UUnniivveerrssiittaatteeaa ddee MMeeddiicciinnăă şşii FFaarrmmaacciiee CCrraaiioovvaa FFaaccuullttaatteeaa ddee mmeeddiicciinnăă

RREEZZUUMMAATT AALL TTEEZZEEII DDEE DDOOCCTTOORRAATT

CCoonndduuccăăttoorr şşttiiiinnţţiiffiicc::

PPrrooff.. uunniivv.. ddrr.. EElleennaa IIoonniiţţăă

DDooccttoorraanndd::

DDrr.. RRaammoonnaa DDeenniissee MMăălliinn

CCrraaiioovvaa

22001111

CUPRINS

I. INTRODUCERE ...............................................................................................1

II. MATERIAL ŞI METODĂ ...........................................................................2

1. SCOPUL LUCRĂRII.................................................................................................2 2. MATERIAL ŞI METODĂ ..........................................................................................2

III. SINTEZA REZULTATELOR PRINCIPALE ....................................4

1. REZULTATE ŞI DISCUŢII STUDIU CLINIC ............................................................4

2. REZULTATE ŞI DISCUŢII STUDIUL TERAPEUTIC ...............................................7

3. REZULTATE ŞI DISCUŢII STUDIUL HISTOLOGIC ŞI IMUNOHISTOCHIMIC ...12

IV. CONCLUZII FINALE ...............................................................................20

V. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ ................................................................22 CUVINTE CHEIE: Adenopatii cervicale aparent primitive metastatice, adenopatii cervicale secundare metastatice,

evidare ganglionară (disecţia radicală, disecţia radicală modificată, disecţia selectivă şi disecţia

extinsă a gâtului), histopatologie, imunohistochimie, CK5, CK6, CK7, CK19, CK 20, AE1/AE3,

34betaE12, EBV, TTF1, HBME1, HMB45, S100, VIM.

1

I. IMPORTANȚA PROBLEMEI, MOTIVAȚIA LUCRĂRII

Cancerul este o problemă de sănătate publică, prin frecvența ridicată în rândul

populației, impactul și consecințele negative pe care le determină în plan social și economic,

inclusiv prin cost ridicat al managementului de caz.

Managementul de caz al pacientului cu cancer ar trebui să înceapă prin identificarea

persoanelor cu risc și să se termine cu acordarea consilierii în vederea îmbunătățirii calității

vieții pacientului, indiferent de stadiu și gravitatea bolii.

Metastazele reprezintă unul din aspectele cele mai importante și devastatoare ale

cancerului, fiind cauza principală a deceselor din această boală.

Lucrarea de faţă îşi propune un studiu al adenopatiilor cervicale metastatice, al stabilirii

criteriilor de diagnostic necesare pentru determinarea cât mai exactă a aspectelor clinice,

paraclinice şi evolutive, stabilirea unor corelaţii între modificările histopatologice ganglionare şi

variatele neoplazii din sfera ORL, al investigării imagistice, a terapiei chirurgicale şi oncologice,

prezentând tehnicile chirurgicale, precum şi beneficiile şi limitele acestora, adaptate fiecărei

entităţi patologice.

Adenopatiile cervicale ridică probleme complexe de dignostic atât pentru medicul

specialist ORL cât şi pentru cel de medicină generală. Prezenţa adenopatiilor cervicale în multe

din suferinţele sferei ORL cât şi în alte afecţiuni de natură infecţioasă, inflamatorie, tumorală

necesită o interpretare şi cunoaştere corectă a acestei patologii în contextul dezvoltării ei

actuale, în relaţie directă cu afectarea zonelor de graniţă şi cu participarea ei la suferinţa

întregului sistem ganglionar, în interesul unei corecte atitudini terapeutice.

În literatura de specialitate există o multitudine de studii fără însă a putea să cuprindă

exhaustiv tot ceea ce înseamnă patologie ganglionară cervicală, tehnicile moderne de

diagnosticare cât şi posibilitatea efectuării unor investigaţii imagistice complexe CT/RMN

creează cadrul unor cercetări novatoare.

Scopul principal al acestui studiu este acela de a urmări algoritmul de diagnostic al

adenopatiilor cervicale aparent primitive cât şi a celor secundare, să investigheze diferitele

profile clinicopatologice ale adenopatiilor cervicale metastatice şi algoritmul prin intermediul

căruia se ajunge la un diagnostic etiologic.

Unul din obiectivele lucrării este de a cerceta markerii imunohistochimici în leziunile

neoplazice ganglionare cu evidenţierea unor modificări semnificative şi corelarea lor cu

aspectele clinice şi morfologice.

Diagnosticul, tratamentul şi prognosticul adenopatiilor cervicale metastatice depinde

aproape exclusiv de confirmarea histopatologică.

2

II. MATERIAL ŞI METODĂ

1. SCOPUL LUCRĂRII

Scopul lucrării a fost cercetarea adenopatiilor aparent primitive şi secundare metastatice

cervicale din punct de vedere clinic, histologic, imunohistochimic și terapeutic. Aceasta a presupus şi

studiul markerilor imunohistochimici în leziunile neoplazice cu evidenţierea unor modificări

semnificative şi corelarea lor cu aspectele clinice şi morfologice. Obiectivele cercetării au fost:

▬ Investigarea diferitelor profile clinicopatologice ale adenopatiilor cervicale metastatice şi

urmărirea algoritmului de diagnostic al adenopatiilor cervicale aparent primitive cât şi a celor

secundare metastatice prin intermediul căruia se ajunge la un diagnostic etiologic;

▬ Cercetarea clinică a modalităţilor de apariţie şi evoluţie al acestor adenopatii cervicale

metastatice care au ca punct de plecare neoplazii din sfera ORL;

▬ Folosirea în cercetare a markerilor imunohistochimici în leziunile neoplazice ganglionare

(în cazuri selectate) cu evidenţierea unor modificări semnificative şi corelarea lor cu aspectele

clinice şi morfologice;

▬ Respectarea în atitudinea terapeutică a standardelor propuse de American Head and

Neck Society (AHNS) şi de The American Academy of Otorinolaryngology - Head and Neck

Surgery (AAO - HNS) pentru afecţiuni maligne din sfera capului şi gâtului, cu urmărirea evoluţiei

şi a supravieţuirii comparativ cu datele din literatura de specialitate.

2. MATERIAL ŞI METODĂ

Cercetările proprii sunt structurate în trei mari părţi:

1. Studiul clinic a presupus evaluarea şi monitorizarea pacienţilor cu patologie ganglionară

(adenopatii aparent primitive şi secundare metastatice) internaţi în Clinica ORL a Spitalului

Clinic Județean de Urgenţă Craiova în perioadă 01.01.2004 - 01.12.2008. Studiul clinic s-a

realizat prin examinarea retrospectivă a datelor pre şi postoperatorii ale unui lot de 252 pacienţi

cu adenopatii cervicale aparent primitive şi secundare metastatice internaţi şi trataţi în Clinica

ORL Craiova. Algoritmul evaluării unui bolnav cu adenopatie, a implicat mai multe etape:

anamneză, examen clinic al regiunii cervicale, examenul organelor ORL, indispensabil şi

obligatoriu în adenopatiile cervicale, examene complementare, radiologice, fibropanendoscopiile,

investigații imagistice. Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv am apelat la: evidare ganglionară

cu examenul histopatologic al ganglionilor extirpați; cervicotomie cu biopsie ganglionară urmată

de examen histopatologic, suveran în furnizarea diagnosticului de certitudine. El orientează

întreprinderea tratamentului chirurgical, radioterapic, chimioterapic (1, 2). Rezultatele obţinute au

fost analizate din punct de vedere statistic folosind programul Microsoft Excel (Microsoft Corp.,

Redmond, WA, USA), împreună cu suita XLSTAT pentru MS Excel (Addinsoft SARL, Paris,

Franţa).

3

2. Studiul terapeutic. Tratamentul chirurgical efectuat adenopatiilor secundare metastatice a

constat din înlăturarea procesului patologic tumoral primar, în cazurile în care a fost posibil

acest lucru, concomitent cu evidarea ganglionară sau numai evidare ganglionară la adenopatiile

aparent primitive metastatice. Tratamentul chirurgical pentru înlăturarea tumorii primare s-a

efectuat prin diferite tehnicii operatorii, specifice fiecărei localizări neoplazice și tipul de evidare

ganglionară a fost practicat prin mai multe tehnici de abord chirurgical: disecţia radicală,

radicală modificată, selectivă şi extinsă a gâtului. Pacienţilor diagnosticaţi cu adenopatii

cervicale aparent primitive şi secundare metastatice internaţi şi trataţi în Clinica ORL li s-a

întocmit fișa de declarare oncologică, fiind îndrumați către Clinica de Oncologie și Radioterapie

unde au efectuat tratamentul specific (chimio-radioterapic), stadiului clinic și tipului de neoplasm

ce a determinat adenopatia metastatică.

