Metode Chimice in Controlul Puritatii Medicamentel

Catedra Chimie farmaceutică şi toxicologică

09.3.1-12

Elaborare metodică pentru studenţi şi profesori (Chimie farmaceutică - II)

RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 1 / 12

Universitatea de Stat de Medicină şi Farmacie „Nicolae Testemiţanu”

FACULTATEA FARMACIE

CATEDRA CHIMIE FARMACEUTICĂ ŞI TOXICOLOGICĂ

Metode chimice în controlul purităţii medicamentelor

Indicaţii metodice pentru studenţii anului IV

Autorii: Tatiana Treapitina – conferenţiar universitar Tatiana Ştefaneţ – asistent

Redactor: Vladimir Valica – profesor universitar

CHIŞINĂU - 2013


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 2 / 12

INTRODUCERE

Controlul purităţii substanţelor medicamentoase prezintă o etapă extrem de importantă în analiza medicamentelor. Prezenţa unor impurităţi poate influenţa proprietăţile fizice, chimice, precum şi activitatea farmacologică a medicamentelor, ce ar putea fi periculoasă sănătăţii umane.

Determinarea proprietăţilor fizico-chimice şi dozarea substanţei medicamentoase nu demonstrează puritatea ei, de aceea controlul asupra conţinutului de impurităţi reprezintă o parte necesară şi importantă în analiza calităţii substanţelor medicametoase.

Evaluarea limitelor de conţinut ale diferitor impurităţi în substanţe medicamentoase este obligatorie în elaborarea documentelor analitice de normare (DAN) pentru substanţe medicamentoase. Controlul conţinutului de impurităţi permite constatarea, atît a abaterilor de la regulamentul tehnologic de producere a substanţelor farmaceutice, cît şi respectarea condiţiilor de păstrare şi transportare.

Scop: A se forma deprinderi practice pentru efectuarea analizei şi controlului medicamentelor conform prevederilor contemporane.

Planul de lucruPentru studierea temei este prevăzută o lucrare de laborator.

Conţinutul lucrării Pregătirea teoretică pentru îndeplinirea scopurilor propuse; Lucrarea practică de laborator; Controlul însuşirii temei.

Întrebări pentru pregătirea individuală

1. Sursele şi cauzele apariţiei impurităţilor în medicamente.2. Cerinţele de bază către determinarea impurităţilor.3. Metode de determinare a impurităţilor.4. Determinarea impurităţilor de ioni anorganici în medicamente.5. Metode de determinare a impurităţilor specifice.

MATERIAL INFORMATIV

Pentru fiecare substanţă medicamentoasă în DAN sunt enumeraţi indicii şi limitele de impurităţi.

Limitele de impurităţi admisibile sunt determinate preventiv prin controlul biologic, luînd în consideraţie efectele toxice ale impurităţilor.

Impurităţile din substanţele medicamentoase pot fi clasificate conform următoarelor criterii: sursele şi căile de apariţie, proprietăţile farmacologice, metode de determinare.

1. Conform surselor şi căilor de apariţie în substanţele medicamentoase impurităţile se clasifică în tehnologice generale, specifice şi mecanice.

2. Conform proprietăţilor farmacologice impurităţile se împart în toxice, ce modifică semnificativ proprietăţile farmacologice ale substanţelor medicamentoase, şi netoxice.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 3 / 12

3. Conform metodelor de determinare toate impurităţile pot fi clasificate în 2 grupe: determinate cu ajutorul soluţiilor etalon sau fără soluţii etalon.

Impurităţile tehnologice generale – prezenţa lor în substanţele medicamentoase este strîns legată de procesul tehnologic de producţie şi de utilizarea în acest ciclu a diferitor reactivi. Către aceşti reactivi se referă acidul sulfuric şi cel clorhidric, soluţia de amoniac, clorura de calciu anhidră ş.a. Sursele de contaminare cu impurităţi tehnologice pot servi şi utilajul tehnologic: reactoarele, cristalizatoarele ş.a. Aceste dispozitive sunt deseori cauza prezenţei în substanţele medicamentoase a impurităţilor de zinc, fier, arseniu şi metale grele.

Impurităţile specifice se numesc acele impurităţi caracteristice pentru una sau mai multe substanţe medicamentoase, ce au structuri chimice apropiate.

