide dar care au

ţesut limfatic asociat (intestinul subţire), sau chiar în organe care în mod

fiziologic nu au ţesut limfatic propriu (stomacul care conţine un număr redus

de limfocite B ce exprimă pe suprafaţă IgM).

Limfomul gastric este considerat primitiv atunci când simptomele

iniţiale ale bolii sunt localizate la nivelul stomacului, sau când masa

tumorală este localizată la nivelul stomacului.

Limfomul malign nonHodgkin cu punct de plecare în ţesutul limfatic

asociat mucoaselor (MALT) a fost recunoscut ca entitate clinico - patologică

distinctă în 1983 de către Isaacson şi Wright. În prezent, termenul de limfom

al zonei marginale cu celulă B cu debut în ţesutul limfatic asociat

mucoaselor sau limfom de tip MALT se foloseşte numai pentru limfomul cu

proliferare de celula mică (anterior definit ca limfom MALT de mică

malignitate) şi nu pentru limfomul cu celulă mare. Termenul de limfom

MALT de mare malignitate, folosit iniţial pentru a defini limfomul cu celulă

mare B cu localizare în teritoriile MALT, nu mai trebuie utilizat [1].

Tractul gastro-intestinal reprezintă o localizare frecventă a

limfoamelor nonHodgkin cu debut extraganglionar (30-40% din formele

extraganglionare). Raportat la totalul limfoamelor nonHodgkin indiferent de

localizare, limfomul primar gastric reprezintă 4-20% din totalul cazurilor de

limfoame maligne nonHodgkiniene [2], iar limfomul MALT reprezintă 5-8%

[3].

4

Particularităţi ale ţesutului limfatic asociat mucoaselor

Noţiunea de limfom digestiv primitiv a apărut odată cu descrierea

ţesutului limfatic asociat mucoaselor (MALT), alcătuit în majoritate din

limfocite B, observându-se o serie de particularităţi ale acestora comparativ

cu corespondentele lor histologice, cu punct de plecare ganglionar

Stimularea antigenică repetitivă şi prelungită a acestor limfocite duce

la dezvoltarea unui răspuns imun, care, pe fondul unei predispoziţii genetice

şi a acţiunii altor factori locali sau generali, va determina apariţia unei

limfoproliferări maligne.

Corespondentul celular normal al celulei proliferante în limfoamele

gastrice este reprezentat de limfocitul B de memorie cu capacitate de

diferenţiere în celule ale zonei marginale şi în plasmocite.

Limfomogeneza este un proces multistep care se desfăşoară în etape

succesive pe parcursul cărora se acumulează perturbări genetice.

Ţesutul limfoid al tractului gastrointestinal are o structură diferită de

cea a ţesutului limfoid ganglionar sau splenic ce poate fi, de asemenea,

sediul unor limfoamelor maligne nonHodgkiniene cu punct de plecare în

zona marginală.

La nivelul stomacului ţesutul limfoid este slab dezvoltat şi nu conţine

foliculi limfoizi bine delimitaţi, ci numai un număr restrâns de limfocite B.

În ciuda acestui fapt, stomacul este cel mai frecvent sediu al limfomului

MALT. Limfocitele B de la nivelul stomacului exprimă pe suprafaţă IgM

(IgM+). Este vorba de limfocite B ale zonei marginale sau de limfocite de la

nivelul epiteliului care acoperă foliculii limfoizi şi din care se vor dezvolta

limfoame cu grad scăzut de malignitate.

Structura şi organizarea particulară a ţesutului limfoid de la nivelul

tractului gastro - intestinal, favorizează pătrunderea selectivă a antigenelor şi

iniţierea răspunsului imun [4]. Perturbarea echilibrului imun are rol major în

5

apariţia unui ţesut limfoid organizat, la nivelul stomacului, care va fi sediul

de debut al limfoproliferării maligne.

Apariţia limfoproliferării este precedată de existenţa unor condiţii

favorizante, în majoritatea cazurilor fiind vorba de procese inflamatorii

cronice, care duc la apariţia unui ţesut limfatic de tip MALT, aşa numitul

MALT ”dobândit”, ale cărui trăsături sunt cele descrise la structura plăcilor

Payer (foliculii limfoizi apăruţi la nivelul stomacului au aceeaşi organizare

cu cea a foliculului regăsit în structura plăcii Payer de la nivelul ileonului).

Incidentă. Epidemiologie

Limfoamele reprezintă o cauză frecventă de mortalitate prin cancer în

ţările vestice industrializate, iar numărul cazurilor noi de boală a crescut

constant în ultimii 20-30 de ani conform datelor furnizate de SEER

(Surveillance, Epidemiology and End Results).

Referitor la localizarea gastrică primară, limfoamele maligne

nonHodgkiniene primare gastrice reprezintă cea mai frecventă neoplazie a

stomacului, după adenocarcinomul gastric. Dimpotrivă, interesarea primară

sau secundară a stomacului în limfomul Hodgkin este extrem de rară [5].

Incidenţa maximă se întâlneşte după vârsta de 50 de ani, vârsta medie

fiind cuprinsă între 60-65 de ani, boala fiind de 2-3 ori mai frecventă la sexul

masculin comparativ cu sexul feminin. Vârstele mai tinere afectate asociază

frecvent infecţie HIV, sau sunt pacienţi deja diagnosticaţi cu SIDA.

Patogenia limfomului primar gastric MALT

Asocierea cu gastrita cronică Helicobacter pylori pozitivă.

Primele studii publicate, au arătat prezenţa bacteriei în 90% din cazuri

[6]. Într-un studiu japonez, Helicobacter pylori a fost detectat la 61% dintre

pacienţii cu limfom primar gastric. Prezenţa Helicobacter pylori a fost

semnificativ mai mare la pacienţii cu limfom limitat la mucoasă şi

6

submucoasă (76%) decât la cei la care leziunile au depăşit submucoasa

(48%). Incidenţa infecţiei a fost mai mare la pacienţii cu limfom MALT

(72%) comparativ cu cei cu limfom primar gastric difuz cu celulă mare

(55%). În plus, pozitivitatea pentru Helicobacter pylori, a fost semnificativ

mai mică în cazurile de limfom gastric primar comparativ cu cazurile cu

gastrită cronică activă (100%) sau ulcer peptic (91%) [7].

Există studii care susţin rolul de declanşator în apariţia ţesutului

MALT al Helicobacter pylori şi prezenţa în aproape toate cazurile de

limfoame de tip MALT a anticorpilor anti Helicobacter pylori [8, 9]. Studii

epidemiologice nu au arătat însă o asociere statistic semnificativă între

infecţia cu Helicobacter pylori şi dezvoltarea unui limfom primar gastric nici

în cazul limfoamelor MALT, nici în cazul limfomului primar gastric difuz cu

celulă mare [10].

Limfocitele T, activate de prezenţa antigenului, determină proliferarea

limfocitelor B şi apariţia foliculilor limfoizi, asemănători cu cei din structura

plăcilor Payer de la nivelul ileonului. Foliculul limfoid este format din 3

zone: o zonă centrală numită centru folicular în care se găsesc centrocite şi

centroblaste (se mai numeşte centru germinativ), o zonă mediană, dispusă la

periferia centrului folicular, numită zona de manta, care conţine limfocite B,

iar la periferia foliculului limfatic se găseşte zona marginală, formată de

asemenea din limfocite B.