3. Studiul histologic şi imunohistochimic. Toate piesele biopsice (ganglionii) au fost

examinate macroscopic şi descrise înainte de a fi prelucrate până la stadiul de preparat

histologic. Au fost analizate urmărind multiple coordonate: dimensiunea ganglionului în cm (N1,

N2, N3), aspectul extern, suprafaţa de secţiune şi s-a constatat dacă capsula sa a fost ruptă

sau intactă. S-au realizat secţiuni de 4-5 mm grosime şi s-a descris aspectul extern, aspectul

suprafeţei de secţiune. Tot materialul a fost prelucrat prin tehnica includerii în parafină, după

care s-au practicat coloraţii uzuale hematoxilină-eozină (HE), coloraţia Giemsa şi coloraţii

imunohistochimice. Pentru studiul imunohistochimic s-au realizat secţiuni seriate de 4 microni

care au fost întinse pe lame de sticlă pretratate cu polilizină după care, s-a folosit pentru

demascarea markerilor specifici tehnica denumită, metoda Complexului Streptavidin-Biotină

(sABC)/Horse Radish Peroxidase (HRP). S-a efectuat un studiu imunohistochimic ce s-a focalizat

pe expresia markerilor imunohistochimici CK5, CK6, CK7, CK19, CK 20, AE1/AE3, 34betaE12,

EBV, TTF1, HBME1, HMB45, S100, VIM (Figura 1).

Figura 1. Metoda ABC- VECTASTAIN ABC Systems

4

III. SINTEZA REZULTATELOR PRINCIPALE

1. REZULTATE ŞI DISCUŢII STUDIU CLINIC

Repartiţia după tipul de adenopatie

Din cei 252 de pacienţi, 228 (90,48%) au prezentat adenopatie secundară metastatică şi

24 (9,52%) au prezentat adenopatii aparent primitive, constatându-se o diferenţă semnificativ

statistic privind ponderea adenopatiilor secundare metastatice comparativ cu cele aparent

primitive (p Chi pătrat = 0,2214 < 0,05) (Grafic 1).

Grafic 1. Repartiţia după tipul de adenopatie

Secundare228 (90.48%)

Aparent primitive 24 (9.52%)

Localizarea neoplasmelor însoţite de adenopatii

Neoplasmele însoţite de adenopatii secundare cervicale metastatice au fost: laringiene

83 de cazuri (36,40%), faringolaringiene 61 cazuri (26,75%), orofaringiene 42 cazuri (18,42%),

rinofaringiene 21 cazuri (9,21%), hipofaringiene 18 cazuri (7,89%), orohipofaringiene 2 cazuri

(0,88%) și auricular 1 caz (0,44%). Adenopatiile metastatice aparent primitive au avut punct de

plecare: rinofaringe 9 cazuri (37,5%), orofaringe 6 cazuri (25%), plămâni 2 cazuri (8,33%),

esofag 2 cazuri (8,33%), glandă submaxilară 1 caz (4,16%), glanda parotidă 1 caz (4,16%),

glanda tiroidă 1 caz (4,16 %), hipofaringe 1 caz (4,16%) şi laringe 1 caz (4,16%).

Ariile ganglionare afectate

Staţiile ganglionare invadate tumoral au fost cele jugulocarotidiene obiectivând o diferenţă

semnificativă de distribuţie a localizării adenopatiilor aparent primitive faţă de cele secundare,

cele din urmă fiind în peste 90% din cazuri situate în zona jugulocarotidiană (p Chi pătrat = 1,51x

10-14 <0,001 - pragul de înaltă semnificaţie statistică) (Tabel 1).

Tabel 1. Ariile ganglionare afectate

Adenopatii secundare Adenopatii aparent primitive Localizare Număr Procent Număr Procent

Jugulocarotidiene 213 93.42% 16 66.67% Submandibular 1 0.44% 3 12.50%

Spinale 1 0.44% 2 8.33% Supraclavicular 0 0.00% 3 12.50%

Localizări multiple 13 5.70% 0 0.00% Total 228 100.00% 24 100.00%

5

Repartiţia pe sexe a adenopatiilor metastatice

Repartiţia pe sexe a lotului studiat a demonstrat incidenţa crescută a adenopatiilor metastatice

la sexul bărbătesc (94,05%) față de sexul femeiesc (5,95%) (p test z de testare a proporțiilor <<0,001-

prag de înaltă semnificație statistică). Distribuţia pe sexe şi tipul de adenopatie metastatică a arătat că

la femei sunt în proporții aproximativ egale adenopatiile secundare (53,33%) cu cele aparent primitive

metastatice (46,67%), pe când la bărbaţi proporţia este de ~13:1 în favoarea adenopatiilor secundare

metastatice (92,83%) față de cele aparent primitive (7,17%) (Grafic 2a, 2b).

Grafic 2. Repartiţia pe sexe a adenopatiilor metastatice aparent primitive și secundare

46.67%

7.17%

53.33%

92.83%

0%

25%

50%

75%

100%

Primitive Secundare

Tipul adenopatiei

Sexul pacienţilor

Femeiesc Bărbătesc

46.67%

53.33%

7.17%

92.83%

0%

25%

50%

75%

100%

Femeiesc Bărbătesc

Sexul pacienţilor

Tipul adenopatiei

Primitive Secundare

Repartiţia pe grupe de vîrstă

Efectuând comparația modului de repartiție a vârstelor pe cele două tipuri de adenopatii

metastatice s-a putut demonstra diferenţele dintre ele, obţinând o valoare p = 0,00625 < 0,01,

ceea ce indică un rezultat înalt semnificativ statistic. Diferenţa de vârstă medie pentru pacienții

cu adenopatii aparent primitive, respectiv secundare, a arătat că vârsta pacienților cu adenopatii

aparent primitive este, în medie, mai mică decât a celor cu adenopatii secundare metastatice

(Grafic 3). Grafic 3. Testul Student vârsta medie

p Student = 0,00056diferenţă înalt semnificativă

59.1551.62

0

25

50

75

Primitive Secundare

Tipul adenopatiei

Vâr

sta

med

ie

Vârsta medie a pacienților cu adenopatii metastatice secundare a fost de 59,15 cu o

deviație standard de 9,84 și un coeficient de variație de 16,64%. În cazul adenopatiilor aparent

primitive metastatice vârsta medie a înregistrat o valoare de 51,62 cu o deviație standard de

11,78 și un coeficient de variație de 22,82% (Tabel 2).

6

Tabel 2. Repartiția pe grupe de vârstă

Vârsta Primitive Secundare Total

Nr 24 228 252 Medie 51.62 59.15 58.34

Dev.std. 11.78 9.84 10.66 C.V.(%) 22.82% 16.64% 18.62%

Repartiţia după mediul de provenienţă al pacienţilor

Distribuţia pe medii de proveniență a arătat predominanța mediului rural cu un raport

mediul rural/urban de 2:1, fără a exista însă o diferență semnificativă din punct de vedere

statistic între distribuția cazurilor aparent primitive și secundare metastatice pe cele două medii.

Adresabilitatea scăzută a pacienților din mediul rural față de cei proveniți din mediul urban, am

corelat-o cu nivelul de educație sanitară mai scăzut al pacienților din mediul rural, situația

materială precară a unora dintre ei și nu în ultimul rând cu nepăsarea, neglijența față de propria

sănătate. Toate acestea au dus la prezentarea într-un stadiu avansat de boală a majorității lor.

Repartiţia după factorii de risc

Cele mai multe rapoarte sunt de acord că abuzul de fumat și alcool, și mai ales o

combinație a acestora sunt doi factori de risc majori identificați pentru carcinomul scuamos

laringian, faringolaringian, rinofaringian (mai puțin alcoolul), orofaringian și hipofaringian,

neoplazii însoțite atât de adenopatii aparent primitive cât și secundare metastatice. Factorii de

risc în cazul adenopatiilor secundare şi aparent primitive metastatice au fost reprezentaţi de

fumat (67,46%) şi consumul de alcool (57,53%). Alţi factori de risc identificaţi au fost: stări

precanceroase (23,80%), expunerea la noxe profesionale (15,87%) și alții (5,95%). Raportat la

datele din literatură alți autori descriu procente mai mari sau mai mici în cadrul relației tutun-

alcool, dar majoritatea indică o frecvență ridicată a acestora şi în cazul celorlalți factori

(expunerea la noxe profesionale, stări precanceroase) implicați în patogenia neoplasmelor ORL

însoțite de adenopatii metastatice rapoartele din literatură sunt variate (3, 4).

