INTRODUCERE

3

1 FIZIOPATOLOGIA DURERII 1.1 CONCEPTUL DE DURERE 1.2 ARHITECTURA ANATOMICA A SISTEMELOR NERVOASE IMPLICATE IN NOCICEPTIE 1.2.1 SEGMENTUL DE RECEPTIE 1.2.2 SEGMENTUL DE CONDUCERE 1.2.3 SEGMENTUL DE INTEGRARE 1.3 FIZIOLOGIA SENSIBILITATII DUREROASE 1.3.1 ETAPA PERIFERICA 1.3.2 ETAPA DE TRANSMITERE 1.3.3 ETAPA DE INTEGRARE 1.4 PATOLOGIA DUREROASA 2 MEDIATORI IMPLICATI IN TRANSMITEREA STIMULILOR DUREROSI 2.1 OXIDUL NITRIC 2.2 PURINELE 2.3 COLINA 2.4 ADRENALINA SI NORADRENALINA 2.5 DOPAMINA 2.6 SEROTONINA( 5-HIDROXI TRIPTAMINA) 2.7 AMINOACIZII EXCITATORI (EAA) 2.8 AMINOACIZII INHIBITORI 2.9 EICOSANOIDELE 2.10 FACTORUL ACTIVATOR PLACHETAR 2.11 VANILOIDELE 2.12 TAHIKININELE 2.13 KININELE TISULARE 2.14 COLECISTOKININA 2.15 GALANINA 2.16 CALCITONINA SI CGRP 2.17 CITOKINELE 2.18 ALTI MEDIATORI 2.19 ALTE TINTE MOLECULARE 3 SISTEME DE MEDIATORI AUTOANALGEZICI 3.1 CANABINOIDELE 3.2 OPIOIDELE

4 4 5 5 5 7 8 8 10 12 13 15

15 18 19 21 22 23 25 29 Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined.

3.2.1 GENERALITATI 3.2.2 FARMACOLOGIA RECEPTORILOR OPIOIZI 3.2.3 MECANISME EFECTOARE 3.2.4 FUNCTIILE SISTEMULUI OPIOID 3.2.5 MECANISMELE ANALGEZIEI OPIOIDE 3.2.6 MECANISMELE TOLERANTEI SI DEPENDENTEI 3.2.7 PERSPECTIVE FARMACOLOGICE 4 ALGEZIOMETRIE 4.1 ALGEZIOMETRIE IN VITRO 4.2 ALGEZIOMETRIE IN VIVO LA ANIMALE 4.3 ALGEZIOMETRIA IN VIVO LA OM 4.4 EXPERIMENTE DE ALGEZIOMETRIE 4.5 CONCLUZII REZUMAT

Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined. Error! Bookmark not defined.

ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

BIBLIOGRAFIE

ERROR! BOOKMARK NOT DEFINED.

INTRODUCEREAlgeziologia este acea parte a medicinei umane care are n vedere combaterea durerilor, prin mijloace medicamentoase sau orice alte mijloace terapeutice. Importana ei este evident, att din punct de vedere umanitar, ct i din punct de vedere economic (o pia de 11500 milioane de dolari anual). Astfel se explic eforturile ndreptate n aceast direcie de numeroi cercettori, eforturi care beneficiind de progresele importante nregistrate n genetic i biologie celular, au permis identificarea actorilor implicai, la nivel molecular, n transmiterea i modularea senzaiilor dureroase, n timp ce descoperirile de ultim or din domeniul farmacologiei au contribuit la elucidarea mecanismelor fizopatologice prin care informaia nociceptiv este convertit de organism n autoagresiune, iar neurobiologia a ptruns pn n intimitatea sistemului nervos, dezvluind n timp real, dinamica nebnuit de procese, responsabil de apariia i ntreinerea suferinei. Acestea sunt i provocrile crora trebuie s le fac fa farmacistul anilor ce vor veni, el trebuind s fie deschis ntotdeauna noului i apt de a nelege mreia descoperirilor tiinifice care se succed cu repeziciune, schimbnd lumea din jurul nostru cu o vitez inimaginabil. Aceste schimbri sunt chiar mai aproape de ct credem, iar numai peste civa ani analgezicele nicotinergice, antagonitii receptorilor colecistokininei, inhibitorii nitricoxid sintazei sau ai ciclooxigenazei 2 ,noile canabinoide i opioide cu aciune periferic, vor face parte din peisajul zilnic al muncii noastre npreun cu ntreaga lor pleiad de beneficii, i n mod inevitabil, i de efecte secundare. Dar cea mai important i mai dificil schimbare care se prefigureaz este transformarea tiinelor farmaceutice ale viitorului n discipline anexe ale unei domeniu interdisciplinar, identificat deja sub numele de "farmacogenomic" i care va pune la lucru n folosul umanitii cea vast i mai complex surs de informaie din univers - i anume genomul uman.

n ncheierea acestei introduceri a dori s-mi exprim mulumirile pentru sprijinul acordat i pentru inspiraia furnizat d-nei conf. Maria T. Dogaru i d-lui. asistent Camil E. Vari.

1 FIZIOPATOLOGIA DURERII

1.1 CONCEPTUL DE DUREREDurerea reprezint o problem perpetu n terapia uman, a crei rezolvare a fost n cel mai bun caz incomplet. n ciuda progreselor tiinifice nregistrate, se menin numeroase necunoscute, n ceea ce privete acest fenomen fiziopatologic complex. Chiar i termenul de durere nu este pe deplin clarificat din punct de vedere medical, sfera semantic a acestui cuvnt fiind extrem de larg. Dintre definiiile cunoscute ale durerii , de o acceptare cvasigeneral se bucur definiia adoptat de cel mai important for mondial n acest domeniu, IASP (Societatea internaional pentru studiul durerii), care sun astfel: " Durerea este o experien senzorial i emoional dezagreabil, provocat de o leziune tisular veritabil sau potenial, sau de ali stimuli care sunt receptai similar de ctre organism ". Se observ de la bun nceput diferena ntre durere care este un fenomen subiectiv, psihologic i nocicepie, fenomen fiziologic, obiectiv. Utilizarea nedifereniat a acestor termeni este frecvent, fiind o important surs de confuzie n literatura tiinific. n ce privete clasificarea tipurilor de durere se disting mai multe criterii posibile. Printre criteriile obiective se numr: localizarea (somatic, visceral, n sistemul nervos); propagarea (durere primar, durere secundar - prin iradiere de-a lungul nervilor, prin

referin - proiecie cutanat a durerii viscerale); etiologic (prin hipernocicepie; neurologic, psihogen); durat (acut, subacut, cronic). Alte criterii sunt de ordin subiectiv, fiind importante pentru diagnosticarea cauzelor durerilor, ca de exemplu: tipul de durere (apsare, roadere, junghi, arsur); intensitatea ei (uoar, neplcut, intens, insuportabil); precizia localizrii (durere localizat, sau vag)[2].

1.2 ARHITECTURA ANATOMICA A SISTEMELOR NERVOASE IMPLICATE IN NOCICEPTIE1.2.1 SEGMENTUL DE RECEPTIE Se consider c receptorii stimulilor dureroi, numii i nociceptori (receptori noxici), sunt reprezentai de terminaiile nervoase dendritice ale neuronilor senzitivi primari. Acetia sunt rspndii n tot organismul, cu excepia esuturilor hepatice, renale, osoase i a cortexului cerebral[2].