Argumentele în favoarea asocierii dintre infecţia cu Helicobacter

pylori şi limfoamele gastrice de tip MALT:

1. în 92% dintre cazurile de limfoame gastrice MALT a fost

demonstrată prezenţa infecţiei cu Helicobacter pylori pe piesele

anatomopatologice analizate [8].

2. testul serologic este pozitiv pentru Helicobacter pylori la

85% dintre bolnavii cu limfom gastric [11].

7

3. titrul anticorpilor anti Helicobacter pylori, determinat cu

luni sau ani înaintea apariţiei limfoproliferării maligne a evidenţiat

prezenţa acestora în 90,9% din cazuri [6].

4. studii în vitro –Helicobacter pylori stimulează celulele T

intratumorale, care la rândul lor favorizează proliferarea celulelor

tumorale. Deci, celulele tumorale B nu sunt stimulate direct de

către Helicobacter pylori [12].

5. regresia limfomului gastric MALT de joasă malignitate

după terapia antibiotică de eradicare a Helicobacter pylori.

Dacă implicarea Helicobacter pylori în etiopatogenia limfomului

primar gastric şi răspunsul favorabil al bolii la terapia de eradicare tind să

devină postulate, mult mai puţin cunoscut este rolul răspunsului imun al

gazdei în patogeneză, atâta timp cât numai o mică proporţie din pacienţii

infectaţi dezvoltă limfom [13]. Diferenţa dintre incidenţa MALT şi incidenţa

infecţiei, poate fi corelată cu diferenţele dintre răspunsul inflamator al gazdei

mediat de citokine şi polimorfismul HLA. De exemplu, s-a constatat o

scădere semnificativă a expresiei HLA-B35 la pacienţii cu limfom MALT

gastric [14]. Ambele nu sunt însă suficiente pentru a determina apariţia

limfomului, una sau ambele, având nevoie de prezenţa unor anomalii

genetice care să ducă la progresia ireversibilă spre limfom MALT [15].

Într-un studiu recent publicat (2011) este demonstrată prezenţă în

celulele mucoasei gastrice a unor niveluri crescute de citokine, în special a

unei citokine denumita APRIL, care aparţine familiei factorilor de necroză

tumorală şi care, are rol deja demonstrat în maturarea şi supravieţuirea

celulelor B. APRIL se pare că este produsă în cantităţi exagerate de către

macrofagele prezente în infiltratul gastric limfomatos, situate în imediata

vecinătate a celulelor neoplazice. Acestea produc APRIL atât la stimularea

directă a Helicobacter pylori, cât şi stimulate de limfocitele T, activate la

rândul lor tot de către Helicobacter pylori.

8

Este primul studiu care publică implicarea APRIL în etiopatogenia

limfomului MALT. În biopsiile repetate din mucoasa gastrică a pacienţilor

cu gastrită cronică Helicobacter pylori pozitivă şi a pacienţilor cu limfom

primar gastric, au fost evidenţiate numeroase macrofage producătoare de

APRIL, acestea fiind extrem de rare în mucoasa gastrică normală. O dovadă

în plus o reprezintă studiile în vitro, care, au demonstrat capacitatea

Helicobacter pylori de a induce expresia APRIL în monocitele din care iau

naştere macrofagele, aceasta indicând un rol primordial al bacteriei în

inducerea producţiei de APRIL, de către celulele derivate din monocite.

Plecând de la aceste noi dovezi privind limfomogeneza, o noua terapie

eficientă, ţintită, s-ar putea baza pe blocarea producţiei de APRIL, ţinta

acestei terapii fiind reprezentată de macrofage şi citokinele secretate de

acestea [16].

Anomalii citogenetice întâlnite în limfomul MALT:

- t(11;18)(q21;q21) este cea mai întâlnită anomalie cromozomială în

limfomul MALT (13-35% dintre cazuri) [17], nefiind întâlnită şi în

limfoamele zonei marginale cu debut ganglionar sau splenic

- t(14;18)(q32;q21) (5-20% dintre cazuri), este prezentă extrem de rar în

limfomul gastric primar, mai frecvent fiind întâlnită în localizarea de

la nivelul glandelor salivare sau anexelor oculare a limfomului MALT

[18]. Limfoamele MALT cu t(14;18)(q32;q21) asociază frecvent

aberaţii cromozomiale suplimentare ca trisomia 3 şi sau 12 şi 8 [15].

- t(1;14)(p22;q32), determină dereglarea expresiei BCL-10 în nucleul

celulelor B neoplazice, determinând activarea NFkB [19].

Ţinta finală a acestor anomalii citogenetice este reprezentată de NFkB.

În condiţii fiziologice, legarea între BCL-10 şi MALT1 este crucială în

activarea MALT1, care conduce la activarea NFkB. Opus proteinei normale

9

MALT1, proteina de fuziune API2-MALT1, este capabilă să activeze NFkB

independent de BCL-10 [19, 20].

Patogenia limfomului primar gastric difuz cu celulă mare B (PG –

DLBCL)

Limfomul cu celulă mare B reprezintă cel mai frecvent tip histologic

de limfom primar gastric. Este un limfom agresiv care poate apare „de novo”

sau prin transformarea unui limfom MALT. Diferenţierea între cele două

variante, „de novo” şi rezultat dintr-un limfom MALT este dificilă clinic şi

histologic şi se poate face numai imunohistochimic şi prin tehnici de

biologie moleculară. Limfomul difuz cu celulă mare B cu originea în celulele

centrului germinativ este CD10 pozitiv, BCL-6 negativ şi BCL-2 pozitiv, în

timp ce varianta provenită dintr-un limfom MALT este CD10 negativ, BCL-

6 pozitiv şi BCL-2 negativ [21]. Diferenţierea aceasta nu are însă importanţă

din punct de vedere clinic şi al atitudinii terapeutice, ambele comportându-se

ca şi limfoame agresive şi atitudinea terapeutică fiind similară.

Rolul Helicobacter pylori în limfomul difuz cu celulă mare B primar

gastric este controversat. Infecţia este detectată la 35% dintre cazuri, în

special în cele cu componentă MALT (65% versus 15%) [22].

Oncogena BCL-6 este implicată în limfoamele gastrice difuze cu

celule mari (de mare malignitate - 25%). Se consideră că alterările genomice

sunt iniţiatoare ale procesului malign în cazul limfoamelor de mare

malignitate, în majoritatea cazurilor fiind singurele anomalii evidenţiate.

BCL-6 codifică o proteină conţinând domenii fixatoare de zinc şi

funcţionează ca un factor transcripţional. Consecinţa implicării BCL-6 în

traslocaţii, este faptul că expresia genei devine continuă şi determină

blocarea apoptozei, continuarea proliferării şi oprirea diferenţierii celulelor B

[23, 24].

10

Diagnosticul pozitiv se stabileşte prin coroborarea datelor clinice cu

rezultatele explorărilor paraclinice. Diagnosticul de certitudine se stabileşte

pe baza examenelor histopatologic şi imunohistochimic, completate cu

examene citogenetice şi de biologie moleculară.

Un diagnostic complet presupune încadrarea din punct de vedere

histopatologic în una dintre variantele amintite anterior şi o stadializare

corectă, ambele având impact asupra deciziei terapeutice.

