Sindromul Angelman(AS)

Sindromul Angelman(AS)Cristina Skrypnyk

Definiie clinicSindromul Angelman se caracterizeaz prin retard mintal sever, retard sever de vorbire, facies caracteristic, microcefalie, micri de tip ataxic, convulsii i un comportament particular, cu crize paroxistice de rs. Retardul de dezvoltare devine evident n jurul vrstei de 6 luni, iar tabloul clinic caracteristic se contureaz adesea dup vrsta de 1 an.Frecvena boliiSindromul Angelman are o frecven de 1:12000-20000 de nou nscui.Aspecte genetice 70% din pacienii cu sindrom Angelman au o microdeleie a regiunii amprentate 15q11.q13 de pe cromozomul 15 matern, 7% din pacieni au ambii cromozomi 15 de origine patern (disomie uniparental patern) i 0,5% au un defect n centrul de amprentare. Indivizii cu deleii mari par a fi mai sever afectai n comparaie cu cei cu disomie uniparental, cu un tablou clinic dominat de inciden crescut a convulsiilor, microcefalie, hipopigmentare, retard sever al achiziiilor psiho- motorii. Rearanjamente cromozomiale care implic regiunea critic (translocaie, inversie) se pot identifica la 1% din acesti pacienti. Se cunosc mai multe gene din regiunea amprentat responsabile probabil de manifestarile sindromului, fenotipul particular fiind atribuit deficienei de expresie sau funcie a alelei materne UBE3A(Ubiquitin-protein ligase E3A). 11% din pacieni au o mutaie n gena UBE3A.Semne cliniceDiagnosticul clinic de sindrom Angelman poate fi uor suspectat n prezena semnelor evocatoare: Dificulti de alimentare Retard de dezvoltare, evideniat la 6-12 luni de viaMicrocefalie absolut sau relativ pn la vrsta de 2 aniConvulsii, dup vrsta de trei ani Retard de vorbire, comunicare nonverbalAtaxie, tremur al membrelor, micri de balansComportament particular- rs paroxistic, excitabilitate, atenie redusDismorfie cranifaciala: occiput aplatizat, strabism, protruzia limbii, gur larg, dini spaiai, mandibul proeminent Hipopigmentare irian i cutanat

Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnosticSuspiciunea clinic necesit o evaluare complet i seriat a pacientului: consult neurologic clinic, paraclinic i imagistic, consult oftalmologic, control radiologic, consult psihologic, consult gastroenterologic.Tehnicile citogenetice de nalt rezoluie trebuie s constituie primul pas n investigarea pacienilor diagnosticai clinic, pentru excluderea rearanjamentelor cromozomiale care implic regiunea critic 15q11.q13. Analiza de metilare a ADN poate identifica mai mult de 80% din pacieni. Dac rezultatul este normal el trebuie urmat de analiza secvenional a genei UBE3A. Dac analiza de metilare este pozitiv ea trebuie urmat de testul FISH pentru confirmarea sau infirmarea microdeleiei regiunii critice. Testul FISH negativ necesit studiul polimorfismului ADNpentru diferenierea disomiei uniparentale de defectele de amprentare. Sfat geneticPrinii unui copil cu sindrom AScauzat de deleia regiunii critice sau de disomia uniparentala 15 patern au un risc mai mic de 1% de a mai avea nca un copil afectat. n cazul unui defect al centrului de amprentare sau a unei mutaii n gena UBE3A riscul de recuren este de 50%. Sfatul genetic i opiunea testelor genetice trebuie acordate i rudelor mamei la care s-a identificat o mutaie UBE3A, o deleie a centrului de amprentare sau un rearanjament cromozomial i rudelor tatlui n cazul disomiei uniparentale paterne. Dac mama poart o mutaie a centrului de amprentare, surorile ei ar putea s aib aceeai mutaie i acelai risc de 50% pentru un copil afectat cu sindrom Angelman. Fraii ei nu au risc pentru un copil afectat, dar pot transmite defectul fiicelor lor i pot avea nepoi afectai. Diagnostic prenatalDiagnosticul prenatal este posibil pentru toate tipurile de defecte moleculare cunoscute i identificate n sindromul Angelman i se indic dup certificarea tipului de defect molecular al cazului index i sfatul genetic corelat cu acesta. Dac prinii au un copil afectat prin mutaie UBE3A, chiar dac testul mutaional al mamei este negativ, diagnosticul prenatal trebuie efectuat n contextul unui posibil mozaicism germinal pentru aceast mutaie.Diagnosticarea prenatal a unei deleii 15q11.2q13 trebuie urmat de studiul originii parentale a cromozomului implicat pentru certificarea diagnostic (sindrom Angelman sau sindrom Prader Willi). Trisomia 15 sau trisomia 15 n mozaic identificate prin puncia vilozitilor coriale i evaluate ulterior cu cariotip normal prin amniocentez ridic riscul UPD matern sau patern prin pierderea unui cromozom 15. n acest caz sunt necesare teste privind originea parental a celor doi cromozomi 15. Evoluie i prognosticGradul de severitate al simptomelor asociate sindromului Angelman este diferit de la un pacient la altul i este corelat cu mecanismul molecular cauzal. Durata de via este una normal i reproducerea este posibil. Terapia motorie i logoterapia mbuntesc considerabil prognosticul. Evolutiv, o parte din trsturile sindromului (hiperreactivitatea, convulsiile) pot diminua n intensitate i frecven.Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrireHiperreactivitatea, convulsiile, retardul mintal sever i absena vorbirii sunt elementele clinice majore care trebuie monitorizate. Hiperreactivitatea este rezistent la terapia comportamental iar terapia medicamentoas sedativ nu pare a fi eficien i are efecte secundare. Terapia anticonvulsivant minor, dieta cetogenic sunt necesare pentru controlul convulsiilor. Terapia fizic i cea ocupaional pot mbunti controlul motor fin. Logoterapia trebuie axat pe metode nonverbale de comunicare. Hidroterapia i terapia prin muzic pot mbunti calitatea vieii acestor bolnavi. Sedativele uoare i administrarea de melatonin pot fi utile n controlul tulburrilor de somn. Dificultile de alimentare trebuie monitorizate i pot fi atenuate prin terapie medicamentoas. Strabismul i problemele ortopedice se por corecta chirurgical. Scolioza trebuie monitorizat, n special la pacienii cu ataxie sever, dependeni de scaunul cu rotile. Controlul dietei este necesar pentru prevenirea obezitii. Viaa cotidianDei comunicarea este foarte dificil (maximum 10 cuvinte) bolnavii cu sindrom Angelman agreeaz contactul cu alte persoane, avnd o dorin deosebit pentru joac i interrelaionare. Pubertatea este n general normal la adolescenii cu sindrom Angelman i reproducerea este teroretic posibil. Adulii au de regul o stare general bun, pot mnca singuri i pot efectua activiti casnice simple dar nu pot avea o via independent, marea lor majoritate necesitnd ngrijire permanent din partea familiei.