CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA

TRTAMENTUL TUMORILOR MALIGNE DIN CAVITATEA BUCAL1DefinitieSM utilizate n bolile neoplazicescop de a: distruge celulele canceroaseopri proliferarea acestora2 Tumora malign este o populaie celular heterogen format din 3 tipuri de celule: celule n faza de diviziune celular influenate de citostatice; celule n repaus (Go) rezistente la citostatice; celule care i-au pierdut capacitatea de diviziune - rezistente la citostatice. 3 Citostaticele acioneaz asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interferand cu ciclul celular =opresc celula din proliferare si eventual o distrug:a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripie de ADN;b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a proteinelor;c) alterarea tubulinei - protein din compoziia aparatului mitotic celular.

Citotoxicitatea anticanceroaselor: explicat prin mai multe mecanisme; citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza de diviziune celular (n repaus scap de sub aciunea citostaticelor). 5Fazo - dependena citostaticelor: ciclul celular este divizat n 4 faze

G1 = interfazaS = sinteza de ADNG2 = perioada dintre sinteza de ADN i mitozM = mitozaG0 = celule aflate n repaus6n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului celular distingem:a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o anumita faz a ciclului celular): Antimetaboliii faza "S" Vincristina faza "M" Bleomicina faza "G"b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot parcursul ciclului celular) Agenii alchilani7 NeselectivitateaAciunea anticanceroaselor nu este selectiv numai asupra celulelor tumorale. Ele acioneaz concomitent i pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare: celulele hematopoetice epiteliul bucal i digestiv foliculul pilos gonadele8Utilizri terapeutice Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul canceruluiDistingem:a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului loco-regional al unei tumori localizate cu dublu scop:- tratamentul precoce al metastazelor infraclinice;- diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un neoplasm laringian).b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar).c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiul metastatic al tumorii depite chirurgical; amelioreaz calitatea vieii prin scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).9Toxicitatea anticanceroaselora) Efecte imediate: Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece:- este produs de toate citostaticele;- poate avea risc vital pentru pacient;- obstacolul major n creterea dozelor de citostatic;Afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz din a 8 -a zi de tratament.Mielotoxicitatea este dependent de:- tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice);- doz;- radioterapia asociat;- vrsta pacientului.Sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia Toxicitatea digestiv (grea, vom):- cel mai emetizant citostatic (Cisplatina);- tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran). Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament. Afectarea gametogenezei: - hipospermie, amenoree, hipofertilitate10b) Efecte tardive: - uneori ireversibile hepatotoxicitate cardiotoxicitate nefrotoxicitate teratogenitate toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar11Contraindicaii: tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical i rspund favorabil la Rx terapie deprimare medular sever (leucocite sub 3000/mm3 i numrul de trombocite sub 50.000 mm3;)sarcin (pot actiona toxic asupra embrionului= malformatii, avort)In stadiul terminal al neoplasmuluiPrudenta la batrani12PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va ine seama de:1. Particularitile fiecrui bolnav:- vrsta;- starea de nutriie;- starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi);valorile hemogramei; contraindicaii temporare a citostaticului cnd numrul de leucocite < 3000/m3 i numrul de trombocite este < 50.000 /mm3;- existena unor afeciuni asociate.132. Particularitile tumorii:localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorit prezenei barierei hematoencefalice);dimensiunile masei tumorale (tumor mare irigare deficitar concentraia citostaticului insuficient);tipul histologic al tumorii;ritmul de proliferare tumoral; n aceast situaie numrul celulelor aflate n faza G0 insensibile la citostatice este mare.143. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate: tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de citostatic doza maxim tolerat de bolnav); folosirea combinaiilor de medicamente citostatice:- polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei deoarece asigur maximum de distrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic satisfctoare pentru bolnav;- se asociaz citostatice cu mecanisme de ac. diferite pt. a prentmpina apariia rezistenei;- administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea mduvei hemato-formatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea nceperii unui nou ciclu terapeutic.- asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i tratament chirurgical.15PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN AntimetaboliiiII. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat: II.1. Ageni alchilaniII.2. Agenti intercalantiIII.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului

16I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADNAntimetaboliii Sunt analogi ai purinelor si pirimidinelor care ajunsi in organism interfera calea fiziologica de sinteza a nucleotizilor si ac. nucleici = blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i pirimidinice acionnd n faza "S" a ciclului celular. Metotrexat Azatioprina 5 - Fluorouracil Citarabina 6 Mercaptopurina Hidroxiureea17METOTREXAT Mec de actiune: analog al acidului folic =inhiba competitiv dihidro-folatreductaza =impiedica formarea ac. tetrahidrofolic si consecutiv impiedica sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

18Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian.Efecte adverse: mielosupresie tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor; neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii; efecte teratogene i mutagene.Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial, intratecal (intrarahidian)

II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate de ctre celula tumoral) determinnd moartea celulei neoplaziceII.1. Ageni alchilani:Ciclofosfamida IfosfamidaClorambucil (LEUKERAN) Busulfan (MYLERAN)Cisplatina Procarbazina (Natulan)20Mecanism de aciune: actioneaz prin alchilri (deoarece are loc nlocuirea H compuilor organici cu radical alchil); efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumoral rupturi ale moleculei de ADN i legturi ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale helixului mpiedic replicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN; acioneaz n toate fazele ciclului celular21Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazicaciune imunodepresoare util n boli autoimune, meninerea grefei; Imunosupresia aprut creeaz o susceptibilitate crescut la infecii; In plus, muli ageni anticanceroi ca ciclofosfamida sunt i imunosupresivi, dar i mutageni, i carcinogeni =de aceea, apariia unei maligniti secundare poate fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaie trzie a chimioterapiei22Utilizri terapeutice:hemopatii maligne: limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene;leucemii acute;mielom multiplu;tumori maligne solide: tumori testiculare i ovariene;neoplasm mamar; boli autoimune.23Efecte adverse: supresie medular manifestat prin infecii, hemoragii secundare; tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd administrarea prealabil de antiemetice; tromboze i tromboflebite la locul injectrii; cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit metabolitului su toxic acroleina cu eliminare urinar); teratogenitate i mutagenitate.Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni 24II.2. Ageni intercalani

Antraciclinele: Doxorubicina Daunorubicina Epirubicina Idarubicina Bleomicina25Mecanism de aciune: ageni antitumorali care determin alterri ale ADN-ului prin:intercalarea in molecula de ADN => blocheaz sinteza de ADN, ARN i proteine din celulele tumorale cu cretere rapid.generare de radicali liberi;inhibarea topoizomerazei II => ruptura dubl catenar n celula malign.Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic; !!! cardiotoxicitate.26Utilizri terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale prilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom.Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca: - sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere; - insuficiena cardiac cronic (doze peste 450 mg). alopecie complet, reversibil; mielosupresie; sterilitate.Administrare: i.v. la 3 sptmni27

III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extrai din planta "vinca rosea". Vincristina (ONCOVIN)Vinblastina(VELBE)Vindesina28Mecanism de aciune: citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leag puternic de tubulin (pe un situs specific) => mpiedic formarea fusului mitotic blocnd mitoza n metafaz; acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n faza S de sintez.Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic 29Utilizri terapeutice: leucemie acut limfoblastic; limfoame maligne; cancer mamar i bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale prilor moi 30Efecte adverse: reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea reflexelor O.T.; tetraparez; tulburri digestive; necroz tisular la locul de administrare; mielosupresie moderat.Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte citostatice.31IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului1. Tamoxifen compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu estradiolul prezint afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz mpiedicnd legarea i aciunea estrogenilor la nivelul esutului estrogeno-dependent; reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectul prolactinei este crescut); blocheaz sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimin durerile n metastazele osoase).32Utilizri terapeutice: cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin;Efecte adverse: grea, vrsturi; bufeuri de cldur; trombopenie uoar;Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni 33

2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune:citotoxica selectiva pe limfocite=paleativ in cancere limfaticenespecifica in alte neoplazii =ameliorare simptomatica34