Din punct de vedere histopatologic cea mai frecventă formă de limfom

gastric este limfomul primar gastric difuz cu celula mare B (aproximativ 55 -

60%) cu sau fără componentă MALT, urmat de limfomul zonei marginale tip

MALT (35 - 40%) şi sub 5% alte tipuri histologice (limfom al zonei de

manta, limfom folicular, limfom cu celule T periferice).

Din punct de vedere imunofenotipic, nu există un profil antigenic

specific limfoamelor MALT. Celulele B din limfoamele MALT exprimă

markeri identici cu cei ai limfocitelor de zona marginală care se găsesc în

splină, plăcile Payer şi ganglionii limfatici [25]. Prezintă pe suprafaţă

imunoglobuline mai frecvent de tip IgM, IgG sau IgA, niciodată IgD şi

prezintă în 40% din cazuri imunoglobuline intracitoplasmatice [95], antigene

pan B ( CD19, CD20, CD79a, CD79b) şi antigene tipice de zonă marginală

(CD35, CD21). În plus, sunt negative pentru CD5 (diferenţiere de limfomul

zonei de manta), CD10 (diferenţiere de limfomul folicular), CD23 şi ciclina

D1.

Componenta reactivă, care este de obicei bogată în limfomul MALT,

este reprezentată de limfocite T şi poate fi identificată prin evidenţierea

markerilor specifici: CD3, CD4 sau CD8. Limfocitele T se pare că au un rol

important în etapele iniţiale de apariţie a limfomului MALT şi sunt mai puţin

numeroase în limfomul primar gastric difuz cu celulă mare B [26].

11

Investigaţii necesare stadializării

Obligatorii

- Ultrasonografia endoscopică - este extrem de utilă pentru

stadializarea limfoamelor gastrice. Ecoendoscopia s-a dovedit foarte utilă în

fazele iniţiale de evaluare a extensiei bolii, precizând profunzimea leziunilor

gastrice şi prezenţa adenopatiilor perigastrice [27]. În limfoamele MALT,

profunzimea infiltrării peretelui gastric este asociată cu prezenţa

adenopatiilor perigastrice şi răspuns slab la antibioterapie, ca unică metodă

terapeutică [27].

Ecoendoscopia nu are utilitate în ceea ce priveşte extinderea în

suprafaţă a leziunii, deci nu poate stabili întinderea unei eventuale rezecţii

gastrice, în schimb este de importanţă majoră în aprecierea profunzimii

infiltrării peretelui gastric şi are o sensibilitate de 100% în detectarea

adenopatiilor regionale [28]. De asemenea, ecoendoscopia este utilă pentru

aprecierea răspunsului la terapie şi pentru urmărirea în timp a evoluţiei

pacienţilor trataţi [29].

- CT abdomino- Radiografia cord

- PBO – în vederea excluderii afectării măduvei osoase hematogene.

- examinarea orofaringelui şi în special a inelului Waldeyer

Opţionale

- Laparatomia exploratorie

- PET – tomografia computerizată cu emisie de pozitroni (PET) este

utilă numai în limfomul difuz cu celulă mare B, indiferent de

localizare şi este controversată în limfomul MALT, care este frecvent

PET negativ, având în vedere evoluţia indolentă a acestuia [30].

- Puncţia lombară – se recomandă a se efectua numai în cazurile de

limfom agresiv, la pacienţii cu semne sau simptome sugestive pentru

12

determinări de boală la nivelul sistemului nervos central, sau cu factori

de risc asociaţi cu recădere cerebrală de boală ( boală progresivă,

stadii avansate cu valori mult crescute ale LDH-ului seric sau care

prezintă determinări extraganglionare de boală altele decât stomacul).

Stadializarea

Grupul de Studiu al Limfoamelor Extraganglionare (IELSG) a stabilit

un sistem nou de stadializare a limfoamelor primare gastro – intestinale, cu

aplicabilitate în special în limfoamele gastrice. În această stadializare, stadiul

III nu este definit, iar stadiul IV corespunde bolii diseminate. El reprezintă

de fapt o modificare a sistemului propus de Radaszkiewicz, în 1992.

Ulterior, în 2003 un nou sistem de stadializare, mai amănunţit, denumit

sistemul Paris, a fost propus pentru a descrie mai eficient profunzimea

infiltratului tumoral, extensia şi afectarea nodală precum şi extensia locală cu

invadarea ţesuturilor de vecinătate [31]. Este un sistem asemănător

clasificării TNM a neoplaziilor solide, destul de greu însă de utilizat curent

în practica medicală.

Prognostic

Ca şi în cazul limfoamelor cu debut ganglionar, IPI are importanţă şi

se aplică îndeosebi în limfoamele gastrice primare cu grad crescut de

malignitate. Categoria bolnavilor cu risc scăzut au prognostic foarte bun şi

supravieţuirea acestor pacienţi ajunge la peste 80% la 5 ani de la terminarea

terapiei. Majoritatea datelor din literatură prezintă o supravieţuire la 5 ani

corelată cu stadiul bolii: 90 - 95% pentru stadiul I, 75% pentru stadiul II, 30-

40% pentru stadiul IV. Cele mai recente date prognostice comunicate de

IELSG la Lugano în 2011, indică drept factori cu implicaţii prognostice:

prezenţa afectării ganglionare, prezenţa simptomatologiei de tip B, nivelul

scăzut al albuminei serice, valori ale IPI>3 [32].

13

Tratament

În managementul limfomului gastric primar de mică malignitate trebuie

luate în considerare următoarele:

- prezenţa t(11;18) ca şi cea a t(1;14)(p22;q32) la pacienţii cu limfom

MALT determină lipsa de răspuns la terapia ce eradicare.

- tratamentul antibiotic reprezintă opţiunea de primă linie în limfomul

gastric primar MALT urmată de o atentă monitorizare hematologică şi

endoscopică.

- urmărirea endoscopică este recomandată deoarece diagnosticul iniţial

de mică malignitate stabilit pe piesele de biopsie gastrică nu exclude

coexistenţa unei componente de celulă mare, agresivă, care impune

tratament chimioterapic.

- radioterapia sau monoterapia cu Rituximab sunt opţiunile

terapeutice la pacienţii care nu răspund la terapia de eradicare sau

sunt Helicobacter pylori negativi.

Strategia terapeutică în limfomul primar gastric difuz cu celulă mare B

s-a schimbat: rezecţia chirurgicală a fost abandonată, locul ei fiind luat de

terapia conservatoare. Indiferent de localizare, limfomul difuz cu celulă mare

B se tratează prin polichimioterapie agresivă, standardul de tratament fiind

de asocierea Rituximabului la un regim polichimioterapic ce conţine

antraciclină.

14

PARTEA SPECIALĂ

Obiective:

- evaluarea pacienţilor pe baza unui algoritm diagnostic care să

includă parametri clinici, biologici, imagistici şi examenul

histopatologic şi imunohistochimic al fragmentelor de biopsie

gastrică.

- sublinierea factorilor cu valoare prognostică şi predictivi ai

răspunsului la terapie.

- identificarea unui profil prognostic la diagnostic.

- aprecierea eficacităţii mijloacelor terapeutice.