1.2.2 SEGMENTUL DE CONDUCERE Dup ce prsesc periferia neuronii senzitivi ai diferiilor analizatori se grupeaz n fibre nervoase aferente de diferite tipuri. Dintre acestea se consider c ar fi implicate n conducerea semnalelor dureroase doar fibrele A i C. Primele dintre aceste sunt fibre mielinizate cu diametrul de 2-5 m i viteza de conducere de 15-30 m/sec.. Ele contribuie ntr-o proporie de 30 % la transmiterea stimulilor dureroi, fiind importante i pentru transmiterea senzaiilor termice. Se pare c un anumit rol n elaborarea senzaiilor algice, mai ales n anumite situaii patologice, se poate atribui i fibrelor A (pentru sensibilitatea tactil i presional), i A (sensibilitatea proprioceptiv). Fibrele C sunt fibre amielinice, subiri (diametrul de 0,5-1 m), i vitez mic de conducere (1-2 m/sec.), responsabile n procent de 70 % de transmiterea sensibilitii dureroase somatice. Cercetrile electrofiziologice i clinice au permis identificarea unor zone epidermice delimitate (numite

dermatoame) i a unor zone mai profunde (sclerotoame) care sunt deservite de fibre nervoase cu traiectorii ndreptate spre anumite segmente medulare delimitate. Nocicepia visceral este codus de fibrele care asigur sensibilitatea interoceptiv (visceroceptiv) i care deservesc teritorii largi i imprecis delimitate (viscerotoame interptrunse). Toi neuronii senzitivi au corpul celular localizat n ganglionii spinali (sau n ganglionii senzitivi ai nervilor cranieni), de unde pleac axonii care formeaz rdcina posterioar a nervilor spinali i care apoi trec n substana alb medular din coarnele posterioare unde fac sinaps cu deutoneuronul cii . Doar o mic parte din aceste fibre trec mai departe prin coarnele posterioare fr s fac sinaps, ajungnd pn la nivelul bulbului. n cornul posterior medular neuronii implicai n sensibilitatea dureroas se gsesc la nivelul lamelor 1 (Waldayer), 2 i 3 ( substana gelatinoas Rolando), i 5. Neuronii din coarnele posterioare, prin multiplele lor conexiuni realizeaz primele etape ale procesrii semnalului algogen. Aceste conexiuni se realizeaz cu neuroni intercalari ( de la acelai nivel sau pe vertical), responsabili de modularea activitii motoare n periferie, precum i cu neuronii vegetativi din coarnele laterale care realizeaz reflexe simpatice influenate de semnalele dureroase. Tot de la nivelul coarnelor posterioare pleac i cile ce conduc stimulii dureroi spre etajele cerebrale superioare. Se disting dou astfel de ci : una oligosinaptic, care trece prin cordonul lateral din partea opus a mduvei, conducnd sensibilitatea dureroas i termic pn la nivel talamic, unde face sinaps cu cel de-al treilea neuron al cii (calea spino-talamic), i o cale polisinaptic, avnd o vitez mic de conducere (calea paleospino-talamic). Aceste ci realizeaz conexiuni laterale cu cile spino-reticulat, spino-mezencefalic, spino cerebeloas ( proprioceptiv), spino-olivar. O importan deosebit are calea spino-tectal provenit din fascicolul spino-reticulat, care ajunge pn la nivelul substanei cenuii periapeductale (formaiune cerebral implicat n autoanalgezie) i la nivelul coliculilor. Studii recente evideniaz o cale spino-hipotalamic i una spino-parabrahial, nc insuficient investigate. O formaiune nervoas cu rol important n prelucrarea preliminar a informaiei dureroase, este subnucleus reticularis dorsalis (SRD), de la nivel bulbar[2,3].

1.2.3 SEGMENTUL DE INTEGRARE n prezent exist o disput privind localizarea diferitelor formaiuni neuronale implicate n procesarea informaiei algice, prin elaborarea sensibilitii dureroase i a altor rspunsuri adaptative. Ceea ce se tie cu siguran este lipsa unui centru precis delimitat al durerii i rspndirea larg n etajele nervoase superioare a neuronilor implicai n sensibilitatea dureroas, fapt relevat de studiile electrofiziologice i mai nou de tehnicile de imagistic medical: PET ( tomografie de emisie pozitronic), SPECT (tomografie calculat a emisiei fotonice unice), FMRI (imagistic funcional de rezonan magnetic). La acest nivel apare dihotomia n concepiile cercettorilor, n timp ce unii pun accentul pe localizarea acestor neuroni i relaiile lor cu formaiuni cerebrale i subcerebrale cunoscute, distingnd mai muli "nuclei" implicai n "preprocesarea" , "integrarea" i "modularea" senzaiilor dureroase, alii consider aceste delimitri artificiale, utile din punct de vedere didactic, dar fr consisten fenomenologic, ei punnd mai mult accentul pe caracterul de reea al neuronilor implicai n nocicepie, reea responsabil de prelucrarea difuz, dar robust a informaiei periferice, cu multiple posibiliti de automodulare i interconexiuni cu alte reele similare ale altor sensibiliti. Prelund i noi atitudinea didacticist fa de problem, vom distinge la nivelul trunchiului cerebral conexiuni ale fasciculelor ascendente cu substana reticulat bulbar (nucleul magnocelular), pontin i mezencefalic, responsabile de producerea modificrilor cardiorespiratorii care nsoesc stimulii dureroi. Se mai cunosc aferene i spre substana cenuie a bulbului, mai precis n nucleii amigdalieni dorsali, nucleii rafeului i ai punii. Talamusul este punctul terminal al cii spino-talamice, care realizeaz sinapse la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular i n nucleii parvocelular i magnocelular din corpul geniculat medial. Tot la acest nivel ajunge tractul spino-cervico-talamic, cu originea n neuronii stratului 5 medular. Nucleul parafascicular de la nivelul nucleilor talamici mediali se remarc prin conexiuni multiple cu SRD. Nucleii bazali (globus pallidus, caudat, putamen, substantia nigra, corpii striai), primesc aferene de la talamus, nucleii amigdalieni i pontini, ei realiznd modularea proieciei cerebrale a semnalelor primite.

n cortex, zona ce realizeaz prima integrarea semnalelor dureroase este reprezentat de ariile somato-senzitive primar i secundar, dar se cunosc i arii care rspund n mod difereniat la stimularea dureroas fiind responsabile probabil de contientizarea i localizarea durerii[2,29].

1.3 FIZIOLOGIA SENSIBILITATII DUREROASESe poate observa la acest nivel , o concordan ntre mecanismele funcionale ale fenomenelor dureroase i suportul lor anatomic, astfel distingndu-se trei nivele ale activitii fiziologice implicate n nocicepie.

1.3.1 ETAPA PERIFERICA Scenariul dup care se desfoar un eveniment nociceptiv n periferie, include trei etape eseniale: 1. Aciunea unui stimul, nsoit sau nu de o leziune tisular, a crui intensitate depete un prag limit, pentru declanarea evenimentelor ulterioare 2. Eliberarea de substane algogene i hiperalgeziante din esuturi 3. Activarea nociceptorilor i propagarea semnalului dureros Stimulii noxici care acioneaz n periferie pot fi de origini extrem de variate. Astfel, fie c este vorba de stimulare mecanic (prin presiune, vibraie, penetraie), termic (hipo- i hipertermic), electric, chimic (ageni caustici, oxidani), sau chiar infecioas, efectele vor fi aceleai n nocicepia primar, dac se depete un prag de sensibilitate. Acest prag, depinde de stimulul folosit, are o mare variabilitate ntre indivizi i se modific n timp, fiind din aceast cauz aproape imposibil de cuantificat. Pe lng activarea nociceptorilor de ctre mediatorii i autacoizii eliberai, un rol important dar nc incomplet clarificat se atribuie i stimulrii directe a nociceptorilor n absena leziunilor tisulare , fenomen responsabil, n parte, de apariia sindroamelor de hiperreactivitate la stimuli nedureroi (alodinie).