Repartiţia după ocupaţie Analizând ocupaţia pacienţilor s-a observat predominanţa adenopatiilor metastatice într-

un procent foarte mare, 65,08% la pensionari probabil datorită prezenței comorbidităților în

momentul diagnosticării neoplaziei, imunităţii scăzute şi nu trebuie uitate factorul material,

condiţii de viaţă şi alimentaţie precară. La celelalte două categorii am constatat un procent

sensibil egal, respectiv: în activitate 18,25% şi fără ocupaţie 16,67%.

Repartiţia în funcţie de stadiul clinic evolutiv

Stadializarea clinică a arătat pentru adenopatiile secundare metastatice că 17,54% din

cazuri au fost diagnosticate şi stadializate în stadiul clinic III şi 82.46% în stadiul clinic IV, iar

pentru adenopatiile aparent primitive am identificat 20,83% în stadiul III şi 79,17% în stadiul IV.

Adenopatiile secundare metastatice s-au încadrat în categoria N2 (52,29%), în categoria N1

(33,11%) şi în N3 un procent de 15,60% din cazuri. În cazul adenopatiilor aparent primitive

metastatice s-a constatat aceeaşi predominanţă a categoriei N2 într-un procent de 45,83%, N3

7

în 29,17% din cazuri şi N1 într-un procent de 25% din cazuri. Nu am identificat o diferență

semnificativă de distribuție procentuală a dimensiunilor adenopatiilor aparent primitive și

secundare.

2. REZULTATE ŞI DISCUŢII STUDIUL TERAPEUTIC

Pentru cei 228 (90,48%) de pacienţi care au prezentat adenopatii cervicale secundare

metastatice, la 109 (47,81%) pacienţi s-a efectuat tratament chirurgical urmat apoi de

tratament oncologic, iar la 119 (52,19%) pacienţi nu am putut practica evidare ganglionară și

scoaterea tumorii primare în limite oncologice, fiind cazuri în stadii avansate de boală care nu

au permis intervenţii chirurgicale, beneficiind doar de tratament oncologic (Grafic 4, Tabel 3).

La 24 de pacienţi cu adenopatii aparent primitive metastatice s-a practicat tratament

chirurgical (SND) şi oncologic (100%).

Grafic 4. Repartiţia după tratamentul efectuat adenopatiilor metastatice secundare

24119

010

399

0 20 40 60 80 100 120

Nr. pacienţi

Ex+Ev+

Ev+

EX-Ev-

O+C

O+C

O

Traheotomie Nr. total de intervenţii

Tabel 3. Repartiţia după tratamentul efectuat adenopatiilor metastatice secundare

Tratament Număr pacienți

Procent

Chirurgical

Extirpare tumoră primară + Evidare ganglionară 99 43,42%

Evidare ganglionară 10 4,39%

Traheotomie

De oportunitate înaintea efectuării intervenţiei chirurgicale

3 1,31%

De urgenţă 24 10,52%

Oncologic

La pacienţii cu exereza chirurgicală a tumorii primare + Evidare ganglionară

99 43,42%

La pacienţii cu evidare ganglionară 10 4,38%

La pacienţii unde nu a fost posibilă exereza chirurgicală a tumorii primare şi evidare ganglionară

119 52,19%

8

Tratamentul de elecție în cadrul adenopatiilor metastatice l-a reprezentat evidarea

ganglionară cu excizia tumorii primare urmate de tratament oncologic. Pentru adenopatiile aparent

primitive metastatice am efectuat evidare ganglionară selectivă (100%) (Tabel 4).

Tabel 4. Repartiţia după tratamentul efectuat adenopatiilor aparent primitive

Tratament Număr pacienți Procent

Chirurgical SND 24 100%

Oncologic 24 100%

În cazul adenopatiilor secundare metastatice s-a practicat: fie disecţie extinsă a gâtului

(54,13%), fie disecţie selectivă a gâtului (28,44%). În restul cazurilor s-a practicat disecţie radicală a

gâtului modificată (11,92%) şi disecţie radicală a gâtului (5,50%) (Tabel 5).

Tabel 5. Repartiţia în funcţie de tipul de evidare ganglionară practicată

Tipul de evidare ganglionară

Localizarea tumorii primare

Procent L F-L OF OHF RF A Total

RND 3 3 0 0 0 0 6 5,50%

MRND 8 2 0 1 1 1 13 11,92%

END 51 7 0 1 0 0 59 54,13%

SND 4 0 18 0 9 0 31 28,44%

Total 66 12 18 2 10 1 109 100%

L=laringian; FL=faringolaringian; OF=orofaringian; RF=rinofaringian; HF=hipofaringian; OHF=orohipofaringian; A=auricular; RND=disecţie radicală a gâtului; MRND=disecţie radicală a gâtului modificată; END=disecţie extinsă a gâtului; SND=disecţie selectivă a gâtului

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE METASTATICE NEOPLASMULUI LARINGIAN

În cazul celor 83 de pacienţi (36,40%) diagnosticați cu neoplasm laringian și adenopatii

secundare metastatice, la 66 (60,55%) de cazuri s-a practicat evidare ganglionară cu extirparea

concomitentă a tumorii primare, îndrumaţi ulterior după vindecarea chirurgicală per primam

către serviciul de oncologie în vederea tratamentului radiochimioterapic. Fiind în stadii avansate

de boală şi aflaţi în afara rezervelor chirurgicale 17 pacienți (14,28%) au beneficiat doar de

tratament oncologic.

S-au practicat: 44 (66,67%) laringectomii totale; 5 (7,57%) laringectomii totale extinse la

primele două inele traheale; 4 (6,06%) laringectomii orizontale supraglotice tip Alonso cu ablaţia

hioidului; 3 (4,55%) laringectomii totale cu ablaţia hioidului şi lobectomie tiroidiană stângă; 2

(3,03%) laringectomii orizontale supraglotice tip Alonso; 2 (3,03%) laringectomii supraglotice

totale cu rezecţie de bază de limbă; 2 (3,03%) laringectomii totale cu lobectomie tiroidiană

dreaptă; 2 (3,03%) laringectomii totale cu ablaţia hioidului; 1 (1,51%) laringectomie totală

subcricoidiană extinsă la primul inel traheal; 1 (1,51%) laringectomie totală extinsă la primul inel

traheal însoţită de lobectomie tiroidiană dreaptă.

9

S-au efectuat următoarele tipuri de evidări ganglionare: 3 (4,55%) disecţii radicale ale gâtului

(RND), 8 (12,12%) disecţii radicale ale gâtului modificate (MRND), 51 (77,27%) disecţii extinse ale

gâtului (END), 4 (6,06%) disecţii selective ale gâtului (SND).

Raportat la datele din literatură o comparație retrospectivă între tehnicile radicale și

conservatoare pentru chirurgia gâtului în cancerul de laringe a fost efectuată de Molinari și

colaboratori care nu au găsit o diferență semnificativă între intervenția RND și END

(conservatoare) cu privire la incidența recurențelor în câmpul operator. Intervenția chirurgicală

conservatoare pare a fi la fel de sigură ca și cea radicală.

Diseminările metastatice la nivelul diferitelor etaje laringiene se fac în mod secvențial și

predictibil Shah, Candela, Jaques D.P., au arătat pe baza studiilor efectuate că metastazarea

limfatică în cancerul de laringe se realizează la nivelele II - IV (5). Skolnik într-un studiu a

demonstrat că ganglionii limfatici spinali accesorii sunt foarte rar interesați în procesul de

metastazare în cancerul laringian și pot fi cruțati în cursul RND, ceea ce asigură și prezervarea

nervului spinal accesor (6). Mira și Chapela (2002) au găsit rezultate comparabile privind

controlul regional în caz de ganglioni N+ folosind limfadenectomia selectivă urmată de

radioterapie, în comparație cu disecția cervicală radicală urmată de radioterapie (7). Muzaffar, la

pacienți cu cancer al căilor aero-digestive superioare la care intervenției chirurgicale adresate

tumorii i s-au asociat limfadenectomie și radioterapia postoperatorie, a găsit o rată de recurență

de 3,3% în caz de disecție cervicală selectivă și de 5,2% în caz de disecţie radicală sau

modificată, cu o rată de supraviețuire de 80% în caz de limfadenectomie selectivă faţă de 64%

în caz de limfadenectomie radicală (8).