- sublinierea particularităţilor lotului din punct de vedere

histopatologic şi imunohistochimic, a investigaţiilor utilizate în

vederea stabilirii diagnosticului, precum şi din punct de vedere al

terapiei.

Material şi metodă:

Studiul a fost efectuat pe un număr de 65 pacienţi diagnosticaţi cu

limfom primar gastric, internaţi în cadrul Clinicii Hematologie Fundeni

Bucureşti şi Clinicii Hematologie Craiova în intervalul 2005-2010.

În cadrul studiului, pacienţii au fost evaluaţi clinic şi paraclinic în

momentul internării, iar ulterior terapiei specifice, evaluarea s-a efectuat la

intervale de 6 luni în primii 2 ani de remisiune completă şi anual ulterior

până la 5 ani. Diagnosticul s-a bazat pe explorările imagistice disponibile

(endoscopie digestivă superioară, ultrasonografie endoscopică) şi a fost

confirmat de examenul histopatologic şi imunohistochimic al fragmentelor

de biopsie gastrică sau al pieselor de rezecţie chirurgicală. Ulterior

intervenţiei chirurgicale, pacienţii au urmat tratament şi dispensarizare în

conformitate cu protocoalele terapeutice în vigoare la momentul actual.

15

Criterii de includere:

- localizare tumorală primară la nivelul stomacului +/- determinări prin

contiguitate a structurilor intraabdominale.

- examen histopatologic din leziunile gastrice care a indicat diagnosticul

de limfom malign nonHodgkinian.

- diagnostic pozitiv stabilit pe examenul histopatologic al tumorii

gastrice, chiar în contextul existenţei unor adenopatii

supradiafragmatice sau a afectării măduvei osoase hematogene la

puncţia biopsie osoasă.

Au fost excluşi din studiu pacienţii diagnosticaţi prin biopsie

ganglionară cu examen histopatologic şi imunohistochimic şi care au

prezentat şi determinări gastrice secundare.

Protocolul de studiu a cuprins mai multe etape:

1. date de identificare a pacientului

2. anamneza

3. examenul obiectiv complet

4. protocolul de diagnostic:

Prelevarea materialului bioptic în vederea

examenului histopatologic şi imunohistochimic.

- endoscopia digestivă superioară - aspectul macroscopic cel mai

frecvent întâlnit la endoscopia digestivă superioară a fost aspectul

mixt, tumoră ulcero-vegetantă (25 pacienţi reprezentând 38,46%), iar

cel mai rar aspect macroscopic întâlnit a fost cel de tumoră stenozantă

(3 pacienţi reprezentând 4,62%) la fel ca şi aspectul de noduli multipli

(3 pacienţi, reprezentând 4,62%). Acelaşi aspect mixt al tumorii este

cel mai frecvent şi în literatura de specialitate, acesta putând fi regăsit

în 60-70% dintre cazuri.

- rezecţie gastrică

16

examen histopatologic

examen imunohistochimic

5. stabilirea extensiei bolii

6. evaluarea factorilor de prognostic

7. tipul de tratament

8. evaluarea răspunsului la tratament

9. evoluţie

Rezultate şi discuţii:

Lotul de studiu este compus din 65 de pacienţi diagnosticaţi cu limfom

primar gastric, în perioada 2005 - 2010, în Clinica Hematologie „Stefan

Berceanu” a Institutului Clinic Fundeni Bucureşti şi Clinica Hematologie a

Spitalului Municipal „Filantropia” Craiova.

Factorii de risc asociaţi întâlniţi au fost: gastrita cronică, gastrita

multifocală şi ulcerul gastric, doi dintre pacienţi prezentând afecţiuni

autoimune asociate, citate în literatură ca factori de risc în apariţia

limfomului primar gastric (tiroidită autoimună).

Din punct de vedere al simptomatologiei clinice, se observă o

incidenţă mare a simptomelor nespecifice (epigastralgii, greţuri, vărsături)

care pot mima orice afecţiune digestivă, 80% dintre pacienţi prezentând

durere epigastrică, intermitentă, de intensitate variabilă. La debut, singura

complicaţie întâlnită a fost hemoragia digestivă superioară (9 pacienţi,

reprezentând 13,85% din totalul pacienţilor, procent mai mic decât datele din

literatură, unde hemoragia digestivă superioară este citată ca şi complicaţie la

diagnostic într-un procent de aproximativ 20% dintre cazuri) [33]. Dintre

pacienţii cu hemoragie digestivă la diagnostic, 3 au fost cu limfom MALT şi

6 cu limfom difuz cu celulă mare B. Niciunul nu s-a prezentat cu perforaţie

şi abdomen acut.

17

Lotul a fost împărţit în doua grupe, toate cazurile fiind încadrate

histopatologic conform clasificării WHO a limfoproliferărilor maligne, pe

baza examenului histopatologic şi imunohistochimic:

- limfomul de zonă marginală tip MALT

- limfomul difuz cu celulă mare B primar gastric (PG – DLBCL)

Majoritatea pacienţilor (49 pacienţi, reprezentând 75,38%) au fost

diagnosticaţi cu limfom difuz cu celulă mare B, limfomul de zonă marginală

tip MALT fiind diagnosticat la restul pacienţilor (16 pacienţi, reprezentând

24,62%). Deşi în literatura de specialitate sunt citate 2 - 5 % alte tipuri

histologice (limfom folicular, limfom al zonei de manta, limfom cu celule T

periferice) [34], niciunul dintre pacienţii lotului studiat nu a prezentat aceste

forme rare de limfoproliferare primară gastrică .

Caracterizarea lotului pacienţilor cu limfom primar gastric tip MALT:

Lotul pacienţilor diagnosticaţi cu limfom primar gastric de tip MALT

a cuprins un număr de 16 cazuri. Media de vârstă este de 53,62 ani, cu limite

cuprinse între 31 de ani vârsta minimă la diagnostic şi 71 de ani vârsta

maximă la diagnostic, cu o deviaţie standard de 19,91%.

În lotul de pacienţi analizat au existat 6 bărbaţi şi 10 femei. În ceea ce

priveşte mediul de provenienţă, nu există diferenţe semnificative, 56,25%

dintre pacienţi provenind din mediul urban şi 43,75 din mediul rural.

Testarea pentru Helicobacter pylori s-a efectuat la un număr redus de

pacienţi (10 din cele 16 cazuri de limfom primar gastric de tip MALT). Au

fost selectate cazurile la care detectarea Helicobacter pylori a fost efectuată

pe piesele de biopsie gastrică, aceasta explicând numărul redus de cazuri

testate. Dintre cei 10 pacienţi testaţi, la majoritatea s-a evidenţiat prezenţa

Helicobacter pylori pe piesele anatomopatologice (7 pozitivi pentru

Helicobacter pylori).

18

18,75% dintre pacienţi au fost diagnosticaţi în stadiul IV de boală şi 7

pacienţi în stadiul localizat I (reprezentând 43,75% din totalul pacienţilor cu

limfom MALT).

Infiltrarea seroasei a fost evidenţiată la un număr total de 26 de

pacienţi, numai 3 dintre aceştia fiind cu limfom MALT, restul aparţinând

grupului de pacienţi cu limfom difuz cu celulă mare B. Prezenţa

adenopatiilor locoregionale a fost evidenţiata la 6 dintre cei 16 pacienţi cu

limfom MALT.