Surse de impurităţi specifice pot fi materiile prime, semiproduşii de sinteză sau substanţele medicamentoase însăşi, care la păstrare sau transportare se supun diferitor modificări.

Reacţiile de bază, ce determină acumularea de impurităţi la păstrare sunt: hidroliza, oxidarea, decarboxilarea, transpoziţiile intermoleculare, reacţiile fotochimice.

Impurităţile mecanice (praf, particule de materiale adjuvante şi filtrante ş.a.) pot fi prezente nu doar în substanţele medicamentoase, dar şi în formele medicamentoase. Foarte periculos este prezenţa impurităţilor mecanice în soluţiile injectabile.

Către impurităţile toxice din grupul impurităţilor tehnologice generale se referă metalele grele şi arseniul. Impurităţile specifice destul de des pot fi atît toxice, cît şi micşorează acţiunea farmacologică de bază a substanţelor medicamentoase (exemplu, ionii de magneziu în clorura de calciu - fiind antagonist a acţiunii ionilor de calciu la administrarea intravenoasă) sau determină efecte secundare dăunătoare (exemplu, acidul salicilic în acidul acetilsalicilic).

Conform metodelor de determinare toate impurităţile se împart în 2 grupe: determinate prin metoda cu etalon sau cea fără etalon.

Metoda cu etalon, este acea metodă în care se utilizează soluţie standardă de impuritate cercetată. Metoda fără etalon, în care nu se foloseşte soluţie etalon de impuritate cercetată.

Normarea purităţii substanţelor medicamentoase se efectuează prin stabilirea unei limite anumite de conţinut de impuritate analizată. În monografiile farmacopeece a substanţelor medicamentoase obligatoriu se normează o singură limită de conţinut de impuritate dată.

Limita de impurităţi poate fi prezentată în 2 feluri: ca valoare numerică sau ca apariţia unui efect analitic, observat în anumite condiţii ale analizei.

În cazul în care, limita conţinutului de impuritate este stabilită în valoare numerică, pentru analiză se foloseşte metoda cu etalon. Atunci cînd, limita conţinutului de impuritate este prezentată ca efect analitic, urmărit în anumite condiţii de analiză, se foloseşte metoda fără etalon.

Controlul impurităţilor tehnologice generale este efectută prin metode chimice, însă pentru impurităţile specifice prin metode chimice şi fizico-chimice.

Determinarea impurităţilor cu ajutorul reacţiilor chimice se efectuează prin reacţii specifice sau cu o sensibilitate mărită.

METODA CU ETALON DE DETERMINARE A LIMITEI DE IMPURITĂŢI TEHNOLOGICE TOTALE

Principiul acestei metode constă în aceea că, soluţia analizată cu conţinut de impuritate, ce este prezentă în substanţa medicamentoasă, se prepară în aşa mod ca, partea de masă (%) a impurităţii care urmează a fi stabilită să fie egală cu partea de masă (%) a acestei impurităţi din soluţia etalon. Prin urmare, soluţia analizată se pregăteşte în aşa mod, încît să se îndeplinească condiţia:

C0 = Cet ,


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 4 / 12

unde C0 – partea de masă de impuritate presupusă în soluţia de analizat, %; Cet - partea de masă a soluţiei etalon de impuritatea dată, %.

Soluţia etalon a impurităţii date se numeşte soluţie cu conţinut exact de impuritate, pregătită din proba standard de impuritate în conformitate cu cerinţele DAN (RF XI, RF X).

Limita normată a conţinutului de impuritate Cn pentru fiecare substanţă medicamentoasă are o valoare anumită, care este stabilită de către producător.

Sub denumirea de soluţie analizată la impuritate, se subînţelege soluţia preparată din preparatul analizat în corespundere cu DAN (RF, MFP).

Cercetarea constă în compararea gradului de tulbureală sau culoare, ce apare în soluţia etalon şi cea analizată după efectuarea prelucrării standarde cu reactivi.

Pentru fiecare medicament în DAN sunt nominalizate şi indicate limitele de impurităţi, care nu prezintă vre-o influenţă asupra proprietăţilor fizice, chimice şi fizico-chimice a medicamentului în cauză.