Având în vedere că evidarea ganglionară radicală (conservatoare sau funcțională) este

urmată de un procent ridicat de morbiditate reprezentat de complicații postoperatorii precoce

(probleme legate de actul anestezic, hemoragii, infecții, fistule limfatice, necroze cutanate,

leziuni nervoase), cât și la distanță (cicatrici inestetice, dureri cervicale, dureri de umăr),

tendința ultimelor decenii este de a se renunța la evidarea radicală ganglionară și de a practica

o evidare ganglionară selectivă, respectiv disecția teritoriului jugularei (disecția extinsă a gâtului)

care se adresează stațiilor ganglionare II, III și IV, această tendință regăsindu-se și în studiul de

față efectuând un număr de 51 (77,27%), de disecții extinse ale gâtului, în comparație cu 3

(4,55%) disecții radicale ale gâtului.

Evoluţia pacienţilor în perioada imediată şi precoce postoperatorie a fost favorabilă fără

complicaţii respiratorii acute, hemoragice locale sau infecţioase.

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE METASTATICE NEOPLASMULUI FARINGOLARINGIAN

Pentru cei 61 de pacienţi (26,75%) diagnosticați cu neoplasm faringolaringian și

adenopatii secundare metastatice, în 12 (11%) cazuri s-a practicat evidare ganglionară cu

extirparea concomitentă a tumorii primare, fiind îndrumaţi ulterior după vindecarea chirurgicală

către serviciul de oncologie în vederea tratamentului radiochimioterapic. Au beneficiat doar de

tratament oncologic 49 pacienți (41,17%).

10

S-au practicat: 2 (16,66%) laringectomii totale cu faringectomie parţială extinsă la lobul

tiroidian drept şi musculatura prelaringiană; 2 (16,66%) laringectomii orizontale supraglotice cu

faringectomie parţială şi rezecţie bază de limbă; 2 (16,66%) laringectomii totale cu

orofaringectomii parţiale şi ablaţia hioidului; 1 (8,33%) laringectomie totală cu faringectomie

parţială şi rezecţie bază de limbă; 1 (8,33%) laringectomie totală cu faringectomie parţială

extinsă la lobul tiroidian drept; 1 (8,33%) laringectomie totală extinsă la primele două inele

traheale cu lobismectomie tiroidiană dreaptă; 1 (8,33%) laringectomie totală extinsă la primele

două inele traheale cu lobismectomie tiroidiană stângă; 1 (8,33%) laringectomie totală cu

faringectomie parţială cu hioidectomie; 1 (8,33%) laringectomie totală cu faringectomie parţială

extinsă la lobul tiroidian stâng.

Tipurile de evidări ganglionare efectuate au fost următoarele: 3 RND (25%), 2 MRND

(16,67%), 7 (58,33%) END.

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE METASTATICE NEOPLASMULUI DE HIPOFARINGE

Au fost diagnosticate 18 (7,89%) neoplasme de hipofaringe însoţite de adenopatii

secundare metastatice, tumora primară situându-se pe peretele posterior şi lateral al sinusului

piriform, motiv pentru care nu a fost posibilă exereza chirurgicală a tumorii deoarece nu era

posibilă reconstrucţia faringelui, iar din considerente oncologice nu s-a practicat evidare

ganglionară, pacienţii beneficiind de tratament oncologic. Localizarea tumorilor hipofaringiene

interesează sinusul piriform, peretele posterior faringian şi regiunea retrocricoidiană, tratamentul

chirurgical având indicaţii limitate în funcţie de sediu, întinderea tumorii primare şi de prezenţa

metastazelor ganglionare şi la distanţă. Exereza chirurgicală se execută, de obicei în monobloc

cu ganglionii limfatici cervicali de o parte sau de ambele părţi. Deseori este necesară

reconstrucţia faringelui şi a esofagului superior cu lambouri musculo-cutanate de la gât sau de

la peretele toracic (9).

Neoplasmele hipofaringelui au o evoluţie în general gravă, datorită diagnosticului frecvent

tardiv şi a frecvenței metastazelor ganglionare şi viscerale.

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE METASTATICE NEOPLASMULUI OROHIPOFARINGIAN

Cele 2 (0,88%) cazuri de neoplasme orohipofaringiene care s-au însoţit de adenopatii

secundare metastatice au beneficiat de extirparea concomitantă a tumorii primare şi evidare

ganglionară. Tipurile de evidări ganglionare efectuate au fost următoarele: 1 (50%) MRND, 1

(50%) END.

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE MELANOMULUI MALIGN AURICULAR

S-a întâlnit în anul 2004, un singur caz (0,43%) de melanom malign auricular cu invazia

cartilajului auricular drept şi adenopatie secundară metastatică; examenul histopatologic pune

diagnosticul de melanom acromic cu un nivel de invazie Clark V și un indice Breslow 2, stadiul

IV. S-a practicat amputaţia pavilionului auricular drept, evidare ganglionară şi grefare. Defectul

cutanat postexcizional a fost acoperit cu autotransplant de piele liberă despicată, beneficiind

11

postoperator, după vindecarea chirurgicală şi de tratament oncologic. Particularitatea acestui

caz a fost faptul că a revenit în anul 2006 cu recidivă, adenopatie jugulocarotidiană situată la

nivelul lanţului jugular intern superior cu spinală dreaptă, practicându-se evidare ganglionară.

Tipul de evidare ganglionară efectuată în 2004 și în 2006 a fost o MRND. Singurul tratament

standard al melanomului cutanat constă în recunoașterea precoce și excizia chirurgicală a

tumorii primare corect. Principala dispută în terapia chirurgicală a melanomului cutanat primar

constă în marginile de siguranță care ar trebui luate în considerare, dar în urma unor studii

amănunțite s-a dovedit clar că marginile de 1 cm sunt sigure și eficace pentru melanoamele

invazive mai mici de 1 mm în grosime. Pentru melanoamele de peste 1 mm, rămân controverse

în ceea ce privește marginile de siguranță (10). Chirurgia metastazelor regionale include nodulii

limfatici regionali și metastazele în tranzit. Tratamentul pacienților cu implicarea nodulilor

regionali constă în evidarea terapeutică a ganglionilor și luarea în considerare pentru terapie

adjuvantă (11, 12).

Terapia adjuvantă implică tratamentul pacienților după ce toate tumorile vizibile au fost

eliminate: radioterapia în stadiul IV (paleativ); chimioterapia indicată în primul rând pentru

melanomul metastatic nerezecabil de stadiul IV (monoterapie sau chemoterapie combinată)

(13); chimioimunoterapie: cu interferon, IL-2, tehnici de imunoterapie adoptivă care folosesc IL-2

în combinație cu celulele-killer limfokin-activate (LAK), anticorpii monoclonali și vaccinurile

antitumorale (vaccinul Newcastle) (14, 15). Cercetătorii de la H. Lee Moffitt Cancer Center &

Research Institute au testat o nouă terapie în vederea susţinerii sistemului imun folosind pentru

prima dată electroporeza în cadrul terapiei genice la oameni. Electroporeza oferă posibilitatea

introducerii unei game variate de potenţiali agenţi terapeutici în celula tumorală. La sexul

feminin, melanomul malign are frecvență mai mare, dar din punct de vedere al evoluției femeile

se bucură de forme cu evoluții mai lente decât la bărbații, care dezvoltă în majoritatea lor

melanoame cu evoluție fulminantă. Din punct de vedere al vârstei este mai gravă o dată cu

înaintarea în vârstă și cu scăderea imunității conform literaturii de specialitate. Pacienţii cu

melanom cunoscut, tratat chirurgical, vor efectua control clinic şi paraclinic: o dată pe an pentru

melanom 1 mm grosime. În general după 5 ani toţi pacienţii vor fi examinaţi anual, cu excepţia

celor cu nevi displazici care sunt examinaţi la 6 luni interval.

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE METASTATICE NEOPLASMULUI DE RINOFARINGE

La 10 pacienți (9,17%) diagnosticați cu cancer de cavum și adenopatie secundară

metastatică s-a practicat evidare paleativă urmată de radiochimioterapie. Un număr de 11

(9,24%) pacienți au beneficiat doar de tratament oncologic. Tipurile de evidări ganglionare

efectuate au fost: 1 (10%) MRND, 9 (90%) SND. Tratamentul chirurgical al tumorii primare în

neoplasmul de rinofaringe cu toate procedeele lui ingenioase este rareori posibil, deoarece

tumorile maligne de cavum se recunosc, în general, numai după ce au trecut de stadiul

operabilităţii, orice act chirurgical, fie cât mai larg este inutil, fiindcă acţionează în plină infiltraţie

tumorală, din cauza limfangitei neoplazice şi adenopatiei împrăştiate la baza craniului. Chirurgia

12

poate fi luată în considerare numai în cazul tumorilor rinofaringiene foarte mici și circumscrise,

și numai dacă este dovedită lipsa de extensie în regiunea tubară și în baza craniului. Ea se

realizează prin electrocoagulare. Postoperator se aplică, obligatoriu, radioterapie (9).