Din punct de vedere al terapiei, la jumătate dintre cei 16 pacienţi cu

limfom MALT s-a practicat rezecţia gastrică, 7 dintre pacienţii pozitivi

pentru Helicobacter pylori au primit terapie de eradicare a infecţiei, iar

evaluarea răspunsului la tratament s-a făcut la 3 luni de la terapia de

eradicare. Negativarea infecţiei cu Helicobacter pylori a fost obiectivată la 5

dintre pacienţi, 2 fiind refractari. Toţi cei care au răspuns la terapia de

eradicare, au recăzut şi au urmat tratament polichimioterapic, în primii doi

ani de la întreruperea terapiei de eradicare.

Pacienţii nonresponsivi ca şi cei Helicobacter pylori negativi au primit

polichimioterapie (CVP, COEP, CHOP – 6 cure). 5 dintre pacienţi au fost

trataţi cu regimuri polichimioterapice la care s-a adăugat Rituximab, bine

tolerat, fără efecte adverse şi răspuns favorabil, toţi pacienţii aflându-se în

remisiune completă de boală la evaluarea finală. Dintre pacienţii trataţi

polichimioterapic, 2 au prezentat evoluţie nefavorabilă, corelată cu stadiul

avansat al bolii (stadiul IV) şi vârsta >65 ani. Rata remisiunilor complete la

evaluarea finală a fost de 56,25%, 14 din cei 16 pacienţi regăsindu-se în viaţă

la evaluarea finală, dintre care 9 în remisiune completă şi 5 în remisiune

parţială de boală, iar 2 decedând.

Datorită numărului mic de pacienţi încadraţi în aceasta grupă, nu s-au

putut realiza corelaţii statistice între diferiţii parametri şi răspunsul la

tratament (obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului

19

terapeutic, prezenţa recăderilor sau statusul la evaluarea finală a pacienţilor)

sau între eficienţa diferitelor metode terapeutice.

Evaluarea parametrilor cu potenţial impact prognostic la pacienţii cu

limfom primar gastric difuz cu celulă mare B (PG-DLBCL)

În lotul de limfom gastric primar difuz cu celulă mare B, o relaţie

semnificativă statistic cu obţinerea remisiunii complete la terminarea

protocolului terapeutic am întâlnit în ceea ce priveşte valoarea IPI la

diagnostic (test Fisher 0,020). Ceilalţi parametri analizaţi nu au dovedit o

influenţă semnificativă în obţinerea remisiunii complete.

Valoare semnificativă statistic în acelaşi lot în ceea ce priveşte statusul

pacienţilor la evaluarea finală (RC, RP, deces) au: sexul (test Fisher 0,0271),

prezenţa infiltrării seroasei (test fisher 0,0271), IPI (test Fisher 0,0047),

reducerea tumorii bulky după două cure polichimioterapice la pacienţii care

nu au avut rezecţie gastrică (test Fisher 0,028), prezenţa recăderilor de boală

(test Fisher 0,0018), valoarea beta2microglobulinei (test Fisher 0,092).

Restul parametrilor studiaţi nu au semnificaţie statistică în ceea ce priveşte

statusul pacienţilor la evaluarea finală (prezenţa simptomatologiei B, stadiul

bolii, valoarea albuminei serice, rezecţia gastrică, adăugarea Rituximabului

în protocolul terapeutic).

Corelaţii

Parametru 1 Parametru 2 Coeficient de

corelaţie Pearson - r

Hb VSH -0.356

Beta2 Simp B 0.355

Tumoră. bulky Reducere bulky după 2 cure 0.315

IPI Vârsta 0.427

IPI LDH 0.280

Final cure IPI 0.302

Recădere Vârsta 0.292

Recădere IPI 0.376

Final evaluare Stadiul 0.323

Final evaluare IPI 0.393

Final evaluare Final cure 0.532

Final evaluare Recădere 0.599

20

Se observă o corelaţie între IPI şi obţinerea remisiunii complete la

finalul protocolului terapeutic, cu cât valoarea IPI este mai mare cu atât

probabilitatea de a nu obţine remisiunea completă este mai mare. De

asemenea, reducerea tumorii bulky cu >50% după 2 cure polichimioterapice

la pacienţii fără rezecţie gastrică şi tumora bulky, reprezintă un factor

important în răspunsul la tratament, toţi pacienţii cu reducţie după 2 cure

aflându-se în remisiune completă de boală la terminarea terapiei specifice.

Recăderea de boală este influenţată direct de vârsta pacientului şi

valoarea IPI, recăderile fiind mai frecvente la pacienţii vârstnici cu valori

crescute ale IPI.

Statusul pacienţilor la finalul evaluării este direct influenţat de stadiul

bolii, valoarea IPI la diagnostic, obţinerea remisiunii complete la terminarea

protocolului terapeutic şi prezenţa recăderilor de boală.

Pentru a determina dacă există o corelaţie semnificativă statistic între

toţi aceşti parametri şi statusul final al pacienţilor, am aplicat metoda

regresiei multivariată.

Variabila Coeficient p

Recădere 0.563

21

Variabila Coeficient p

Stadiul -0.013 0.929

Simptome B 0.005 0.969

LDH -0.003 0.977

Unii parametri, deşi analizaţi direct în relaţie cu evaluarea finală, au

evidenţiat o influenţă semnificativă statistic asupra statusului pacienţilor, în

analiza globală nu prezintă o influenţă statistic semnificativă asupra

statusului la evaluarea finală. Acest lucru se datorează utilizării în analiza

multivariată a unor factori care depind de ei, iar rezultatul la evaluarea finală

arată numai influenţa acestora din urmă. Parametrul cu corelaţie înalt

semnificativă statistic în lotul cu limfom difuz cu celulă mare B este

reprezentat de prezenţa recăderilor de boală (p50% după 2 cure

polichimioterapice la pacienţii cu tumoră bulky fără rezecţie gastrică

Prognostic negativ:

- prezenţa recăderilor de boală

- valoarea beta2microglobulinei peste 3 mg/dl

22

- prezenţa infiltrării seroasei

- IPI 3

Fără importanţă prognostică:

- prezenţa simptomatologiei B

- rezecţia gastrică

- adăugarea Rituximabului la terapia standard

- stadiul bolii

- valoarea albuminei serice (discordant cu datele din literatură

care identifică valoarea scăzută a albuminei serice ca factor de

pronostic negativ important [33].

Evaluarea parametrilor cu potenţial impact prognostic la întreg lotul

studiat independent de tipul histologic

În lotul de limfom primar gastric, evaluarea parametrilor cu

importanţă în obţinerea remisiunii complete în întreg lotul, a evidenţiat o

relaţie semnificativă statistic între valoarea IPI (test Fisher 0,020374), stadiul

bolii (test Fisher 0,0241) şi obţinerea remisiunii complete la terminarea

protocolului terapeutic.

Evaluarea parametrilor cu importanţă în statusul final al pacienţilor în

întreg lotul, indiferent de tipul histologic, a evidenţiat o relaţie înalt

semnificativă statistic între obţinerea remisiunii complete la terminarea

protocolului terapeutic (test Fisher

23

valorii VSH-ului, valorii hemoglobinei şi a valorii albuminei serice asupra

statusului pacienţilor la evaluarea finală.

