Transplantul Cu Celule Stem Curs Optional

7/30/2019 Transplantul Cu Celule Stem Curs Optional

1/8

Transplantul cu celule steam

Transplantul de celule stem este modalitatea de inlocuire a celulelor stem ale primitoruluiIn functie de sursa celulelor stem avem 2 tipuri de BMT:

AutologAllogeneic

Celula stem hematopoietica (HSC) este definita ca o celula cu abilitatea de areconstitui ambele linii mieloide si limfoideCaracteristicile necesare: reinnoire si pluripotentaUnitatile formatoare de colonii: Units Colony-forming (CFU) nu pot reconstituihematopoieza

CFU granulocyte-monocyteCFU megakaryocyteCFU erythroid, burst-forming unit (BFU) erythroid

Antigenul CD34 este o proteina transmembranara de tipul 1, inalt O-glicozilataExprimata in primul rand de catre celulele hematopoietice progenitoare, si deendoteliul vascular.Expresia la suprafata a CD34 este reglata in cursul dezvoltarii, si invers

proportionala cu stadiul de diferentiereExpresia CD34 este pierduta dupa stadiul de progenitor angajatSemnificatia functionala a CD34 pe celulele progenitoare hematopoietice nu estecunoscutaCD34 in endoteliul vascular se leaga de L-selectin

Caracteristicile celulelor stem umane (HSC)Expresia antigenelor de suprafataPozitiv

CD34-pozitivCD133-pozitiv

Slab pozitivThy 1 (CDw90), c-kit (CD117)

NegativCD38, CD33, markerii celulelor T si B, CD71, HLA-DR

Rolul HLA in HSCTCompatibilitatea tisulara este determinata genetic prin genele din complexul major de histocompatibilitate (MHC)La om se numeste sistemul HLA, fiind codat la nivelul genelor cr 6, lantul scurtAntigenele HLA sunt exprimate codominant

1. Clasa I -A, -B, -C

2. Clasa II -DR, -DQ, -DP

1


2/8

Rolul de a prezenta peptidele antigenelor celulelor T, deci in imunitatea specificamediata celular

Clasa ILantul alfa codat de MHC cr 6

Lantul beta-2-mg codat de cr 15Clasa IISunt heterodimeri din lant alfa si betaSubregiunea DR prezinta un nivel aditional prin gena DRB rezulta 12 antigene

Sistemul HLA este:Cel mai polimorfic locus din genomul umanRolul de a pastra diversitatea extrem de mare necesara recunoasterii antigenelor de catre sistemul imun:

1. Clasa I prezinta Ag catre limfocitele T supresor citotoxice CD8+ CD3+2. Clasa II prezinta antigenele de catre celulele prezentatoare de Ag (APC): celule

dendritice, celule B, celule T activate, macrofage limfocitelor T helper CD4+CD3+

Tipizarea HLA1. Metoda serologica

Rezolutie slabaIdentificarea cu alloser monospecific a antigenelor de tip A si B

Necesita limfocite viabile2. Metoda moleculara

Identificarea prin PCR a secventelor de nucleotide din ADNSe efectueaza in doua etape: de rezolutie mica si de rezolutie mare

Sursele pentru HSC:Maduva osoasa a fost considerata istoric ca principalul rezervor de HSC si o sursaaccesibila pentru celule stem neangajateSangele periferic constituie in acest moment principala sursa pentru HSC oconcentratie mare de HSC angajateCordonul ombilical principala sursa de viitor pentru HSCBMT din M.O.: 10 to 15 ml/kg sau 2.5 (0.3 - 12.0) 108 celule/kgrecipient/donator BMT din sange periferic: 2.5 106 celule/kg recipient/donator BMT din cordon ombilical: 100 ml (42 - 282 ml) sau 5.2 107 celule/kg

recipient/donator

BMT autologReprezinta inlocuirea celulelor stem cu celule stem proprii selectionate dupatratamentul de conditionareCelulele stem sunt crioprezervate dupa colectareAplicatii: leucemii acute, limfoame, mielom multiplu, tumori solide

BMT allogeneic:

2


3/8

Reprezinta inlocuirea celulelor stem cu celule stem non-self, de la donator compatibil HLADonatorii pot fi:

Inruditi Neinruditi incidenta dubla a GVHD

Surse: Maduva osoasa in special la boli nonmaligneSange periferic revenire mai rapida a numarului de neutrofile, dar se asociaza cuincidenta crescuta a GVHD cronica; se prefera la boli maligneCordon ombilical incidenta scazuta a GVHD dar reconstituire tarzie ahematopoiezei; se prefera la pacienti cu compatibilitate scazuta fata de donator neinrudit