Din punct de vedere al originii mediatorilor algogeni i algomodulatori distingem mai multe surse posibile: 1. Factori eliberai prin leziuni tisulare (eliberai din toate tipurile de celule, dar n cantiti mai mari din fibroblaste i keratinocite): acid lactic i ali acizi organici, ATP, ADP, ioni de potasiu, 2. Factori eliberai din neuronii periferici: tahikinine ( substan P, neurokinine A,B), CGRP, noradrenalin, eicosanoide 3. Factori eliberai din imunocite (mastocite, macrofage, limfocite, eozinofile): histamin, serotonin, eicosanoide, NO, citokine (IL-1, IL-6, INF) 4. Factori vasculari (eliberai n urma leziunilor ce distrug izolarea vaselor fa de esuturi): kinine, seroronin, eicosanoide; ADP, PAF Muli cercettori folosesc termeni de genul "sup periferic", "sup inflamatoare", pentru a denumi acest sistem complex i eterogen de mediatori implicai n procesele algice. De mult timp se cunoate modificarea sensibilitii dureroase n prezena unui proces inflamator, modificarea fiind de regul n sensul unei hiperalgezii. De altfel, punerea n eviden a aciunii periferice a opioidelor s-a bazat tocmai pe acest mecanism. Explicaia acestui fenomen rezid n identificarea unui nou tip de nociceptor, numit "receptor tcut", a crui modaliate de semnalizare sufer modificri sub aciunea mediatorilor proinflamatori. Termenul introdus de Schaible i Schmit, definete un tip de receptori senzitivi implicai n semnalizarea termic i mecanic, dar care n prezena stimulilor inflamatori sufer o "conversie" funcional, devenind sensibili la o gam larg de stimuli dureroi. Se presupune o implicare important a acestor receptori n apariia i ntreinerea sindroamelor dureroase croice. Un alt teritoriu explotar intens n ultimii ani, este cel al interaciunilor dintre nociceptori i celule sistemului imunitar. Sub umbrela mai larg a unei discipline de frontir, numit neuroimunomodulare, s-au descoperit o serie de lucruri interesante despre schimbul de informaie dintre cele dou mari sisteme de reglare ale organismului uman; sistemul neuroendocrin i sistemul imunitar[2,6]

1.3.2 ETAPA DE TRANSMITERE Semnalele receptate n periferie sunt trimise spre SNC prin intermediul fibrelor A i C, care au corpul neuronal n ganglionii rdcinei posterioare a nervului spinal. De aici terminaiile axonice ajung n cornul posterior medular unde fac sinaps cu cel de-al doilea neuron. Aceste zone de proiecie ale protoneuronilor, n substana cenuie medular au fost mult studiate, reuindu-se delimitarea ariilor de repartiie ale diferitelor sensibiliti. Astfel n lamele 2 i 3 din cornul posterior (substana gelatinoas Rolando), ajung fibre de tip A i C; n timp ce lama 1 (Waldayer) primete n primul rnd aferene de la fibrele A. Un rol mai complex n nocicepie este atribuit stratului 5 neuronal, unde ajung semnale nociceptive ct i stimuli tactili, precum i aferene viscerale, la acest nivel avnd loc o etap de integrare a semnalelor, responsabil, probabil, de apariia proieciei superficiale a durerii viscerale. Pe lng conexiunea realizat cu deutoneuronul cii, la acest nivel fibrele senzitive mai realizeaz sinapse cu diferite tipuri de neuroni intercalari, unii dintre acetia realiznd arcuri reflexe responsabile de actele reflexe de aprare la stimuli dureroi. Alte conexiuni se realizeaz cu motoneuronii , rspunztori de reflexele monosinaptice de reglare a tonusului muscular i cu neuronii vegetativi din coarnele laterale posterioare, care realizeaz reflexele simpatice spinale (cardioacceleratoare, vasoconstrictorii, pilomotorii, midriatic). La nivelul coarnelor posterioare medulare ajung i aferene descendente, cu rol modulator i care vor fi prezentate pe larg ntr-un alt capitol. Aceste structuri neuronale reprezint substratul anatomic al "mecanismului modulator de poart", postulat nc din anii 60' de Wall i Melzack. Astzi, dei acest teorie a czut n desuetudine, liniile ei principale sunt considerate valabile i au fost reluate ntr-un alt cadru de modelele moderne ale transmisiei nociceptive. Aceast teorie susine c toate semnalele care ajung la nivel medular sufer o prim modulare , n funcie de tipul semnalelor i de condiiile fiziologice ele pot fi atenuate pn la blocarea total, sau ,din contra, pot fi amplificate (fenomen denumit wind-up, presupus a fi implicat n patologia dureroas cronic).

Continund analiza la nivel neurobiochimic vom vedea care sunt mediatorii implicai n mecanismul de poart i modul lor de aciune. Prezentarea acetora va fi una sumar, n acest capitol, urmnd a se reveni cu un capitol special dedicat mediatorilor implicai n nocicepie. De la nivelul neuronilor senzitivi se elibereaz mediatori peptidici: substan P, neurokinine A i B, CGRP (peptidul nrudit cu gena calcitoninei), dar i aminoacizi excitatori: glutamatul i aspartatul, aceti mediatori realiznd propagarea postsinaptic a semnalelor nociceptive. Un alt peptid localizat n fibrele senzitive, i anume somatostatina se consider c ar fi un inhibitor al transmiterii nervoase spinale. La nivel postsinaptic receptorii de tip AMPA pentru glutamat i de tip NK1 i NK2 pentru neurokinine i substan P determin propagarea stimulilor dureroi, potenialele de aciune determinate fiind de durat scurt. Depolarizarea ndelungat a membranei postsinaptice duce la activarea receptorilor NMDA ai glutamatului, cauzat de influxul de ioni de Ca2+, care printr-un mecanism nc neclar, determin intensificarea transmiterii semnalelor nociceptive. Se presupune c activarea receptorilor NMDA produce un agent care difuzeaz retrograd i stimueaz exocitoza veziculelor de mediator. Acest model al transmisiei nociceptive spinale , prin mediatori ce acioneaz n paralel, autontreinut i n momente diferite, explic dificultatea antagonizrii farmacologice a durerii la acest nivel. Pentru a contracara aceste sisteme robuste de semnalizare, logica informaional a organismului , impune existena unor sisteme cu aciune contrar, la fel de eficiente, necesare pentru a menine homeostazia informaional indispensabil viului[7]. Astfel acioneaz sistemul opioid de la nivelul neuronilor intercalari, care prin eliberarea de enkefaline, endomorfin-2, i n mai mic msur de dinorfin A, determin activarea receptorilor presinaptici de pe fibrele senzitive . Efectul la nivel celular este hiperpolarizarea membranei presinaptice i ngreunarea transmiterii potenialelor de aciune. La sistemele inhibitoare se mai adaug trei ci monoaminergice cu origine cortical. Acestea sunt: calea dopaminergic (cu originea n diencefal), calea serotoninergic (din nucleul rafeului), i calea adrenergic (pornit din locus coeruleus). Direct sau prin intermediul opioidelor, ele realizeaz o inhibiie presinaptic a cilor

nociceptive. Un rol important se atribuie i neuronilor GABAergici i glicinergici, dar explorarea farmacologic a acestor sisteme la nivel medular este mai dificil. Un numr mare de mediatori se consider c ar fi implicai n mecanismul de poart medular,unii amplificnd transiterea neuronal (colecistokinina,NGF), alii avnd efecte inhibitorii (galanina, neurotensina), dei biologia celular i farmacologia nu i-au spus ultimul cuvnt n ceea ce privete aceti mesageri biochimici[2,4].

1.3.3 ETAPA DE INTEGRARE Dei dup cum am artat anterior, formaiunile nervoase superioare implicate n procesarea informaiei nociceptive sunt numeroase i larg rspndite la toate etajele encefalice: trunchi cerebral, diencefal, nuclei bazali i cortex cerebral. Dei nu se poate vorbi de o localizare precis a diferitelor etape de integrare a sensibilitii dureroase cu alte surse de informaie ale organismului, se admite totui c n anumite zone ale SNC au loc interconexiuni apropiate ntre fluxurile informaionale, cu posibiliti de modulare i reglare reciproc. Astfel se admite c substana reticulat a bulbului este sediul modificrilor de orientare sub influena stimulilor dureroi; hipotalamusul integreaz informaia nociceptiv n semnalele transmise sistemului vegetativ; creierul limbic asociaz reacii emoionale i mnezice experienelor dureroase iar neocortexul este locul privilegiat al generrii reciilor adaptative i al contientizrii psihice a durerii. Direciile principale de cercetare n acest domeniu sunt dou. Pe de-o parte efortul neurobiochimitilor se ndreapt spre elucidarea rspndirii mediatorilor chimici n SNC i inventarierea interrelaiilor dintre diferitele sisteme "-ergice", pe de-alt parte neurobiofizicienii reuesc, fcnd uz de tehnici de FMRI, PET, SPECT, s arunce o privire asupra intimitii proceselor cerebrale. Un astfel de experiment a urmrit efectele unor stimuli termici gradai asupra aspectului imagiilor nregistrate prin PET. n mod surprinztor activarea CBF (fluxului sangvin cerebral) are loc predominant bilateral, i nu contralateral cum ar fi fost anticipat (pe baza modelelor anatomice de transmitere a nocicepiei, pe calea spino-talamic ncruciat),

chiar i n cazul stimulilor aplicai unilateral. Activarea a fost bilateral la nivelul cerebelului (Cb), putamenului, talamusului (Thal), insulei, cortexului anterior cingulat (ACC) i aria somestezic secundar, contralateral n aria somestezic primar i aria motoare suplimentar; i ipsilateral n aria ventral premotoare. Regresia liniar a artat c intensitatea acestor procese activatoare este dependent de intensitatea stimulului termic, n timp ce n alte zone (ipsilateral n cortexul prefrontal) se observ procese activatoare independente de intensitatea stimulului dureros, acestea fiind probabil legate de atenie sau de centrii sensibilitii termice.