Corelaţii

Hb VSH -0.266

Tip histologic simptome B 0.259

Tip histologic LDH 0.277

Tumoră bulky reducere tumoră bulky după 2 cure 0.331

IPI vârsta 0.273

IPI simp B 0.303

IPI LDH 0.356

IPI tip histologic 0.608

IPI stadiu 0.261

Final cure stadiu 0.311

Recădere tip histologic -0.280

Recădere rezecţie -0.338

Final evaluare beta2 0.320

Final evaluare vârsta 0.275

Final evaluare stadiu 0.294

Final evaluare final cure 0.603

Final evaluare recădere 0.591

Se observă prezenţa unor corelaţii directe între tipul histologic şi

prezenţa simptomatologiei de tip B (care apare mai frecvent în limfomul

difuz cu celulă mare B comparativ cu limfomul MALT). De asemenea, tipul

histologic se corelează cu valoarea LDH-ului seric, formele histologice

agresive evoluând cu masă tumorală mare, apreciată prin valoarea LDH-ului

seric. Obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic se

corelează cu stadiul bolii, răspunsuri mai bune observându-se în stadiile

localizate comparativ cu stadiile avansate. Recăderile de boală se corelează

cu tipul histologic, fiind mai frecvente în limfomul de mică malignitate şi

mai frecvente la pacienţii fără rezecţie gastrică. Statusul pacienţilor la

evaluarea finală se corelează direct cu vârsta pacienţilor (vârsta tânără are

24

prognostic bun), stadiul bolii (pacienţii tineri recad în număr mai mic),

valoarea beta2microglobulinei (valori crescute ale beta2microglobulinei se

corelează cu o rată mai mică a remisiunilor complete la evaluarea finală),

obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic (pacienţii

care obţin remisiunea completă la terminarea protocolului terapeutic şi nu

recad au şanse mai mari să se regăsească în remisiune completă de boală la

evaluarea finală) şi prezenţa recăderilor de boală (pacienţii care recad după

obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic au şanse

mai mici să se regăsească în remisiune completă de boală la evaluarea

finală).

Pentru a determina dacă există o corelaţie semnificativă statistic între

toţi aceşti parametri şi statusul final al pacienţilor, am aplicat metoda

regresiei multivariată.

Variabila Coeficient p

Final cure 0.393

25

Aplicând metoda regresiei multivariată pentru aflarea corelaţiilor

statistic semnificative, unii parametri, deşi analizaţi direct în relaţie cu

evaluarea finală au evidenţiat o influenţă semnificativă statistic asupra

statusului pacienţilor, nu se corelează semnificativ cu statusul pacienţilor la

evaluarea finală. Acest fapt se explică prin aceea că, deşi analizaţi direct în

relaţie cu evaluarea finală au evidenţiat o influenţă semnificativă statistic

asupra statusului pacienţilor, în analiza globală nu prezintă o influenţă

statistic semnificativa asupra statusului la evaluarea finală. Acest lucru se

datorează utilizării în analiza multivariată a unor factori care depind de ei, iar

rezultatul la evaluarea finală arată numai influenţă acestora din urmă.

Corelaţie înalt semnificativă statistic în lotul general, independent de tipul

histologic s-a găsit între obţinerea remisiunii complete la terminarea

protocolului terapeutic (p

26

- prezenţa infiltrării seroasei

- valoarea LDH-ului seric > 200 U/l

Fără importanţă prognostică:

- prezenţa simptomatologiei B

- valoarea VSH

- valoarea hemoglobinei la diagnostic

- valoarea albuminei serice (discordant cu datele comunicate de

IELSG la Lugano în 2011) [33].

Evaluarea finală a lotului:

În anii 2005-2006, au fost diagnosticaţi un număr de 23 de pacienţi,

dintre aceştia la 5 ani, 16 se aflau în remisiune completă de boală

(reprezentând 69,56%), 4 în remisiune parţială (reprezentând 17,39%) şi 3 au

decedat (reprezentând 13,04%).

Supravieţuirea la 5 ani a fost de 86,95% pentru lotul pacienţilor la care

s-a efectuat evaluarea la 5 ani (23 pacienţi dintre care se regăsesc în viaţă la

5 ani 20, înregistrându-se 3 decese).

Comparativ cu evaluarea la 2 ani, pe acelaşi lot al pacienţilor

diagnosticaţi în anii 2005-2006 la care s-a putut realiza şi evaluarea la 5 ani,

se observă că 2 dintre pacienţii aflaţi la 2 ani în remisiune parţială, nu se mai

regăsesc între supravieţuitori la 5 ani. La 2 ani în remisiune completă de

boală se aflau 14 pacienţi (reprezentând 60,86%), în remisiune parţială 8

pacienţi (reprezentând 34,78%) şi a decedat un singur pacient (reprezentând

4,34%).

Evaluarea întregului lot la 2 ani evidenţiază un număr de 4 decese,

majoritatea pacienţilor evaluaţi (48 pacienţi, reprezentând 73,84%) aflându-

se în remisiune completă de boală. Supravieţuirea la pentru întreg lotul a fost

de 93,84% (61 dintre cei 65 ai lotului aflându-se în viaţă la 2 ani).

27

Evaluarea întregului lot la finalul evaluării a evidenţiat un număr de

50 de pacienţi din totalul celor 65 aflaţi în remisiune completă (reprezentând

76,92%), 9 pacienţi în remisiune parţială (reprezentând 13,84%) şi un număr

de 6 decese. Supravieţuirea pentru întreg lotul la finalul evaluării a fost de

90,76%.

Datorită numărului redus de pacienţi cu limfom MALT şi faptului că

în studiu au fost incluşi numai pacienţii cu MALT care au fost internaţi în

Clinicile de Hematologie (deci care la diagnostic sau în evoluţie au

beneficiat de chimioterapie), restul cu stadii iniţiale de boală fiind trataţi în

ambulator sau în Clinici de Gastroenterologie, nu s-au putut stabili corelaţii

prognostice între cele două tipuri histologice şi statusul pacienţilor la

evaluarea finală.

28

Concluzii

1. Repartiţia din punct de vedere histologic (conform clasificării WHO) a

limfoamelor maligne nonHodgkin cu localizare primară gastrică arată

o predominanță a limfoamelor difuze cu celulă mare B (75,38%),

limfoamele primare de tip MALT reprezentând 24,62%. Nu am

întâlnit în lotul studiat alte tipuri histologice.

2. Se observă prevalenţă uşoară la sexul feminin (55,38%) comparativ cu

sexul masculin (44,62%), atât în cazul limfomul MALT (62,50%) cât

şi în cazul limfomului difuz cu celulă mare B (53,06%). Vârsta medie

a lotului este de 52,54 ani, 53,62 ani pentru pacienţii cu limfom

MALT şi 52,20 ani pentru pacienţii cu limfom difuz cu celulă mare B

primar gastric.