TRATAMENTUL ADENOPATIILOR SECUNDARE METASTATICE NEOPLASMULUI DE OROFARINGE

În cazul celor 42 (18,42%) de pacienţi cu neoplasm orofaringian și adenopatii secundare

metastatice în 18 (16,21%) cazuri s-au practicat SND cu extirparea concomitentă a tumorii

primare, fiind îndrumaţi după vindecarea chirurgicală către serviciul de oncologie. Au beneficiat

doar de tratament oncologic 24 (20,16%) pacienți.

3. REZULTATE ŞI DISCUŢII STUDIUL HISTOLOGIC ŞI

IMUNOHISTOCHIMIC

Repartiţia în funcţie de tipul histologic al tumorii primare

Examenului histopatologic al tumorii primare a arătat predominanţa carcinomului

scuamos (91,23%), cel mai frecvent a fost cel slab diferenţiat (59,62%) (Tabel 6, Grafic 5).

Tabel 6 . Repartiţia în funcţie de gradul de diferenţiere al carcinomului scuamos

Tipul histologic al tumorii primare Număr Procent

Carcinom scuamos

(208 cazuri)

Bine diferenţiat 16 7,69%

Moderat diferenţiat 35 16,83%

Slab diferenţiat 124 59,62%

Nediferenţiat 33 15,87%

Grafic 5. Repartiţia în funcţie de tipul histologic al tumorii primare

Carcinom nediferenţiat limfoepitelial 12 (5.26%)

Carcinom scuamos208 (91.23%)

Carcinom adenoscuamos

3 (1.32%)

Carcinom bazaloid 2 (0.88%)

Adenocarcinom 2 (0.88%)

Melanom malign Clark V 1 ( 0.44%)

Altele 20 (8.77%)

13

În afară de carcinoamele scuamoase foarte bine reprezentate în regiunea cap-gât, am

văzut că pe primul loc s-au situat carcinoamele nediferenţiate limfoepiteliale,12 cazuri (5,26%),

celelalte subtipuri fiind prezente în procente asemănătoare.

Repartiţia în funcţie de tipul histologic al ganglionilor extirpaţi Repartiţia în funcţie de subtipul histologic al ganglionilor extirpaţi a fost: metastazele de

carcinom scuamos (84,40%) din care cel mai frecvent a fost carcinomul scuamos slab

diferenţiat (51,09%), apoi nediferențiat (18,48%), moderat diferențiat (16,30%) și bine diferențiat

(14,13%); carcinomul limfoepitelial nediferenţiat (8,26%); carcinom adenoscuamos (2,75%);

carcinom bazaloid (1,83%) şi un singur caz de melanom malign (0,92%) (Grafic 6, Grafic 7).

Grafic 6. Tipul histologic al ganglionilor secundari metastatici extirpați

Altele 17(15.60%)

Melanom malign Clark V1 (0.92%)

Adenocarcinom2 (1.83%)

Carcinom bazaloid2 (1.83%)

Carcinom adenoscuamos

3 (2.75%)

Carcinom scuamos92 (84.40%)

Carcinom nediferenţiat limfoepitelial 9 ( 8.26%)

Grafic 7. Gradul de diferenţiere al cazurilor de carcinom scuamos extirpate

Nediferențiat17 (18.48%)

Slab diferenţiat 47 (51.09%)

Moderat diferenţiat

15 (16.30%)

Bine diferenţiat 13 (14.13%)

14

Metastaze ganglionare secundare

Microscopic, în 13 (14,13%) cazuri metastazele au fost masive şi au aparţinut unor

carcinoame scuamoase bine diferenţiate cu formare de perle mari, orto şi parakeratozice, cu

celule mari care au înlocuit aproape în totalitate parenchimul limfoganglionar sau unor

carcinoame cu keratinizări celulare izolate sau cu celule clare şi aspecte acantolitice. Ţesutul

limfoid restant a prezentat histiocitoză sinusală, uneori foarte exprimată. Prezenţa celulelor

tumorale de origine epitelială a fost evidenţiată prin utilizarea de coloraţii imunohistochimice

utilizând cocktailuri de citokeratine (AE1/AE3), cât şi citokeratine cu greutate moleculară mare

(34beta E12).

Limfoganglionii cu metastaze de carcinoame scuamoase moderat diferenţiate 15

(16,30%) cazuri au fost de mărime medie, prezentând pe lângă infiltrarea neoplazică şi

moderată hiperplazie limfoidă cu formare de mici centri germinativi, cu macrofage puţine şi

histiocitoză sinusală în toate cazurile. Proliferarea neoplazică intraganglionară a prezentat un

aspect de plaje celulare, neregulate, cu celule de talie variată, înconjurate de limfocite, fără

prezenţa de arii de necroză.

Cele 47 (51,09%) cazuri de metastaze de carcinom slab diferenţiat au prezentat un

aspect uşor heterogen din punct de vedere microscopic: plaje de celule tumorale inegale, fără

prezenţa de keratinizare, pleomorfism celular marcat şi numeroase mitoze atipice. Intratumoral

şi peritumoral s-a identificat prezenţa de infiltrat inflamator. Au prezentat zone de necroză

tumorală în diferite grade de extensie 16 cazuri. Examenul imunohistochimic utilizând cocktailul

de citokeratine AE1/AE3 a evidenţiat prezenţa celulelor tumorale.

Ca şi în celelalte cazuri şi în această categorie s-au identificat microscopic aspecte de

hiperplazie limfoidă cu centri germinativi proeminenţi cu numeroase macrofage şi corpi tingibili,

aceste celule neprezentând pozitivitate la citokeratine.

În cele 17 (18,48%) cazuri de metastaze ganglionare de carcinom scuamos nediferenţiat

s-au identificat zone pleomorfe alternând cu zone cu nuclei mari veziculoşi, nucleol inaparent,

dar şi întinse zone de necroză, alternând cu zone desmoplazice. Comparativ cu celelalte cazuri

am identificat mai rar histiocitoza sinusală moderat exprimată. Examenul imunohistochimic

utilizând cocktailul de citokeratine AE1/AE3 a evidenţiat prezenţa celulelor tumorale.

Cele 3 (2,75%) cazuri de carcinoame adenoscuamoase au fost reprezentate de tumori

cu grad înalt de malignitate, având o construcţie bifazică histologic, atât cu celule epiteliale

dominante, cât şi cu componente glandulare cu canale glandulare şi/sau forme de membrană

intracelulară exprimate limitat în fazele incipiente. Raritatea carcinoamelor adenoscuamoase se

observă şi în cazuistica Clinicii ORL Craiova fiind întâlnite numai în trei adenopatii cervicale,

toate fiind secundare unui carcinom localizat laringian.

Carcinoamele bazaloide 2 (1,83%) cazuri au fost alcătuite din celule tumorale

asemănătoare cu celulele bazale, dispuse în cuiburi de celule tumorale cu aranjament periferic

în palisadă. Nu a fost identificată keratinizare, numeroase mitoze, necroze monocelulare şi

necroze centrale de grupe ca semn de creştere intensă a celulelor tumorale. În cazuistica

15

studiată au fost prezente doar două metastaze de carcinoame bazaloide ele având punct de

plecare laringian.

În cazul carcinoamelor limfoepiteliale nediferenţiate (9 cazuri, 8,26%), distribuţia pe

grupe de vârstă a pacienţilor este izbitor de largă, pot fi afectaţi şi copiii. Aceste tumori iau

naştere în marea majoritate în rinofaringe, dar provin şi din regiunea tonsilară. Majoritatea

cazurilor sunt asociate cu virusul Epstein-Barr. Carcinoamele nediferenţiate limfoepiteliale

conduc foarte timpuriu, în mod tipic, la metastaze în ganglionii limfatici cervicali, care pot chiar

reprezenta semnele iniţiale clinice, în timp ce tumora primară poate rămâne iniţial ocultă.

Din punct de vedere histologic carcinoamele limfoepiteliale s-au prezentat ca celule

tumorale nediferenţiate mari, rotunde, cu nuclei celulari veziculari, cu nucleoli proeminenţi şi

indice mitotic crescut. Marginile celulare nu au putut fi identificate, creând un aspect sinciţial.

Foarte tipic este infiltratul limfoplasmocitar difuz, deseori foarte puternic exprimat, care se

întinde şi între celulele tumorale şi în acest fel conduce la o îndepărtare şi dispersie accentuată

a celulelor tumorale. Astfel se poate pierde caracterul epitelial şi celulele tumorale seamănă

aparent cu imunoblaşti sau celule Hodgkiniene impunându-se diagnosticul diferenţial cu

limfoamele maligne cu celule mari şi de asemenea limfoamele Hodgkin.