Figure 1Dealtfel unele studii mai vechi artaser c la pacienii emisferectomizai, sau la cei cu emisferele disociate prin traumatisme, procesarea semnalelor dureroase ipsilaterale nu este afectat, n schimb lobotomiile prefrontale, dei nu modific pragul contientizrii nocicepiei, afecteaz percepia durerii cronice. O modificare interesant constatat la bolnavii cu dureri cronice neuropatice este atenuarea semnalului PET n zona talamusului contralateral, probabil prin apariia unei tolerane fa de semnalizarea continu nociceptiv[2,5,29].

1.4 PATOLOGIA DUREROASADe la bun nceput trebuie artat c nocicepia n sine nu este un fenomen patologic. Din contra, este o component fiziologic indispensabil meninerii integritii structurale a organismului, iar transformarea ei ntr-un eveniment patologic are loc doar n urma interaciunii cu psihicul uman. Durerea are deci un caracter dual, iar trecerea de la fiziologic la patologic va depinde de dou necunoscute. Cnd un prag dureros, imposibil de cuantificat n mod obiectiv, va fi depit , durerea va deveni din informaie, suferin fiind asociat de cele mai multe ori unui sindrom care are ca simptome caracteristice: modificri vegetative (circulatorii, respiratorii), tulburri de metabolism, dereglri endocrine, hiporeactivitate imun, hipokinezie, depresie, tulburri cognitive. Acest

sindrom asociat este cea mai bun dovad a participrii active a psihicului la apariia durerii, deoarece informaia dureroas este incapabil de a aciona prin sine nsui pentru a produce astfel de modificri organice. Agentul activ este forul decizional incontient ("sinele" freudian) care interpreteaz in acest sens informaia primit, interpretare pe care o reflect napoi n lumea obiectiv, tocmai sub nfiarea acestui sindrom. Tot o alt delimitare a durerii de nocicepie este adus de sindroamele algice lipsite de hipernocicepie. Dei acestea nu ar reprezenta dect 30 % din cazurile dureroase ntlnite n clinic, conform unei statistici franuzeti, au totui importana lor i vor fi detaliate n cele ce urmeaz. Un prim grup este cel al durerilor neurologice. Ele apar ca urmare a leziunilor sistemului nervos la diferite etaje ale sale, care sunt contientizate dureros chiar n absena oricrui stimul nociceptiv (s-a menionat anterior lipsa nociceptorilor n SNC). Se disting dureri neurologice periferice aprute ca urmare a distrugerii aferenelor senzitive (dezaferentare), sau prin blocarea lor temporar (compresii radiculare datorate herniei de disc, sciatic), dureri neurologice aprute ca urmare a leziunilor medulare( tract spino-talamic), bulbare, talamice, corticale. Tabloul lor clinic este diferit de cel al durerilor hipernociceptive. Durerile pot s apar dup mult timp de la producerea leziunii, afecteaz zone largi (dureri tronculare, radiculare, plexurale, hemicorporale), subiectiv asociaz un fond dureros permanent, cu dureri paroxistice ocazionale, care apar mai ales nocturn i sunt atenuate de stimulare mecanic (frecare), sunt nsoite adesea de o hipoestezie mono- sau polimodal localizat, dar i de hiperpatie i alodinie (receptarea dureroas a unor stimuli considerai anterior nenociceptivi) n zona suferind. Tratamentul este complex i de regul nu face apel la analgezice obinuite, fie ele opioide sau analgezice-antipiretice. Se folosesc: antiepileptice (carbamazepina, fenitoina, valproat, clonazepam), anestezice locale aplicate topic sau n infiltraii, revulsive (capsaicin, nicotinai), antidepresive triciclice (amitriptilin, clomipramin), anxiolitice, miorelaxante, stimulare electric (transcutanat, central), crioterapie, intervenii chirurgicale, asisten psihologic. Un tip particular de durere neurologic, este grupul de sindroame CRPS (Complex regional pain sindrom); care reunete afeciunile cunoscute n trecut sub numele de algodistrofii, cauzalgii, dureri ntreinute de simpatic. Etiologia lor este traumatic sau

iatrogen (algodistrofii cauzate de barbiturice, antitiroidiene, HIN). Se manifest prin dureri de tip neurologic nsoite de fenomene vegetative: edeme, tulburri sudorifice, de temperatur, trofice. Cauza este reprezentat de interaciunea puternic i nefiziologic dintre nervii senzitivi i nervii simpatici periferici, astfel se produc fenomene de hiperstimulare reciproc patologic. De obicei se intervine prin suprimarea local a simpaticului, fie farmacologic ( blocante, 2 stimulante), fie chirurgical, infiltraii cu anestezice, calcitonin, analgezice, fizioterapie. Un alt grup de dureri lipsite de componente hipernociceptive, este reprezentat de durerile psihogene. Acestea se caracterizeaz prin coborrea pragului nociceptiv sub influena unor dereglri de tonus psihic. Astfel de afeciuni sunt cefaleele, fibromialgiile, dismenoreele, glosodinia. Tratamentul asociaz analgezice, miorelaxante, psihotropice, dar i acupunctur, fizioterapie, asisten psihologic. Ar mai trebui amintite, dei legtura lor cu medicina este mai puin evident, durerile psihice, nscute i uneori trite doar la nivele psihologic, pe care fiecare om ajunge s le cunoasc la un moment dat n via[5,7,22].

2 MEDIATORI IMPLICATI IN TRANSMITEREA STIMULILOR DUREROSIn acest capitol vom pune accent pe o prezentare mai detaliat a sistemelor de mesageri biochimici i relaia lor cu sensibilitatea dureroas.

2.1 OXIDUL NITRICDei l vom prezenta primul, acest mediator se numr printre ultimele achiziii din vasta panoplie a semnalelor chimice care asigur homeostazia organismului uman. Fiind un gaz, la temperatura obinuit a corpului uman i mai ales datorit marii lui instabiliti chimice (timpul de njumtire de ordinul secundelor) el a scpat mult vreme ateniei cercettorilor, dei nc din anii '70 se bnuia ceva, studiile farmacologice punnd n