3. Simptomele clinice cel mai frecvent întâlnite au fost nespecifice,

majoritatea pacienţilor prezentând simptomatologie asociată

(epigastralgii, saţietate precoce, greaţă, vărsături). Simptomatologia de

tip B a fost întâlnită la 26,15% dintre pacienţi, prezenţa acestora

neinfluenţând semnificativ statusul la evaluarea finală a pacienţilor

(test Fisher 0,259). Hemoragia digestivă superioară a fost prezentă în 9

cazuri, 3 cu limfom MALT şi 6 cu limfom difuz cu celulă mare B,

neobservându-se o incidenţă mai mare a hemoragiei digestive

superioare în lotul cu limfom agresiv din punct de vedere histologic.

4. Din antecedentele personale patologice am reţinut prezenţa gastritei

cronice (11 pacienţi), a gastritei multifocale (4 pacienţi) şi a ulcerului

gastric (3 pacienţi). La alţi 2 pacienţi au fost prezente afecţiuni

autoimune (tiroidită autoimună).

5. Aspectul macroscopic cel mai frecvent întâlnit a fost cel mixt

(tumoră ulcero-vegetantă), iar localizarea cea mai frecventă la nivelul

corpului gastric.

29

6. Algoritmul diagnostic presupune examenul histopatologic completat

de examenul imunohistochimic al fragmentelor bioptice gastrice

obţinute prin endoscopie digestivă superioară sau a pieselor de

rezecţie gastrică. Diagnosticul pozitiv este urmat de algoritmul de

stadializare care cuprinde examenul obiectiv, investigaţii biologice,

imagistice (ecoendoscopia, computer tomografia) şi puncţia biopsie

osoasă.

7. În lotul de limfom primar gastric difuz cu celulă mare B o relaţie

semnificativă statistic am întâlnit între valoarea IPI la diagnostic şi

obţinerea remisiunii complete la terminarea protocolului terapeutic

(test Fisher 0,020).

8. Valoare semnificativă statistic în acelaşi lot în ceea ce priveşte

statusul pacienţilor la evaluarea finală (RC, RP, deces) au: sexul (test

Fisher 0,0271), prezenţa infiltrării seroasei (test fisher 0,0271), IPI

(test Fisher 0,0047), reducerea tumorii bulky după două cure

polichimioterapice la pacienţii care nu au avut rezecţie gastrică (test

Fisher 0,028), prezenţa recăderilor de boală (test Fisher 0,0018),

valoarea beta2microglobulinei (test Fisher 0,092). Restul parametrilor

studiaţi nu influenţează statistic statusul pacienţilor la evaluarea finală

(prezenţa simptomatologiei B, rezecţia gastrică, adăugarea

Rituximabului în protocolul terapeutic, stadiul bolii, valoarea

albuminei serice).

9. Corelaţie înalt semnificativă statistic în lotul cu limfom difuz cu celulă

mare B există între prezenţa recăderilor de boală şi statusul pacienţilor

la evaluarea finală (p=0,00001). Obţinerea remisiunii complete la

terminarea protocolului terapeutic (p=0,003) şi valoarea

beta2microglobulinei la diagnostic se corelează de asemenea

semnificativ statistic cu statusul pacienţilor la evaluarea finală

(p=0,047).

30

10. Evaluarea parametrilor cu importanţă în obţinerea remisiunii complete

în întreg lotul, independent de tipul histologic, a evidenţiat o relaţie

semnificativă statistic între valoarea IPI (test Fisher 0,020374), stadiul

bolii (test Fisher 0,0241) şi obţinerea remisiunii complete la

terminarea protocolului terapeutic. Aşadar, remisiune completă de

boală obţin într-un procent mai mare pacienţii aflaţi în stadiile iniţiale

de boală şi cu valoarea IPI 1 sau 2, comparativ cu cei în stadiile

avansate şi IPI mai mare sau egal decât 3.

11. Evaluarea parametrilor cu importanţă în statusul final al pacienţilor în

întreg lotul, indiferent de tipul histologic, a evidenţiat o relaţie înalt

semnificativă statistic între obţinerea remisiunii complete la

terminarea protocolului terapeutic (test Fisher

31

13. Rezecţia gastrică nu se corelează statistic cu răspunsul la terapie şi

statusul pacienţilor la evaluarea finală nici în lotul cu limfom agresiv

şi nici în întreg lotul. Aceasta constatare este în concordantă cu date

recente din literatură, care, au restrâns utilizarea rezecţiei gastrice

numai în stadiile localizate de limfom MALT (I1) şi în cazul existenţei

unor complicaţii cum sunt perforaţia, hemoragia digestiva superioară

şi altele ce pot apare la debut sau induse de terapia citostatică.

14. Adăugarea Rituximabului la terapia clasică în limfomul difuz cu

celulă mare B nu aduce un beneficiu suplimentar în ceea ce priveşte

răspunsul la terapie, rezultat concordant cu datele din literatură.

15. Supravieţuirea la 5 ani a fost de 86,95% pentru lotul pacienţilor

diagnosticaţi în 2005 - 2006 la care s-a efectuat evaluarea la 5 ani (23

pacienţi dintre care se regăsesc în viaţă la 5 ani 20, înregistrându-se 3

decese). Supravieţuirea la 2 ani pentru întreg lotul a fost de 93,84%,

61 dintre cei 65 pacienţi ai lotului aflându-se în viaţă la 2 ani.

Supravieţuirea pentru întreg lotul la finalul evaluării a fost de 90,76%.

16. La evaluarea finală a întregului lot s-a constatat că un număr de 50 de

pacienţi din totalul celor 65 se aflau în remisiune completă

(reprezentând 76,92%), 9 pacienţi în remisiune parţială (reprezentând

13,84%) şi s-a înregistrat un număr de 6 decese.

17. Nu s-au putut evalua factorii de prognostic şi eficienţa diferitelor

metode terapeutice în limfomul MALT datorită numărului redus de

cazuri.

18. Particularităţile lotului studiat constau în: predominenţa formelor

agresive (explicaţia fiind includerea în lotul de studiat numai a

limfoamelor MALT spitalizate în Clinicile de Hematologie), nu s-au

identificat decât două tipuri histopatologice de boală deşi în literatură

sunt citate între 2-5% alte tipuri histologice, utilizarea la un număr

restrâns de pacienţi a ecoendoscopiei (19 pacienţi) şi numărul mare de

32

pacienţi supuşi rezecţiei chirurgicale (41 pacienţi), în discordanţă cu

ultimele date publicate în literatura de specialitate care pledează

pentru conservarea stomacului şi limitarea indicaţiilor terapiei

chirurgicale numai pentru rezolvarea complicaţiilor (perforaţie,

hemoragie digestivă superioară) şi uneori pentru utilizarea rezecţiei

gastrice subtotale în stadiile iniţiale de limfom MALT.

33

Bibliografie selectivă

[1] Isaacson P, Nathwani B, Piris M et al. Nodal marginal zone B-cell

lymphoma In: Jaffe ES, Harris NL, Stein H et al, editors. World Health

Organisation classification of tumours. Pathology and genetics of

tumours of heamatopoietic and lymphoid tissues. Lyon:IARC Press

2001;161.

[2] D’Amore F, Cristensen BE, Thorling K et al. Incidence, presenting

features and prognosis of low grade B cell non Hodgkin’s lymphomas.

Population based data from a Danish lymphoma registry, Leuk

Lymphoma 1993; 12 : 69 - 77.

[3] Ferreri A, Montalban C. Primary diffuse large B-cell lymphoma of

the stomach, Crit Rev Oncol Hematol 2007; 65-71.