Conditionarea in BMT:1. Chimioterapie doze inalte

(busulfan, ciclofosfamida, melphalan, fludarabina, etc.)+/-

1. Radioterapie totala a corpului Single dose 7,5-8 Gy Doza fractionata 3 zile total 10-14 Gy Doza hiperfractionata 4 zile total 14-15 Gy

Obiective majore:1. Realizarea spatiului liber 2. Imunosupresia3. Eradicarea bolii

Tipuri de condtionare:Mieloablativ

Nonmieloablativ

Succesul transplantului depinde de eficienta cu care celule stem circula, cresc simigreaza catre nisa.Dupa transplantul autolog, este necesar un numar minim de celule CD34+ pentrua preveni regenerarea intarziata a neutrofilelor si plachetelor Dupa transplantul allogenic, imunosupresia adecvata este necesara pentru

prevenirea rejetului de grefaImunosupresia se poate realiza folosind regimuri mieloablative sau non-

mieloablative.Administrarea precoce a limfocitelor T de la donator este esentiala pentru prevenirea rejetului de grefa, chiar atunci cand este administrat un numar mare decelule CD34+.Fixarea (engraftment) cu succes a unei grefe este definita prin prezenta insangele periferic a unui numar de neutrofile peste 0.5 109/L.Rata de succes depinde de:

Numarul de celule stem (mai ales continutul in celule CD34+)

3


4/8

Modalitatea de obtinere a maduvei in cazul transplantului autologFolosirea sau nu a factorilor de crestereFolosirea sau nu a MTX pentru prevenirea bolii grefa-contra-gazda

Esecul transplantului poate fi datorat urmatorilor factori:Administrarea unui numar insuficient de celule stemToxicitate medicamentoasaInfectii (CMV)Pentru tranplantul allogenic rejetul de grefa

Oprirea medicamentelor si tratarea infectiilor poate uneori restaura functiagrefei.

Rejetul de grefa este rar (sub 1-2%) dupa transplatul allogen de la donator inruditHLA-compatibil.Riscul de rejet depinde de:

Depletia de limfocite T in grefa

Compatibilitatea HLA incompletaIntensitatea regimului de conditionare si de imunosupresie posttransplantImunizarea gazdei pretransplant impotriva alloantigenelor donatorului

Numarul de celule stem prezente in grefa

Toxicitatea regimurilor medicamentoase de conditionareDepinde de:

Intensitatea regimului mieloablativ folositStarea medicala a pacientului (pretransplant)Folosirea posttrasnplant a unor imunosupresoare de tip: MTX, CSP,amfotericina B.

Desi in prezent se studiaza beneficiile potentiale ale transplantuluinonmieloablativ (cu toxicitate mai redusa), pentru pacientii cu risc redus, pot fiobtinute rezultate mai bune cu regimuri mieloablative.Mucozita orala apare la peste 90% din cazuri, si de cele mai mute ori este nevoiede analgezie cu narcotice iv continuu.

Remisia survine dupa 2-3 saptamani, cand se reface functia medulara.Severitatea depinde de intensitatea regimului mieloablativ si de folosireaMTX.Complicatiile potentiale pot fi obstructia cailor aeriene superioare sau

penumonie de aspiratie.Gastroenterita indusa de chimioterapie si iradiere determina greata, varsaturi,diaree, care pot persista 2-3 saptamani dupa transplant.

Este necesara montarea de linii venoase centrale pretransplant pentruadministrarea de fluide, droguri, hiperalimentare in perioada de mucozita sigastroenterita.

4


5/8

Disfunctia renala apare frecvent dupa transplantul de celule stem. Unii factori potfavoriza aparitia insuficientei renale severe care necesita dializa:

HiperbilirubinemiaRetentia hidrica semnificativa dupa transplant,Administrarea de amfotericina B

Nivelul creatininei pretransplant peste 0.7 mg/dl.Ciclosporina poate contribui direct la disfunctia renala.

Functia pulmonara poate limita cresterea dozei terapiei mieloablative: Pnemonitainterstitiala idiopatica apare in 8 - 18% din cazuri.