eviden un misterios agent, capabil s produc n experimente pe organ izolat relaxarea arteriolelor precontractate i care disprea n mod inexplicabil la ndeprtarea endoteliului pe cale mecanic sau prin administrarea de saponine. Astfel ipoteticul mesager, recunoscut de unii sub denumirea de EDRF (Endotelial derived relaxing factor), contestat de alii i asimilat unui epifenomen, i-a fcut modestul debut n peisajul tiinei. Lucrurile nu au evoluat din acest impas pn la nceputul anilor 90' cnd pornind din direcii complet diferite Furchgott, Murat i Ignarro au reuit s demonstreze c mica molecul a unui gaz, lipsit de stereospecificitate i structur complex poate aciona ca mesager la nivelul organismelor vii. Pe merit, aceast descoperire epocal a fost recompensat cu premiul Nobel n anul 1998. Acumularea de cunotine care a urmat a fost extrem de rapid. Astfel n prezent se cunoate rspndirea ubiquitar a acestui mesager n vasele sanguine, esut nervos, imunocite, aparatul reproductiv. Sinteza oxidului nitric pornete de la arginin care este convertit sub aciunea unei enzime citoplasmatice specifice (nitric oxid sintetaza, NOS) n citrulin i NO, aceast enzim este dependent de cofactori: NADPH, flavin nucleotide i tetrahidrobiopterin. Se cunosc trei izoforme ale enzimei: nNOS(neuronal) este localizat n principal n SNC, iar activarea ei este dependet de legarea de complexe Ca2+calmodulin ; iNOS(indus) descoperit n imunocite (macrofage), hepatocite, celule gliare, nu este n mod normal prezent n celule, fiind necesar promovarea transcripiei ARN-ului ei mesager printr-un mesaj extracelular; este capabil s se fixeze de calmodulin chiar la concentraiile bazale de calciu din celul, sintetiznd cantiti masive de NO; eNOS(endotelial) localizat n endoteliile vasculare i n SNC, este dependet de calmodulin-calciu, fiind activat de ageni care mresc concentraia Ca2+ intracelular (acetilcolin, histamin,kinine, prostaglandine) Odat sintetizat oxidul nitric nu este depozitat n citoplasm, fiind eliberat pe loc. Datorit liposolubilitii sale mari el trece uor prin membranele citoplasmatice ajungnd n celulele vecine unde determin activarea unei guanilat ciclaze specifice (prin aciune direct sau sub form de S-nitrozoderivai), mrind concentraia GMPc, ceea ce determin activarea protein-kinazelor GMPc-dependente urmat de fosforilarea unor substrate specifice fiecrui tip de celul, Aciunea lui este una de tip paracrin, acionnd doar pe

celulele din imediata vecintate, deoarece este inactivat de agenii oxidani transform n ioni nitrit i nitrat.

care l

Rolul su n organism este complex, departe de a fi elucidat nc. Astfel la nivel vascular determin relaxarea intens dar de scurt durat a arteriolelor, efect exploatat, de altfel n terapie. Sintetizat de ctre macrofage, n cazul stimulrii lor, acioneaz att ca mediator ct i ca substan citotoxic, prin blocarea centrilor fier-sulf necesari respiraiei celulare a bacteriilor fagocitate, deasemenea este considerat ca fiind un factor proinflamator. n SNC determin activarea conducerii nervoase, cele mai proeminent exemplu n acest sens fiind descris la nivelul hipocampusului unde , eliberat sub aciunea glutamatului , realizeaz un circuit invers, de autontreinere a transmisiei nervoase, fenomen denumit LTP (long term potentiation) i care favorizeaz comportamentul de nvare. n ceea ce privete implicarea n procesele dureroase, pe lng activitatea lui proinflamatorie care contribuie indirect la potenarea sensibilitii algice, acioneaz la nivel medular, tot n tandem cu glutamatul, pentru a modula n sens pozitiv mecanismul de poart descris anterior. Implicarea lui la nivele superioare ale SNC este mai puin clar, dar foarte probabil deoarece, derivaii de nitro-indazol sintetizai de curnd i care s-au dovedit a fi inhibitori specifici ai nNOS, au un efect analgezic indiscutabil n modele pe animale[2,23].

Br N O2N N H 6-nitroindazoldovedit a fi eficace n cefaleea de hipertensiune.

N NO2 N H

3-bromo-7-nitroindazol

Un alt inhibitor de NOS, de data aceasta unul nespecific, administrat intravenos s-a

H N H3 C

NH N H O OMe NH 2

L-NMMA (L-N-monometil-arginina)n mod paradoxal i compuii eliberatori de NO s-au dovedit a fi analgezice bune. Studiile preclinice efectuate asupra unor derivai micti, avnd o molecul de AINS i grupri eliberatoare de monoxid de azot, au artat un profil analgezic i antiinflamator excelent, deasemenea activitatea antiagregant plachetar este intensificat, dar, ceea ce este mai important, efectele ulcerigene au fost mult diminuate. Pe modele de ulcer provocat prin administrare de etanol sau acid clorhidric aceste molecule au avut, n mod surprinztor, un rol protectiv.Aceasta se explic prin aciunea de tip prostaglandinic a oxidul nitric la nivelul mucoasei gastrice, el stimulnd producia mucusului i favoriznd microcirculaia[52].O O O O CH3 O O CH2-ONO2

C4H8-ONO2 O O CH3

NCX4215

NCX4016

2.2 PURINELESistemul purinergic cuprinde dou tipuri de mediatori: nucleozidele (n special adenozina), care acioneaz pe receptori cupai cu proteinele G, de tip A1, A2a, A2b, A3; i nucleotidele (ADP i ATP), care au dou tipuri de receptori: P2X ionotropici ( 7 subtipuri

pn n prezent) i P2Y cuplai cu proteine G (5 subtipuri). O clasificare mai veche distingea doar 6 tipuri de receptori activai de nucleotide. Prezint o multitudine de funcii n organism: reglarea tensiunii arteriale i a frecvenei cardiace, aciuni pe muchii netezi din diferite teritorii, stimularea secreiilor, influenarea metabolismului lipidic, inducerea agregrii plachetare, aciune sedativ i anxiolitic,imunomodulare, dar pn de curnd nu fuseser implicai n nocicepie. Experimente pe animal au artat c administrarea sistemic de adenozin induce efecte antinociceptive, antiinflamatoare i imunostimulatoare. Trebuie s reinem c n acest caz pe lng interaciunile agonist- receptor un rol important joac i implicarea adenozinei n multiple procese metabolice. Exist chiar unele studii care folosind ali compui, n alte situaii clinice i n alte doze au reuit s pun n eviden efecte pronociceptive. Chiar dac deja s-au realizat studii controlate , n care s-a administrat intratecal adenozin pentru atenuarea durerilor postoperatorii i neuropatice, multiplele efecte secundare pune sub semnul ntrebrii posibilitatea utilizrii adenozinei, pe scar larg, n algeziologie. n schimb se ncearc obinerea de agoniti specifici pentru receptorul A1, antagoniti ai receptorului A2a i inhibitori ai nucleozid kinazei (enzima responsabil de inactivarea adenozinei) cu profil farmacocinetic corespunztor, care par s aib un bun potenial analgezic[1,23]. Pe de alt parte sa reuit de curnd clonarea receptorului purinergic P2X, care sa dovedit a fi asociat n mod specific cu ganglionii senzitivi spinali, fiind probabil stimulat de ATP-ul prezent n "supa periferic". Cunoscnd structura receptorului se vor putea obine n viitor antagoniti specifici, avnd probabil efect analgezic[54].

2.3 COLINAEsterii colinei (n special cel acetic) sunt mediatorii chimici cei mai bine caracterizai, rspunztori de o multitudine de efecte bine cunoscute la nivelulul organelor vieii vegetative, muchilor striai i a sistemului nervos central. Aciunile lor se explic prin legarea specific de dou clase de situsuri receptoare: receptori de tip muscarinic M (cinci subtipuri) localizai n miocard, muchi netezi, endotelii vasculare, esut glandular,

neuroni periferici, ganglionari i cerebrali; receptorii de tip nicotinic N (dou subtipuri funcionale, dar o multitudine de secvene proteice diferite) prezeni n muchii striai, glomusul carotidian, medulosuprarenal i n SNC, Mecanismele prin care sistemul colinergic intervine n nocicepie nu au fost nc precizate, dar se pare c implic receptorii nicotinici din cortex i ganglionii spinali[1,3]. Astfel din pielea batracianului sud-american, Epipedobates tricolor, a fost izolat un derivat piridinic, epibatidina, care acioneaz ca agonist pe receptorii N i produce o analgezie intens, asemntore celei opioide fiind lipsit, ns de potenialul de dependen al acestora. Lund ca model aceast molecul s-a sintetizat un derivat azetidinic (ABT594), cu profil farmacologic asemntor, dar care este de 100 de ori mai potent dect morfina. Firma Abott a nceput deja experimentele clinice cu acest compus. Un alt agonist nicotinic central,cu denumirea codificat RJR-2403 i cu o structur asemntore nicotinei, avnd ns inelul pirolidinic deschis, prezint efecte antinociceptive n experimente pe animale[48]. O alt clas de compui interesani pentru algeziologie a fost sintetizat de ctre firma Fidia SpA . Este vorba de un grup de esteri de tropil, pentru care s-au descris aciuni antinociceptive i nootrope, care au fost explicate prin modularea presinaptic a eliberrii acetilcolinei n creier[10].