[4] Fischbach W, Kestel W, Kirchner T et al. Malignant lymphomas of

the upper gastrointestinal tracts. Results of a prospective study in 103

patients. Cancer 1992;70: 1075-1080.

[5] Venizelos I, Tamiolakis D, Bolioti S et al. Primary gastric

Hodgkin’s lymphoma: a case report and review of the literature,

Leukemia and Lymphoma 2005;46: 147-150.

[6] Wotherspoon A, Ortiz-Hidalgo C, Falzon M et al. Helicobacter

pilory-associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma, Lancet

1991; 338: 1175-1176.

[7] Nakamura S, Yao T, Aoyagi K et al, Helicobacter pilory and primary

gastric lymphoma. A histopathological and immunohistochemical

analisys of 237 patients, Cancer 1997;79: 3-11.

[8] Gisbertz I, Jonkers D, Arends J et al. Specific detection of

Helicobacter pylori and non-Helicobacter pylori flora in amall and

large-cell primary gastrc B-cell non-Hodghin’s lymphoma, Ann Oncol

1997; 8 (suppl. 2):33-36.

[9] Ruskone-Fourmestraux A. Helicobacter pylori et lymphoma

gastrique, Hepato-Gastro, 1999; 3(2): 91-95.

34

[10] Parsonnet J, Hansen S, Rodriguez L et al. Helicobacter pilory

infection and gastric lymphoma, New England Journal of Medicine

1994;330: 1267-1271.

[11] Suerbaum S and Michetti P. Helicobacter pylori Infection, The

New England Journal of Medicine 2003; 348:363-365.

[12] Hussell T, Isaacson P, Crabtree J et al. Helicobacter pilory-specific

tumour-infiltrating T-cells provide contact dependent help for the

growth of malignant B-cells in low-grade gastric lymphoma of mucosa-

associted lymphoid tissue, Journal of Pathology 1996; 178: 122-127.

[13] Ferrucci P, Zucca E. Primary gastric lymphoma pathogenesis and

treatment: what has changed over the past 10 years? Br J Haematol

2007; 136: 521-538.

[14] Reimer P, Fishbach W, Goebeler M et al. Decreased frequencyof

HLA B-35 in patients with gastric MALT lymphoma, Ann Hematol

2004; 83:232-236.

[15] Ferreri A, Zucca A. Marginal-zone lymphoma, Hematology

2007;63: 245-256.

[16] Steidl C, Lee T, Shah SP et al. Tumor-associated macrophages and

survival in classic Hodgkin’s lymphoma, N Engl J Med 2010;362(10):

875-885.

[17] Tibiletti M, Milani K, Martin V et al. Chromosome instability and

translocation t(11;18) in primary gastric marginal zone B-cell lymphoma

of MALT-type, Hematol Oncol 2007;25:184-188.

[18] Sanchez-Izquierdo D, Buchonnet G, Siebert R et al. MALT1 is

deregulated by both chromosomal translocation and amplification in B-

cell non-Hodgkin lymphoma, Blood 2003; 101: 4539-4546.

[19] Isaacson P and Du M. LAMT lymphoma: from morphology to

molecules, Nature Reviews Cancer 2004; 4: 644-653.

[20] Zucca E, Bertoni F, Roggero E et al. The gastric marginal zone B-

cell lymphoma of MALT type, Blood 2000; 96: 410-419.

35

[21] Yoshino T, Omonishi K, Kobayashy K et al. Clinicopathological

features of gastric mucosa associated lymphoid tissue (MALT)

lymphomas: high grade transformation and comparison with diffuse

large B cell lymphomas without MALT lymphoma features, J Clin

Oncol 2000;53:187-190.

[22] Ferreri A, Freschi M, Dell’Oro S et al. Prognostic significance of

the histopathologic recognition of low and high-grade components in

stage I-II B-cell gastric lymphomas, Am J Surg Pathol 2001;25:95-102.

[23] Chen W, Ida S, Louie D et al. Heterologus promoters fused to

BCL-6 by chromosomal translocations affecting band 3q27 cause its

deregulated expression during B-cell differentiation, Blood 1998;

91:603-607.

[24] Kerckaert J, Deweindt C, Tilly H. LAZ3, a novel zinc-finger

encoding gene, is disrupted by reccuring chromosome 3q27

translocations in human lymphomas, Nat Genet 1993; 5:66-70.

[25] Sato Y, Nakamura N, Nakamura S et al. Deviated VH4

immunoglobulin gene usage is found among thyroid mucosa-associated

lymphoid tissue lymphomas, similar to the usage at other sites, but is not

found in thyroid diffuse large B-cell lymphomas, Modern Pathology

2006; 19: 1578-1584.

[26] Zucca E, Roggero E and Pileri S. B-cell lymphoma of MALT type:

a review with special emphasis on diagnostic and management problems

of low-grade gastric tumours, British Journal of Haematology 1998a;

100: 3-14.

[27] Ruskone-Fourmestraux A, Lavergne A, Aegerter P et al. Predictive

factors for regression of gastric MALT lymphoma after anti-

Helicobacter pilory treatment, Gut 2001; 48: 297-303.

[28] Palazzo L, Roseau G, Ruskone-Fourmestraux A et al. Endoscopic

ultrasonography in the local staging of primary gastric lymphoma.

Endoscopy 1993, 25: 502-508.

36

[29] Pavlick A, Gerdes H si Portlock C. Endoscopic ultrasound in the

evaluation of gastric small lymphocytic mucosa-associated lymphoid

tumors, J Clin Oncol 1997; 15:1761-1766.

[30] Elstrom R, Guan L, Baker G et al. Utility of FDG-PET scanning in

lymphoma by WHO classification, Blood 2003; 101: 3875-3876.

[31] Rouskone-Fourmestraux A, Dragosics B, Morgner A et al. Paris

staging system for primary gastrointestinal lymphomas, Gut 2003;

52:912-913.

[32] Avilés A, Díaz-Maqueo JC, Rodriguez L. Prognostic value of

serum beta 2 microglobulin in primary gastric lymphoma. Hematol

Oncol. 1991 Mar-Apr;9(2):115-21

[33] Conconi A, Thieblemont C, Laszlo D et al. Analysis of prognostic

factors in 424 MALT lymphoma patients treated in the IELSG-19

multicenter randomised study, Annals of Oncology 2011; vol 22:

Supplement 4.

[34] Koch P, Probst A, Berdel W et al. Treatment results in localized

prymary gastric lymphoma: data of patients registered within the

German Multicenter Study (GIT NHL 02/96), Journal of Clinical

Oncology 2005; 23: 7050-7059.

[35] Binn M, Ruskone-Fourmestraux A, Lepage E et al. Surgical

resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone: comparison of

two strategies to treat diffuse large B-cell gastric lymphoma. Ann Oncol

2003; 14: 1751–1757.

[36] Binn M, Ruskone-Fourmestraux A, Lepage E et al. Surgical

resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone: comparison of

two strategies to treat diffuse large B-cell gastric lymphoma. Ann Oncol

2003; 14: 1751–1757.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Avil%C3%A9s%20A%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22D%C3%ADaz-Maqueo%20JC%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Rodriguez%20L%22%5BAuthor%5Dhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1869242##http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1869242##