Câteodată se poate ca tumora prin componente limfatice puternice să fie delimitată cu

greutate de ţesuturile limfatice prezente local. În cazuri neclare se recomandă o coloraţie

imunohistochimică a citokeratinei care marchează inconfundabil celulele epiteliale tumorale ale

carcinomului limfoepitelial în timp ce limfoamele maligne sunt negative. Un alt diagnostic

diferenţial este delimitarea faţă de carcinoamele cu epitelii plate spinocelulare necornificate.

La metastazele carcinoamelor limfoepiteliale, în ganglionii limfatici, infiltratul cu celule

limfoplasmocitare deseori prezent poate şi lipsi în acelaşi mod.

În 4 cazuri tumorile cu componente limfatice puternice au fost greu delimitate de

ţesuturile limfatice adiacente. În aceste cazuri s-a efectuat o coloraţie imunohistochimică a

citokeratinei AE1/AE3 care a marcat inconfundabil celulele epiteliale tumorale ale carcinomului

limfoepitelial. La aceste cazuri de metastaze de carcinoame nediferenţiate s-au realizat în 5

cazuri testări imunohistochimice pentru detectarea EBV. Aspectul IHC a arătat în 3 cazuri o

pozitivitate pentru EBV în celulele tumorale, însă toate cazurile au prezentat pozitivitate

nucleară în rare limfocite pentru acelaşi marker. Este de reţinut că EBV este un virus cu tropism

pentru celulele limfoide. Prezenţa expresiei EBV în limfocite sugerează posibilitatea cantonării

secundare a virusului după iniţierea procesului de carcinogeneză în celulele epiteliale.

Incidenţa carcinoamelor nediferenţiate de-a lungul celor cinci ani arată o evoluţie

văluroasă cu creşteri şi scăderi, care se poate suprapune peste variaţiile epidemiologice ale

virusului Epstein-Barr, cunoscut ca fiind implicat în etiologia acestor tipuri histologice de tumori.

Astfel se poate presupune că o creştere a incidenţei infecţiei cu virusul mai sus amintit într-o

anumită perioadă va avea un corespondent de creştere a numărului de carcinoame

nediferenţiate.

16

Studiul acestor tumori limfoepiteliale arată că diferenţa procentuală între anii cu

incidenţe extreme este foarte mare, încadrându-se în jurul a 30 procente, restul anilor arătând

variaţii atât în sens ascendent cât şi descendent.

Analizând incidenţa adenopatiilor a celorlalte carcinoame întâlnite, în afara celor

scuamoase, în evoluţie pe parcursul a celor cinci ani se constată că prezintă o aceeaşi curbă

sinusoidă cu valoarea cea mai mare în anul 2007 (55,55%) şi cea mai mică frecvenţă în anul

2006 (11,11%) şi absente în anul 2004, 2005, fapt ce ne poate conduce la ideea unei

eventuale etiologii virale şi la aceste tipuri rare de carcioame întâlnite la cap şi gât ( Tabel 7). Tabel 7. Incidenţa anuală a carcinoamelor nediferenţiate

An studiu Carcinom nediferenţiat

Număr cazuri Procent

2004 0 0

2005 0 0

2006 1 11,11%

2007 5 55,55%

2008 3 33,33%

Total 9 100%

Metastaza cervicală de melanom malign am întâlnit-o într-un singur caz. Histologic

tumora s-a caracterizat printr-o proliferare de celule tumorale cu pattern predominant epitelioid,

cu focare de necroză şi cu absenţa pigmentului melanic. Examenul imunohistochimic a pus în

expresia pentru HMB45, S100 şi vimentina prezența celulelor tumorale.

În concluzie, adenopatiile carcinoamelor capului şi gâtului, în afara celor scuamoase,

care domină tabloul histologic al ganglionilor cervicali sunt rare, cu o mare diversitate

histopatologică. Aceste aspecte histopatologice foarte variate a reacţiei ganglionilor cervicali se

datorează faptului că această regiune reprezintă o importanţă deosebită în economia sistemului

limfatic al organismului, dovada fiind că este staţie de metastazare atât a tumorilor maligne din

zona cap-gât cât şi din zone îndepărtate ca de exemplu: plămân, stomac, esofag.

Metastaze ganglionare cu origine primară necunoscută Carcinoamele primitive necunoscute (CUP) sunt definite histologic ca prezenţa unei

metastaze fără detectarea tumorii primare. CUP este o afecţiune foarte heterogenă în care tipul

tumorii, gradul extinderii, precum şi tratamentul variază foarte mult. Datorită faptului că

afecţiunea nu este inclusă în Clasificarea Internaţională a Bolilor (ICD), apare dificil de comparat

diferitele date din literatură. Totuşi, aproximativ 3-15% din toate tipurile de cancer sunt

încadrate ca CUP.

Diagnosticul, tratamentul şi monitorizarea pacienţilor cu metastaze laterocervicale cu

origine primară necunoscută implică un spectru larg de entităţi oncologice. Ca urmare, pacienţii

cu CUP trebuie supuşi unei evaluări secvenţiale corespunzătoare a tumorii primitive. Aceasta

include investigarea unor patternuri cunoscute de răspândire tumorală în efortul de a localiza

tumora primară, de obicei de tip carcinom scuamos, cât şi aprecierea posibilităţii unei regresii

17

spontane a tumorii primare sau a poteţialului metastatic (16, 17). Investigarea metastazelor

ganglionare laterocervicale cu origine primară necunoscută presupune coroborarea informaţiilor

clinice, paraclinice şi patologice. Investigaţiile imagistice de tipul PET/CT au un rol important în

depistarea metastazelor cervicale. Dacă aspectul morfologic al metastazei limfoganglionare

este mai puţin diferenţiat trebuie aplicate tehnici complexe de imunohistochimie şi citogenetică.

În literatura de specialitate incidenţa de CUP este variabil raportată, histopatologic fiind

mai frecvente carcinoamele scuamoase, urmate de carcinoamele nediferenţiate, adenocarcinoame

şi melanoamele maligne. Până la 10% din toate metastazele ganglionare laterocervicale au

origine necunoscută, dar între 70 şi 80% din tumorile primare sunt localizate în regiunea capului

şi gâtului, deoarece ganglionii limfatici cervicali realizează drenajul limfatic al acestei zone.

Studiul efectuat a cuprins un număr de 24 de cazuri de CUP, constituind 9,52% din

adenopatiile metastatice pentru un interval de timp de 5 ani. Acestea au avut incidenţă crescută

la grupa de vârstă 51-60 de ani (33,33%), afectând predominant sexul masculin (70,83%). În

ceea ce priveşte topografia leziunilor am constatat o predominanţă a celor jugulocarotidiene

prezente în 16 cazuri (66,67%). Un studiu similar asupra a 71 de pacienţi cu CUP comunică un

raport al afectării M/F de 1,7/1, cei mai mulţi pacienţi având vârsta cuprinsă între 51-70 ani.

Autorii comunică identificarea localizării primare a tumorii doar pentru 11 pacienţi (18). În

cazuistica studiată pentru cele 24 de metastaze ganglionare cu origine aparent primitivă după

efectuarea investigaţiilor clinice, paraclinice, histopatologice şi imunohistochimice au fost identificate

sediile tumorii primitive (Tabel 8).

Tabel 8. Sediul tumorii primitive însoţite de adenopatii aparent primitive metastatice

Sediul tumorii primitive Număr pacienţi Procent

Glandă submaxilară 1 4,16%

Glandă parotidă 1 4,16%

Glandă tiroidă 1 4,16%

Plămâni 2 8,33%

Digestive (esofag) 2 8,33%

Cavum (Rinofaringe) 9 37,5%

Orofaringe 6 25%

Hipofaringe 1 4,16%

Laringe 1 4,16%

Total 24 100%

►Metastaze ganglionare cu punct de plecare tumora primitivă glanda parotidă şi submaxilară

Metastazele ganglionare cu punct de plecare o tumoră primitivă parotidiană și

submaxilară au fost prezente în 4,16% din cazurile analizate. Tipurile histopatologice de

metastaze întâlnite în aceste cazuri au fost adenocarcinom (glanda submaxilară) şi carcinom

adenoid chistic (glanda parotidă). Celulele tumorale au exprimat citokeratinele CK7 şi CK20

18

fiind negative la CK5 şi CK6. Metastazele ganglionare cervicale având ca tumoră primitivă

glandele salivare majore sunt foarte frecvente, după cum arată Stenner şi colaboratorii (19).