H N N H N Cl N

CH3

epidbatidina N CH3

RJR-2403 (metanicotina)

O

O O SM-21

Cl

N H

O N ABT-594 Cl

2.4 ADRENALINA SI NORADRENALINASistemul adrenergic s-a bucurat ntotdeauna de atenie maxim din partea cercettorilor, fiind unul dintre primele sisteme de mesageri a crui funcionare a fost neleas, reprezentnd un adevrat laborator n care s-au construit i cizelat metodele i practicile farmacologiei generale. Importana sistemului adrenergic n sensibilitatea dureroas este mai redus, n comparaie cu multiplele funcii pe care acesta le ndeplinete n organism. Fiind un sistem implicat n modularea coportamentul n situaii de stres el este influenat puternic de strile dureroase, iar la rndul lui moduleaz pozitiv nocicepia, acest mecanism fiind implicat n etiologia CRPS, sindrom pe care l-am prezentat ntr-un capitol anterior. S-au descris i influene benefice ale noradrenalinei asupra percepiei durerii: astfel antidepresivele, n special cele triciclice, se pare c produc analgezie independent de aciunea lor asupra psihicului, iar clonidina, administrat per os, intravenos, sau chiar epidural, cel mai adesea ca adjuvant al opioidelor, se folosete cu succes n durerile postoperatorii sau neuropatice. Din cauza efectelor secundare vasculare utilizarea clonidinei este limitat, ncercndu-se i administrarea ei topic n algodistrofii[22]. Substratul anatomic al analgeziei adrenergice, este reprezentat de fibrele nervoase avnd origine n locus coeruleus, care ajung pn la nivel medular, unde moduleaz n sens negativ mecanismul de poart. Eficacitatea clonidinei ne indic implicarea receptorilor 2 n acest proces, fapt confirmat i de utilizarea xylazinei ca analgezic n medicina veterinar, acest compus fiind un agonist 2 tipic. La oarece s-a demonstrat c acest receptor medular este de subtipul 2A, cercetrile fiind orientate n prezent spre obinerea unui agonist specific, eficace la om[21].

N N H Cl

N

NHCl

S H3C

NH CH 3

clonidina

xylazina

2.5 DOPAMINAO alt catecolamin important n organismul omenesc este dopamina. Sintetizat ca i adrenalina, pornind de la fenilalanin, este localizat n sistemul nervos central (nucleul acumbens,caudat,putamen, hipocampus,hipotalamus, corpii striai, tuberculul olfactiv, creierul limbic), iar n periferie la nivelul vaselor sanguine renale. Iniial se cunoteau dou tipuri de receptori dopaminergici, dar n urma progreselor nregistrate de biologia molecular, s-a reuit clonarea a 5 secvene diferite ce codific receptori pentru dopamin. Pe baza criteriilor funcionale i a tradiiei se disting dou grupe de receptori: de tip "D1-like" ( secvenele D1,D5, cuplate pozitiv cu adenilat ciclaza) i de tip "D2-like" (secvenele D2,D3,D4, cuplate negativ cu adenilat ciclaza)[1,3]. Dintre funciile mai importante ale dopaminei enumerm: reglarea tonusului muscular striat, pe ci extrapiramidale (dereglarea acestui mecanism fiind responsabil de apariia unor boli cum ar fi sindromul de la Tourette, coreea Huntigton, boala Parkinson), stimulare psihomotorie (exacerbarea ei apare ca un simptom al schizofreniei, iar deprimarea este caracteristic depresiei), influeneaz secreia unor hormoni (scade secreia de prolactin i crete secreia de hormon somatotrop), are un efect stimulator asupra centrului chemoreceptor al vomei din bulb, periferic regleaz tonusul vaselor sanguine renale i a muchilor netezi gastrici. I-se atribuie i un rol n nocicepie, considerndu-se c are un efect inhibitor asupra mecanismului de poart medular. Aciunea ei se exercit prin intermediul unui fascicul dopaminergic care coboar de la nivelul diencefalului pn n coarnele posterioare medulare, unde favorizeaz mecanisme

opioide locale. Receptorii responsabili de aceste efecte sunt de tip D2, activarea lor direct folosind un agonist specific (RU 24926), mimnd efectele stimulrii centrale a sistemului dopaminergic. Nu se cunosc studii care s urmreasc obinerea de ageni dopaminergici cu efect analgezic[21].

2.6 SEROTONINA( 5-HIDROXI TRIPTAMINA)Studiul acestui mediator a luat un avnt deosebit n ultimii ani, acest fapt fiind motivat de multiplele utilizri clinice pe care le-ar putea avea manipularea specific a transmisiei serotoninergice. Asistm la o adevrat explozie informaional n acest domeniu, mereu se descoper noi agoniti i antagoniti specifici, se caracterizeaz noi receptori. Astfel nomenclatura general acceptat admite urmtoarele tipuri de situsuri receptoare: 5-HT1 (subtipurile A,B,D,E,F), 5-HT2 (subtipurile A,B,C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (subtipurile A,B), 5-HT6, 5-HT7[1]. Efectele interaciunii serotoninei cu aceti receptori sunt variate : influenarea afectului (la nivelul creierului limbic), reglarea somnului (neuronii din trunchiul cerebral), controlul secreiei factorilor eliberatori ai hormonilor (n special gonadorelina i somatostatina), termoreglare (n hipotalamus), modularea tonusului vascular prin influenarea simpaticului, stimularea centrului vomei din bulb, influenarea apetitului. Periferic aciunile serotoninei sunt de tip autacoid: stimularea peristaltismului intestinal, vasoconstricie, agregare plachetar. Intervine n patologia unor boli, de exemplu n schizofrenie, anxietate, depresie, anorexie, sindromul carcinoid, migren, unele forme de hipertensiune. S-a artat c exist o cale nervoas serotoninergic, modulat pozitiv de opioide, ce pornete de la nucleul rafeului median i ajunge pn n coarnele medulare posterioare , unde blocheaz transmisia semnalelor nociceptive. Identitatea farmacologic a receptorului de la acest nivel nu este cunoscut. Alt fapt ce pledeaz pentru utilitatea stimulrii receptorilor serotoninei n analgezie este efectul favorabil al antidepresivelor n durerile neropatice (diabetice, post-zosteriene), cefalee, fibromialgii. Pentru aceast indicaie s-au utilizat mai ales inhibitore neselective ale recaptrii aminelor: imipramin,

clomipramin, amitriptilin, desipramin , pentru care s-au mai descris i alte efecte: blocarea receptorilor NMDA ai glutamatului, interaciuni cu opioidele endogene. Utilitatea stimulrii sistemelor serotoninergice n aceste afeciuni, a fost demontrat de studiile controlate cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei (SSRI), cum sunt paroxetina, sertralina i citalopramul, care au artat o eficacitate bun, fr a fi ns grevate de efectele secundare caracteristice antidepresivelor triciclice[23]. CH3 O O O F Cl sertralina paroxetina H N

HN

Cl

O afeciune cu o component serotoninic important este migrena. n ultimii ani s-au fcut progrese importante n nelegerea mecanismului patologic al acestei boli dei etiologia ei rmne nc o enigm. Se presupune c boala ar fi legat de o defeciune genetic a unor canale ionice ( o canalopatie), a cror deficien nu este manifest n condiii obinuite, dar care devine evident datorit unor factori declanatori neprecizai (situaii de stres?, stri metabolice alterate?). Faza vascular a migrenei, care este cea mai bine neleas i spre care se ndreapt majoritatea eforturilor terapeutice, este iniiat de scderea marcat a presiunii n arterele extracraniene, datorit distensiei pereilor vasculari, urmat de activarea neuronilor perivasculari, nsoit de eliberarea de factori proinflamatori i vasodilatatori suplimentari (cum ar fi: monoxidul de azot, VIP, CGRP, 5-HT, NK A). Propagarea stimulrii nervoase pn la neuronii din ganglionul trigemenului determin simptomele caracteristice de cefalee. Descoperirea, la nceputul

anilor '90 de ctre Humphrey a sumatriptanului, a reprezentat un mare pas nainte n terapia migrenei. Acesta este un agonist al receptorilor 5-HT1B/D, a crui efect favorabil n migren se explic prin aciunea vasoconstrictoare exercitat pe arterele craniene, blocarea eliberrii mediatorilor inflamatori i inhibarea extravazrii plasmei. Ulterior s-au sintetizat numeroi derivai, unii din aceti triptani fiind agoniti specifici pe subtipurile de receptori 5-HT1, iar alii, mai liposolubili, fiind capabili s inhibe direct transmiterea nervos la nivelul ganglionului trigemenului, atenund cefaleea[11,50]. CH 3