Clinic, apar: dispnee, tuse uscata, hipoxemie, infiltrate pulmonare difuze.Toxicitatea este cel mai probabil datorata TBI, dar pot contribui si dozelemari de CFS, BU, bischloroethyl-nitrosourea.Pacientii cu infiltrate pulmonare difuze pot prezenta boala ocluzivavenoasa pulmonara, cu raspuns favorabil la corticosteroizi.Tratamentul pneumonitei interstitiale consta in suplimentarea aportului deoxigen si suport ventilator Supravietuirea este redusa (3%), in special in cazurile care necesitaintubatie si ventilatie mecanica peste 48h

Disfunctia hepatica prin boala veno-ocluziva este cea mai frecventa cauza dehiperbilirubinemie, care apare in primele 20 de zile de la transplant.

Incidenta bolii veno-ocluzive este de circa 50%, iar in 15% din cazuri,forma este severa.Histologic, apare distructia endoteliului vascular si a hepatocitelor dinzona a 3a a acinului hepatic.Factorii de risc pentru boala veno-ocluziva severa sunt:

Hepatita pretransplant, cu enzime hepatice crescute

Intensitatea regimului de conditionare: TBI >13 GyFolosirea Busulfanului

Limitarea administrarii CFS si BU scade incidenta bolii veno-ocluzivesevere.In studii necontrolate s-au raportat rezultate favorabile folosind activatorultisular al plasminogenului. Totusi, riscul de sangerare poate uneori depasi

beneficiul potential.S-au observat raspunsuri favorabile si la pacientii care au defibrotide, uncompus polideoxiribonucleotidic cu activitate fibrinolitica siantitrombotica.

Complicatiile tardive ale terapiei mieloablative pot include si: Neoplazii secundareSterilitateHipotiroidismCataracta.

5


6/8

Dupa transplantul autolog de celule stem, se intregistreaza un risc crescut desindrom mielodisplazic.La copii pot apare deficite de crestere si dezvoltare.

Boala grefa contra gazda (GVHD)Apare atunci cnd sunt transferate limfocite diferite genetic intr-o gazdacompromisa imunologic, incapabila sa resping transplantul de la donator Stadiile iniiale implica recunoaterea antigenelor minore si majore dehistocompatibilitate de ctre limfocitele T in transplantul donatoruluiBoala grefa contra gazda acuta afecteaza in principal trei organe:

PieleaTractul gastrointestinalFicatul

Stage Skin Liver Gut

1 Rash 0.5L/dor persistentnausea

2 Rash 2550%body

Bilirubin 51 100mol/L

Diarrhoea 1 1.5L/d

3 Rash >50% body Bilirubin 101 250mol/L

Diarrhoea >1.5L/d

4 Generalisederythroderma

Bilirubin>250mol/L

Severe abdominalwith bullae pain ileus

I Stage 12 None None

II Stage 3 or Stage 1 or Stage 1

III Stage 23 or Stage 2-4

IV Stage 4 or Stage 4 or Stage 4

Prevenire:Imunosupresie farmacologica: ciclosporina +/- metotrexat pana in ziua 180Depletie celule Tambele

tratament:corticosteroizi (methylprednisolon sau prednison, 2 mg/kg/zi) este tratamentulstandardATG, daclizumab, rapamycin, mycophenolate mofetil, ABX-CBL (CD147-specific mAb), si visilizumab

psoralen si iradiere ultraviolet A pentru piele beclomethasone orala neabsorbabila pentru tractul gastrointestinal sau analog desomatostatina - octreotide acetate

6


7/8

GVHD cronica50 - 60 zile pana 400 zile dupa transplantSe coreleaza cu:

gradul de compatibilitate primitor donator:33% frati HLA-identici

49% inruditi HLA-nonidentici64% compatibili noninruditi

Istoric de GVHD acutaProfilaxia GVHD cu corticoterapie

Subclinical. Histological evidence on screening biopsieswithout clinical signs or symptoms

Limited Localised skin or single organ involvement notrequiring systemic therapy.

Extensive low risk Platelet count >100 109/Land extensive skindisease or other organ involvement requiringsystemic therapy.

Extensive high risk Platelet count


8/8

Pneumocystis 6.8% - TMP-SMXToxoplasmoza 1-2%CYTOMEGALOVIRUS apare la 70% dintre recipienti CMV-seropositivi si32% CMV-seronegativi Ganciclovir

Herpes virusi: mucosita orala, infectii cutanate, esofagite, genital herpes, si pneumonia - acyclovir

8

Transplantul Cu Celule Stem Curs Optional

Documents

Transcript of Transplantul Cu Celule Stem Curs Optional