►Metastaze ganglionare cu punct de plecare tumora primitivă tiroidiană

Metastazele ganglionare cu punct de plecare o tumoră primitivă tiroidiană au fost

prezente în 4,16% din cazurile analizate, care a corespuns unui carcinom papilar tiroidian

confirmat histologic şi imunohistochimic prin pozitivitatea pentru CK19 şi HBME1. Metastazele

tiroidiene sunt întâlnite la peste o treime din pacienţii cu cancer tiroidian. Examenul IHC este

necesar în vederea diferenţierii unei metastaze de carcinom ocult tiroidian de un carcinom

scuamos cu localizare cervicală, aceasta din urmă fiind pozitiv la citokeratine (CK19 şi HBME1).

Scognamiglio, subliniază importanţa CK19 şi HBME1 în diagnosticul carcinomului papilar şi în

depistarea metastazelor limfoganglionare (20).

► Metastaze ganglionare cu punct de plecare tumora primitivă pulmonară

Metastazele ganglionare cu punct de plecare o tumoră primitivă pulmonară au fost

prezente în 8,33% din cazurile analizate. S-a remarcat următoarea structură histopatologică: un

adenocarcinom și un carcinom pulmonar cu celulă mare cu diferenţiere scuamoasă. În cazuistica noastră am utilizat un algoritm format din TTF1 (pozitiv în adenocarcinoame

şi negativ în carcinoamele scuamoase), CK7 (pozitiv în adenocarcinoame şi negativ în

carcinoamele scuamoase), AE1/AE3 (negativ în adenocarcinoame şi pozitiv în carcinoamele

scuamoase) şi 34betaE12 (pozitiv difuz în carcinoamele scuamoase).

Imunohistochimia este utilizată pentru a diferenţia o metastază de adenocarcinom

pulmonar de un carcinom scuamos. În studiul lor, Natasha Rekhtman şi colaboratorii pentru

diferenţierea celor 2 tipuri de cancer au utilizat un panel de anticorpi format din TTF1, CK5/CK6,

p63 şi 34betaE12. Imunoprofilul carcinomului scuamos a fost TTF1 negativ, p63, CK5/CK6,

34betaE12 pozitive difuz. Adenocarcinomul a prezentat o imunoheterogenitate faţă de “markerii

scuamoşi” (p63 32%, CK5/CK6 18%, 34betaE12 82%, TTF1 89%) (21).

► Metastaze ganglionare cu punct de plecare tumora primitivă esofagiană

Metastazele ganglionare cu punct de plecare o tumoră primitivă esofagiană le-am întâlnit

în alte 8,33% din cazuri. Metastazele ganglionare ale cancerului esofagian au fost reprezentate

de un carcinom scuamos slab diferenţiat şi un adenocarcinom slab diferenţiat.

Imunohistochimic carcinomul scuamos şi adenocarcinomul esofagian au fost pozitive la

cockteilul de citokeratine AE1/AE3+/34betaE12+ şi CK7/CK20 pozitive.

► Metastaze ganglionare având punctul de plecare tumora primitivă (rinofaringe, orofaringe,

hipofaringe, laringe)

Metastazele ganglionare cu punct de plecare o tumoră primitivă sfera ORL, respectiv cu

localizare în rinofaringe, orofaringe, hipofaringe şi laringe au fost diagnosticate în 17 (70,82%)

cazuri, astfel: 9 (52,94%) cazuri rinofaringe (7 carcinoame scuamoase slab diferenţiate şi 2

19

carcinoame nediferenţiate), 6 (35,29%) cazuri orofaringe (5 carcinoame scuamoase slab

diferenţiate şi 1 carcinom nediferenţiat), 1 (5,88%) caz hipofaringe (carcinom scuamos slab

diferenţiat) şi 1 (5,88%) caz laringe (carcinom scuamos moderat diferenţiat). Imunohistochimic

toate tumorile au fost pozitive pentru AE1/AE3 şi 34betaE12.

Tumora metastazează în ganglionii cervicali şi aceasta reprezintă adesea primul

simptom, biopsia ganglionară având un rol important, aşa cum a fost şi în cazurile studiate. În

cazul carcinoamelor limfoepiteliale nediferenţiate, tumorile iau naştere în marea majoritate în

rinofaringe, dar provin şi din regiunea tonsilară, majoritatea cazurilor fiind asociate cu virusul

Epstein-Barr (22). Carcinoamele limfoepiteliale nediferenţiate conduc timpuriu, în mod tipic, la

metastaze în ganglionii limfatici cervicali, care pot chiar reprezenta semnele iniţiale clinice, în

timp ce tumora primară poate rămâne iniţial ocultă. La metastazele carcinoamelor nediferenţiate

în ganglionii limfatici, infiltratul cu celule limfoplasmocitare deseori poate fi prezent, sugerând un

carcinom limfoepitelial. În cele 3 cazuri carcinoamele nediferenţiate cu componente limfatice

puternice au fost dificil de delimitat de ţesuturile limfoide adiacente. În aceste cazuri s-a efectuat

o coloraţie imunohistochimică pentru cockteilul de citokeratine AE1/AE3 care marchează

celulele epiteliale tumorale ale carcinomului, precum şi pentru detectarea EBV. Aspectul

imunomarcajului pentru EBV a arătat pozitivitate în celulele tumorale, însă toate cazurile au

prezentat şi pozitivitate nucleară în rare limfocite pentru acelaşi marker.

Există o legătură între dimensiunile tumorii primitive şi numărul ganglionilor afectaţi

precum şi între gradul de diferenţiere histopatologic şi numărul ganglionilor cu metastază; astfel

cu cât un carcinom este mai slab diferenţiat cu atât numărul ganglionilor afectaţi este mai mare.

Au fost utilizaţi următorii markeri imunohistochimici.

Tabel 9. Panelul de anticorpi utilizați

Anticorp Clona Diluţia Recuperarea

antigenică

Timp

de incubare CK7 OV-TL 12/30 1:200 tris-EDTA, pH9 1 oră

CK19 RCK108 1:50 proteinaza K 1 oră

CK20 Ks20.8 1:50 tris-EDTA, pH9 1 oră

AE1AE3 AE1/AE3 1:50 citrat, pH6 1 oră

34betaE12 34betaE12 1:50 citrat, pH6 1 oră

TTF1 8G7G3/1 1:100 citrat, pH6 1 oră

HBME1 HBME1 1:50 citrat, pH6 1 oră

EBV, LMP CS.1-4 1:100 citrat, pH6 1 oră

20

IV. CONCLUZII

1. Afectarea ganglionară metastatică include o patologie amplă care solicită o examinare

riguroasă, clinică, paraclinică, histologică și imunohistochimică pentru un management

terapeutic eficient.

2. Algoritmul evaluării unui bolnav cu adenopatie, implică mai multe etape: anamneză,

examen clinic al regiunii cervicale, examenul organelor ORL, indispensabil şi obligatoriu în orice

adenopatie cervicală, examene complementare, radiologice, fibropanendoscopiile, investigații

imagistice. Pentru stabilirea diagnosticului pozitiv se recurge la: puncție ganglionară, biopsie

ganglionară, evidare urmate de examenul histopatologic care este suveran în furnizarea

diagnosticului de certitudine. El orientează întreprinderea tratamentului chirurgical, radioterapic,

chimioterapic.

3. În cadrul adenopatiilor metastatice cervicale preponderenţa adenopatiilor secundare

(90,48%) în raport cu adenopatiile aparent primitive a fost evidentă (9,52%).

4. Localizarea neoplazică în organele ORL însoţită de adenopatii a aparţinut: laringelui

(36,40%), orofarigelui (18,42%), rinofaringelui (9,21%), hipofaringelui (7,89%). Adenopatiile

metastatice aparent primitive au avut punct de plecare: rinofarige (37,50%), orofaringe (25%).

5. Staţiile ganglionare invadate tumoral au fost cele jugulocarotidiene.

6. Distribuţia pe sexe a lotului studiat a demonstrat incidenţa crescută a adenopatiilor

metastatice la sexul bărbătesc (94,05%) față de sexul femeiesc (5,95%). Repartiţia pe sexe şi

tipul de adenopatie metastatică a arătat că la femei sunt în proporții aproximativ egale

adenopatiile secundare (53,33%) cu cele aparent primitive metastatice (46,67%), pe când la

bărbați proporția este de ~13:1 în favoarea adenopatiilor secundare metastatice (92,83%) față

de cele aparent primitive (7,17%).

7. Vârsta medie a pacienților cu adenopatii metastatice secundare a fost de 59,15 cu o

deviație standard de 9,84 și un coeficient de variație de 16,64%. În cazul adenopatiilor aparent

primitive metastatice vârsta medie a înregistrat o valoare de 51,62 cu o deviație standard de

11,78 și un coeficient de variație de 22,82%.