H3C H N O

N N CH 3 O S H2N O

H3C

S O N H

N H naratriptan(Glaxo Wellcome) H3C

sumatriptan(Glaxo Wellcome) H3 C

N CH 3 N N N N H

N CH 3

O O

NH

N H

zolmitriptan(Zeneca)

rizatriptan(Merk Sharp & Dohme)

2.7 AMINOACIZII EXCITATORI (EAA)Reprezint o alt clas de mediatori n nelegerea crora s-au fcut mari progrese. Din acest grup fac parte L-glutamatul i L-aspartatul dar i aminoacizi mai rari, cu ar fi

acidul cisteinic, acidul cistein sulfinic, acidul homocisteinic. Dup cum se observ n toate cazurile este vorba de aminoacizi cu caracter acid. Neuroni care folosesc EAA ca mediatori se gsesc n cortexul cerebral, girusul dentat, striat, hipocampus, nucleul caudat, nucleul gracillis, cerebel, tractul olfactiv, talamus, sistemul reticulat activator ascendent (SRAA), motoneuronii din mduv, retin i n periferie. Sursele de glutamat ale neuronului sunt: ciclul Krebbs, unul din componenii acestuia fiind acidul -cetoglutaric care prin transaminare trece n glutamat; hidroliza proteinelor i recaptarea. Metabolizarea lui se face prin: transminare, decarboxilare (proces catalizat de enzima acid glutamic decarboxilaz, n urma cruia rezult GABA) i amidare cu formare de glutamin. Exist dou mari grupuri de receptori: metabotropici (cuplai cu proteinele G) i ionotropici (cuplai cu canale ionice). Receptorii ionotropici se difereniaz prin afinitatea lor diferit fa de aminoacizi excitatori exogeni. Avem astfel receptori NMDA (activai de N-metil-D-aspartat), kainici ( agonist specific, acidul kainic), AMPA (numii n trecut i quisqualici, activai de acidul amino-3-hidroxi-5-metil-izoxazolil-4-propionic). Receptorii metabotropici (mGlu) sunt n numr de opt tipuri mprite n 3 grupuri n funcie de mecanismul lor de transducie:Grupul 1 (mGlu1, mGlu2) activeaz PLC, mrind concentraia calciului n celul, Grupul 2 (mGlu2, mGlu3) inhib AC, la fel Grupul 3 (mGlu4,6,7,8). De curnd s-a pus n eviden un grup de receptori activatori ai PLD (fosfolipaza D), fr a fi nc cunoscut structura lor molecular[1,3]. Cei mai interesani i cu perspectivele cele mai mari de a fi utilizai n practic sunt receptorii NMDA. Canalul ionic pe care-l moduleaz, este format din mai multe subuniti proteice, prezentnd o varietate de situsuri receptoare, care se influeneaz reciproc, din acest punct de vedere receptorul NMDA fiind unul dintre cele mai complexe sisteme farmacodinamice studiate pn n prezent. Se admite existena unui situs pentru EAA, pentru care agonistul specific este NMDA; un situs pentru aminoacizii inhibitori, n special pentru glicin (cunoscute de mult timp sub numele de "situsuri pentru glicin insensibile la stricnin") care la acest nivel poteneaz efectul excitator, situsul poliaminic modulat de spermin i spermidin, care n concentraii mici favorizeaz deschiderea canalului, iar la concentraii mari o inhib; un loc de legare n

interiorul canalului, pentru care nu se cunoate ligandul endogen fiind accesibil doar pentru compui sintetici cum sunt fenciclidina, ketamina, memantina; alte situsuri modulatoare nc incomplet precizate sunt modulate de liganzi cationici cu greutate molecular mic: Zn2+, H+,Mg2+. Dintre aceti liganzi un rol special se atribuie magneziului care, n mod normal blocheaz canalul ionic, mpiedicnd efecia. Receptorii NMDA devin activi doar n condiiile unei depolarizri prelungite a membranei celulare, nsoite de un influx masiv de ioni de calciu, modificri ce permit expulzarea ionului de magneziu, printr-un mecanism neprecizat nc. Dealtfel hipomagnezemia s-a dovedit a fi asociat cu o scdere a pragului convulsiv la epileptici, fapt explicat tocmai prin uurina cu care se activeaz receptorii NMDA, n acest caz. Funciile mai importante ale acestor mediatori sunt: transmiterea impulsurilor nervoase la nivelul etajelor superioare din SNC (de obicei genereaz poteniale excitatoare, dar n unele condiii au fost raportate i poteniale inhibitoare), implicarea n procesele de nvare (prin fenomenul de LTP, descris anterior) i memorizare, regleaz central sistemul cardiovascular, favorizeaz eliberarea de acetilcolin, noradrenalin, dopamin n SNC, controleaz reflexele respiratorii, n special tusea. A fost implicat n patologia multor boli (coreea Huntigton, boala Alzheimer, epilepsie, atrofie olivo-pontocerebelar, Parkinson, ischemie cerebral, etilism), fiind considerat o excitotoxin, care n cantiti mari lezeaz procesele normale la nivel cerebral, prin fenomene de hiperexcitaie[1]. Implicarea glutamatului n percepia durerii se face mai ales la nivel medular, unde favorizeaz transmiterea informaiei nociceptive, de la neuronii senzitivi pe cile spinotalamice. Nu este de neglijat nici rolul lui la nivel central, att n percepia, ct i n inducerea durerii, fiind capabil de a promova distrugeri neuronale. Receptorul de la nivel medular s-a dovedit a fi de tip NMDA, ceea ce poate constitui o explicaie pentru eficacitatea unor compui, cunoscui ca modulatori ai acestui receptor, n terapia unor dureri de sorginte neurologic. Astfel de compui sunt ketamina (anestezic general pentru care s-au descris i aciuni pe canalele de sodiu, dar care este i un inhibitor potent al situsului din canalul receptorului NMDA), dextrometorfanul (antitusiv

morfinanic, dar i un antagonist slab al glutamatului) i amantadina (un antiparkinsonian cu mecanism complex asupra mediaiei dopaminergice i glutamatergice)[2,22].

N O Cl

NH2

NH CH3 ketamina MeO dextrometorfan amantadina

Tot un mecanism complex, implicnd inhibarea unor canale de sodiu-dependente de voltaj, modularea pozitiv a transmisiei GABAergice i blocarea eliberrii glutamatului, se atribuie i unor antiepileptice, care s-au dovedit active n atenuarea suferinelor neurologice, post-herpetice i din neuropatia diabetic. Din acest grup fac parte molecule mai vechi: carbamazepina, fenitoina, valproatul de sodiu, dar i compui mai noi: gabapentinul, lamotriginul (testat cu succes ntr-un studiu controlat recent), pregabalinul i topiramatul[23,53].

O H2N OH

N N Cl Cl lamotrigin

NH2 N NH2

gabapentin

Avnd n vedere eficacitatea acestor compui neselectivi, s-a pus problema testrii unui antagonist specific. Experimentele efectuate cu dizocilpin (MK-801), unul din cei mai activi blocani ai canalului ionic NMDA, au fost ns nesatisfctoare. Aceasta s-ar putea

explica prin toxicitatea intrinsec demonstrat la aceast molecul i prin dificultatea de a modula cu succes un ansamblu receptorial att de complex, cum este receptorul NMDA. Totui prerea general este c antagonizarea glutamatului va fi de un real folos n terapeutic, inclusiv n algeziologie. Deasemenea, nu trebuie uitat utilitatea potenial a celorlali receptori ai glutamatului, de curnd experimentele realizate cu antagoniti ai receptorilor AMPA/kainat i anume cu 4-metil-glutamat i LY- 293558, au artat o capacitate modest, dar incontestabil de a reduce hiperalgezia indus cu capsaicin[22,10].

HN H C3

dizocilpina(MK-801)

2.8 AMINOACIZII INHIBITORIDin acest grup fac parte: acidul -amino butiric(GABA), glicina, la care se adaug i ali compui de o mai mic nsemntate ca: alanina, -alanina, taurina, hipotaurina, serina. Un compus asemntor dar care folosete alte situsuri receptoare este acidul hidroxi butiric(GHB), considerat drept inductor endogen al somnului, neuroleptic natural (inhib eliberarea dopaminei) i folosit, mai demult, n anestezie. Acidul -amino butiric Este cel mai important neurotransmitor inhibitor, avnd un rol extrem de important n meninerea echilibrului cu sistemele de mediatori excitatori. Biosinteza lui se

realizeaz prin decarboxilarea glutamatului, proces catalizat de glutamat decarboxilaz. Este depozitat n vezicule de unde este eliberat prin exocitoz, iar dup terminarea aciunii la nivelul receptorilor este recaptat prin intermediul unor transportori specifici, fiind refolosit sau inactivat prin transaminare cnd se formeaz semialdehida acidului succinic[3]. Se disting mai multe tipuri de situsuri receptoare pentru acest mediator: receptorii GABAA sunt cei mai importani din punct de vedere funcional i sunt cuplai cu un canal pentru ionii de clorur; receptorii GABAB au o structur complet diferit, sunt peptide cu 7 pasaje transmembranare cuplate cu preteine G; farmacologic s-au pus n eviden i situsuri GABAC care nu au fost inc izolate. Rspndirea receptorilor este urmtoarea: GABAA pe cile striatonigrale, nigrotalamice, nigrotectale, unele zone din cerebel, iar la periferie n celulele amacrine i orizontale retiniene, plexul mienteric, celulele pancreatice; situsurile GABAB se gsesc n cortexul cerebral, corpii geniculai laterali, coliculii superiori, cerebel, lamele medulare 1,2 i 3[1]. La nivel molecular receptorul GABAA prezint o structur complex alctuit din patru subuniti peptidice: 2 de tip i 2 de tip fiecare cu 4 pasaje transmembranare. Ele delimiteaz canalul central pentru Cl- i prezint numeroase locuri de legare pentru o gam larg de liganzi:

Situsuri de legare la nivelul complexului GABAA Situsul GABA Benzodiazepinic Aciune deschide canalul ionic modulator + pentru GABA DBI (endazepam) Ligand endogen GABA Agoniti muscimol, THIP,izoguvacin +diazepam, zolpidem, -CCP , -CCB Barbituric modulator + -, _ +fenobarbital, bemegrid Antagoniti bicucullina, SR95531 flumazenil, sarmazenil

deschide canalul Ciclopirolonelor Picrotoxinei modulator + inhibitor ireversibil Avermectinelor Anestezicelor Neurosteroidelor modulator+ sau direct modulator + nespecific modulator + pregnanolona alcooli, aldehide _ _ _

etomidat,-CHEB zopiclona, suriclona picrotoxinina, pentetrazol ivermectina propofol, etanol, enfluran hidroxidiona _ -alchil-butirolactone _ _ _

Aciunile GABA sunt realizate preponderent prin intermediul receptorilor GABAA, curenii de clorur generai de ctre aceti receptori avnd un efect inhibitor asupra membranei postsinaptice, prin hiperpolarizare. n unele cazuri, cnd coninutul ionilor de clorur din celul este dezechilibrat fa de cel extern deschiderea canalelor duce la depolarizare. mpreun cu adenozina, GABA exercit efecte inhibitorii asupra eliberrii noradrenalinei, dopaminei, serotoninei, EAA i acetilcolinei la nivel central, deasemenea inhib recaptarea adenozinei, potenndu-i astfel efectul. Ca i n cazul aminoacizilor excitatori nu exist utilizri clinice ale acidului gama-amino butiric (ar presupune administrarea direct intracerebral), fiind folosii cu precdere modulatorii. Indicaiile terapeutice ale acestora sunt variate: hipnotice, anticonvulsivante, anxiolitice, miorelaxante, tocolitice, unele fiind chiar antidepresive[1,3]. Importana acestor compui pentru analgezie este nc redus, dar se consider c n viitor modularea GABA va avea un rol major. Rmn de clarificat nc, o serie de aspecte privind implicarea GABA n fiziologia durerii, mai ales la nivel medular unde interrelaiile cu ceilali mediatori sunt nc o necunoscut. Nu trebuie uitat nici componenta psihic pe care agonitii GABA o pot influena n mod favorabil, diminund anxietatea i exacerbarea componentei afectiv asociat percepiei patologice a durerii. Se cunosc i aciuni inverse, pronociceptive, mai ales la nivelul nucleului rafe magnus, prin inhibarea neuronilor serotoninergici descendeni. S-au raportat deja tentative

terapeutice de utilizare a benzodiazepinelor "agoniste", n durerile neurologie i n CRPS, rezultatele fiind ncurajatoare , mai ales n ceea ce privete clonazepamul, cu o eficacitate bun n afeciunile neurologice i puine efecte secundare. Situsurile GABAB sunt reprezentate de proteine n serpentin cuplate negativ cu adenilat ciclaza (AC). Stimularea lor este legat de fenomene inhibitorii, care se exercit probabil i asupra transmisiei GABAergice. Citochimic, receptorii GABAB au fost identificai la nivel presinaptic, dar nu exist nc certitudinea c ar aciona ca i autoreceptori. n schimb aciunea inhibitoare exercitat la nivelul motoneuronilor medulari are i aplicaii clinice, fiind responsabil de efectul miorelaxant i antispastic al baclofenului n strile patologice nsoite de un tonus muscular intens (paralizii spastice, traumatisme medulare, medulopatii degenerative, artrit, lumbago). Experimentele clinice au demonstrat utilitatea lui ca antalgic ntr-o serie de afeciuni neurologice, iar n mod surprinztor i n suferine fr interesare medular, cum este de exemplu nevralgia de trigemen. Existena unor agoniti specifici de cteva sute de ori mai activi dect baclofenul (EC50 = 60 nM) pe receptorii GABAB, cum sunt acidul 3-amino propil fosfonic (EC50 = 1-5 nM) i acidul 3-amino propil metil fosfonic (EC50 = 0,3 nM), ne d sperane c n viitorul apropiat acest tip de farmacofori va face parte din arsenalul terapeutic uman[1,10]. O OH H2N

H2N

O P CH3 OH

Cl baclofen acid 3-aminopropil-metil-fosfonic

Glicina

Cel de-al doilea aminoacid inhibitor din organism, acioneaz i el pe un receptor cuplat cu un canal de clorur, inducnd hiperpolarizarea membranelor neuronale. Aceti receptori sunt rspndii n mduv (cea mai mare concentraie), dar i n substana neagr, tegment, celulele Golgi cerebelare la care se adaug i celulele amacrine retiniene. La nivel medular, receptorii glicinei populeaz celulele Renshaw din coarnele anterioare, care primesc fibre retrograde de la motoneuronii crora le moduleaz direct excitabilitatea, realiznd o bucl de feed-back. Intoxicaiile cu stricnin, care acioneaz ca un antagonist glicinergic specific, prezint un tablou de simptome caracteristice, din care reinem hipersensibilizarea la stimuli de orice fel (auditivi, vizuali, dureroi). Astfel se poate deduce importana glicinei ca mediator ce realizeaz o triere sever, dar necesar, a stimulilor prezentai, spre contientizare, sistemului nervos central. Modularea receptorilor glicinei rmne o problem deschis, structura simpl i implicit, nespecific a agonitilor pe acest receptor impieteaz orice tentativ de a elabora liganzi cu o specificitate superioar, deasemenea existena celuilalt situs pentru glicin, pe receptorii glutamatului, cu o aciune opus, n multe cazuri, face puin probabil obinerea efectelor dorite prin manipularea farmacologic direct. De curnd s-au adus dovezi privind existena unui receptor mixt GABA-glicinergic, care apare n mod dinamic prin asocierea de subuniti ale receptorilor individuali, receptor a crui mecanism de aciune, localizare, profil farmacodinamic i implicaii fiziologice nu se cunosc, nc[1].