9. Factorii de risc în cazul adenopatiilor secundare şi aparent primitive metastatice au fost

reprezentaţi de fumat (67,46%) şi consumul de alcool (57,53%). Alţi factori de risc identificaţi au

fost: stări precanceroase (23,80%), expunerea la noxe profesionale (15,87%) și alții (5,95%).

10. Stadializarea clinică a arătat pentru adenopatiile secundare metastatice că 17,54% din

cazuri au fost diagnosticate şi stadializate în stadiul clinic III şi 82.46% în stadiul clinic IV, iar

pentru adenopatiile aparent primitive am identificat 20,83% în stadiul III şi 79,17% în stadiul IV.

21

11. Adenopatiile secundare metastatice s-au încadrat în categoria N2 (52,29%), în

categoria N1 (33,11%) şi în N3 un procent de 15,60% din cazuri. Pentru adenopatiile aparent

primitive metastatice s-a constatat aceeaşi predominanţă a categoriei N2 într-un procent de

45,83%, N3 în 29,17% din cazuri şi N1 într-un procent de 25% din cazuri. Nu am identificat o

diferență semnificativă de distribuție procentuală a dimensiunilor adenopatiilor aparent primitive

și secundare.

12. Examenului histopatologic al tumorii primare a arătat predominanţa carcinomului

scuamos (91,23%) slab diferenţiat (59,62%).

13. Repartiţia în funcţie de subtipul histologic al ganglionilor extirpaţi a fost: carcinom

scuamos (84,40%) cel mai frecvent fiind carcinomul scuamos slab diferenţiat (43,12%).

14. Citokeratinele (AE1/AE3) şi (34beta E12) se regăsesc în expresie intens pozitivă

evidenţiind prezenţa celulelor tumorale de origine epitelială în cazul metastazelor ganglionare

secundare. În carcinoamele scuamoase limfoepiteliale nediferenţiate în 33,33% din cazuri

imunomarcajul pentru EBV a arătat pozitivitate în celulele tumorale, însă toate cazurile au

prezentat şi pozitivitate nucleară în rare limfocite pentru acelaşi marker. Examenul

imunohistochimic a pus în expresia pentru HMB45, S100 şi vimentină prezenţa celulelor

tumorale în metastaza cervicală de melanom malign.

15. Interpretarea histopatologică iniţială oferă informaţii valoroase în stabilirea sediului

tumorii şi trebuie completată cu rezultatele testelor imunohistochimice. Un panel larg de

anticorpi a orientat către localizarea tumorii primitive şi a inclus CK7, CK19, CK20, AE1/AE3,

34betaE12, TTF1, HBME1 şi EBV. Citokeratinele AE1/AE3 şi 34betaE12 se regăsesc în

expresie intens pozitivă în 70,82% din metastazele ganglionare aparent primitive de carcinom

scuamos cu tumora primară la nivelul rinofaringelui, orofaringelui, hipofaringelui, laringelui.

16. Tratamentul de elecție în cadrul adenopatiilor metastatice l-a reprezentat evidarea

ganglionară cu excizia tumorii primare urmate de tratament oncologic. În cazul adenopatiilor

secundare metastatice s-a practicat: fie disecţie extinsă a gâtului (54,13%), fie disecţie selectivă

a gâtului (28,44%). În restul cazurilor s-a practicat disecţie radicală a gâtului modificată

(11,92%) şi disecţie radicală a gâtului (5,50%). Pentru adenopatiile aparent primitive

metastatice am efectuat evidare ganglionară selectivă (100%).

17. Tendința actuală este de a se renunța la evidarea radicală ganglionară și de a se

practica o evidare ganglionară selectivă, având în vedere că evidarea ganglionară radicală este

urmată de un procent ridicat de morbiditate reprezentat de complicații postoperatorii precoce cât

și la distanță, această tendință regăsindu-se și în studiul de față efectuând un număr de 90 de

disecții conservatoare ale gâtului în comparație cu 13 disecții radicale modificate și 6 disecții

radicale ale gâtului.

22

V. BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Căluşaru R., Ataman T., Zainea V., Bogdan C., Pascu C., Pascu A., Achimescu Luana, Goergescu Mădălina, Iliescu Anca, Negrila Mihaela.- Manual de patologie otolaringologică şi chirurgie cervicofacială. Adenopatii cervicale. Editura Universitară „Carol Davila“, Bucureşti 2002: 291 - 295; 299 - 303.

2. Popescu Cristian Radu., Beuran Maria., Anghel Ion., Niţu Liliana, Pedestru Ioana., Ionescu Diana.- Manual de otorinolaringologie. Diagnosticul adenopatiilor cervicale cronice. Editura Niculescu București, 2002: 174 - 177.

3. Vineis P., Alavanja M., Buffler P., et al.- Tobacco and cancer: recent epidemiological evidence. J Natl Cancer Inst 2004, 96: 99 - 106.

4. Badger T.M, Ronis M.J, Seitz H.K., et al.- Alcohol metabolism role in toxicity and carcinogenesis. Alcohol Clin Exp Res 2003, 27: 336 - 47.

5. Shah J.P., Candela F.C., Jaques D.P.- Patterns of cervical lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the larynx. Arch Otolaryngology- Head and Neck Surgery 1990, Apr 116 (4): 432 - 5.

6. Skolnik E.M., Yee K.F., Friedman M., Golden T.A.- The posterior triangle in radical neck surgery. Arch Otolaryngology 2005, Jan 102 (1): 1 - 4.

7. Mira E., Benazzo M., Rossi V., Zanoletti E.- Efficacy of selective lymph node dissection in clinically negative neck. Otolaryngology- Head and Neck Surgery 2002 Oct, 127 (4): 279 - 83.

8. Muzaffar K.- Therapeutic selective neck dissection: 25 year review Laryngoscope 2003, Sep, 113 ( 9): 1460 - 5.

9. Obreja Savel., Ioniță Elena., Ioniță Iulică., Mitroi Mihaela.- Îndreptar terapeutic ORL. Editura Sitech , Craiova, 2010: 305.

10. Thomas J.M., Newton-Bishop J., A'hern R., Coombes G., Timmons M., Evans J., et al.- Excision margins în high-risk malignant melanoma. N Engl J Med. Feb 19 2004, 350 (8): 757 - 66.

11. Eedy D.J.- Surgical Treatment of Melanoma. Br.J.Dermatol. 2003,149(1): 2 - 12.

12. Lens M.B et al.- Elective lymph node dissection în patients with melanoma: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Surg 2002, 137: 458.

13. Buzaid A.C. et al.- Systemic chemotherapy and biochemotherapy, în Cutaneous Melanoma, 3d ed, edited by CM Balch, AN Houghton, AJ Sober, SJ Soong. St Louis, Quality Medical Publishing, 1998: 405.

14. Lens M.B., Dawes M.- Interferon alfa therapy for malignant melanoma: A systematic review of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2002, 20: 1818.

15. LIivingston P., Sznol M.- Vaccine therapy, în Cutaneous Melanoma, 3d ed, edited by CM Balch, AN Houghton, AJ Sober, SJ Soong. St Louis, Quality Medical Publishing, 1998: 437.

16. Varadhachary G.R., Abbruzzese J.L., Lenzi R.- Diagnostic strategies for unknown primary cancer, Cancer, 2004, 100(9): 1776 - 85.

17. Carlson H.R.- Carcinoma of unknown primary: searching for the origin of metastases, JAAPA, 2009, 22(8): 18 - 21.

18. Issing W.J, Taleban B., Tauber S.- Diagnosis and management of carcinoma of unknown primary in the head and neck, Eur Arch Otorhinolaryngol, 2003, 260(8): 436 - 43.

23

19. Stennert Eberhard., Kisner Dilek,. Jungehuelsing Markus., Guntinas-Lichius Orlando., Schroder Ursula., Edmund Eckel Hans., Klussmann Jens Peter.- High Incidence of Lymph Node Metastasis in Major Salivary Gland Cancer, MD Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003,129: 720 - 723.

20. Scognamiglio T., Hyjek E., Kao J. and Chen YT.- Diagnostic usefulness of HBME1, galectin-3, CK19, and CITED1 and evaluation of their expression in encapsulated lesions with questionable features of papillary thyroid carcinoma. American Journal of Clinical Pathology 2006,126: 700 - 708.

21. Rekhtman Natasha., Daphne C. Ang., Camelia. Sima.-Travis Immunohistochemical algorithm for differentiation of lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma based on large series of whole-tissue sections with validation in small specimens Modern Pathology 24, 1348 - 1359 (October 2011) doi:10.1038/modpathol .2011.92.

22. Zong Y., Liu K., Zhong B., Chen G., Wu W.- Epstein-Barr virus infection of sinonasal lymphoepithelial carcinoma in Guangzhou, Chin Med J (Engl), 2001, 114(2): 132 - 136.