Gradul de puritate poate fi determinat prin metode fizice, chimice şi fizico-chimice. Cu ajutorul metodelor fizice (punctul de topire, punctul de solidificare, determinarea densităţii, transparenţa şi gradul de puritate, coloraţia lichidelor, proprietatea de absorbţie, dispersia) poate fi determinată prezenţa impurităţilor în general, dar nu şi identitatea şi cantitatea lor. Identificarea şi dozarea impurităţilor poate fi efectuată prin metode chimice şi fizico-chimice.

Pentru determinarea impurităţii prin metode chimice sunt utilizate reacţii specifice şi sensibile.

Specifice sunt considerate reacţiile ce permit depistarea ingredienţilor unul în prezenţa altuia într-un amestec.

Sensibilitatea unei reacţii este caracterizată de cantitatea minimă de substanţă care poate fi determinată cu reagentul stabilit în anumite condiţii.

1. Puritatea şi limita admisibilă de impurităţi anorganice

Impurităţile anorganice în proba de analizat pot proveni din materiile prime, din procesul de fabricaţie, dintr-o purificare incompletă, sau dintr-o conservare necorespunzătoare. Limitele admisibile pentru impurităţile anorganice în proba de analizat, exprimate în grame ( % m/m) , se apreciază prin compararea cu soluţii - etalon, conform prevederilor din monografiile respective. Conţinutul substanţei în soluţiile etalon trebuie să fie aproape sensibilităţii reacţiei folosite pentru depistarea impurităţii. În caz contrar nu se va putea compara intensitatea culorii sau opalescenţei în etalon şi soluţie cercetată.

Soluţiile cercetate se prepară, conform indicaţiilor monografiilor particulare. Conţinutul substanţei analizate în aceste soluţii se calculează astfel, ca la prezenţa în ele a unei cantităţi limitate permise de impurităţi, partea de masă a acesteia (%) în soluţia cercetată şi etalon va fi aproximativ aceiaşi.

În general limita permisă de impurităţi (X) în 1ml soluţie cercetată, pregătită după metodica MF particulare, se calculează după formula:

, unde

X - limita permisă de impurităţi;C - concentraţia permisă (după FS X) de impurităţi în substanţa medicamentoasă, %;m - masa substanţei medicamentoase, luate pentru cercetări, g;V - volumul solventului, folosit la prepararea soluţiei, ml;


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 5 / 12

La determinarea limitelor de impurităţi anorganice trebuie respectate următoarele condiţii generale:

Apa şi reactivii nu trebuie să conţină ionii cercetaţi; Eprubetele trebuie să fie identice şi fără culoare; Substanţa pentru prepararea soluţiilor etalon se cântăreşte cu precizie până la 0,001g; Soluţiile etalon B şi C se prepară la nevoie; Cercetarea tulburelei şi a opalescenţei se petrece pe fon întunecat, iar a culorii - pe fon

alb la lumina zilei; Adăugarea reactivilor la soluţia de cercetat şi la etalon se petrece în acelaşi timp şi în

aceleaşi cantităţi; Cînd pentru o anumită impuritate în monografie se prevede „..nu trebuie să dea

reacţia...”, se procedează astfel :la soluţia de analizat se adaugă reactivii prevăzuţi, cu excepţia reactivului principal care

pune în evidenţă impuritatea respectivă. Soluţia se împarte în două şi unei părţi i se adaugă reactivul principal. Cele două soluţii se compară între ele. Nu trebuie să se observe nici o diferenţă.

2. Determinarea purităţii şi a limitelor admisibile de impurităţi anorganice

2.1. Controlul limitei de cloruri

2.1.1. Pregătirea soluţiei etalon de ioni de clor.

Pentru aceasta 0,066 g (masă exactă) clorură de sodiu calcinată se dizolvă într-un balon cotat de 100 ml şi se aduce cu apă până la cotă (sol.A).

0,5 ml sol. A se pun într-un balon cotat de 100 ml şi se aduce cu apă până la cotă (sol. B). această soluţie conţine 0,002 mg ioni de clor într-un ml (2 mcg/ml).

2.1.2. Cercetări la cloruri. Se prepară soluţia de substanţă medicamentoasă aşa, cum se indică în MF particulară. La

10 ml de soluţie de analizat şi paralel, la 10 ml soluţie etalon (sol. B) se adaugă câte 0,5 ml acid azotic şi câte 0,5 ml soluţie azotat de argint, se agită şe peste 5 minute se compară intensitatea opalescenţei apărute în lumina trecătoare pe fon întunecat. Opalescenţa apărută în soluţia de analizat nu trebuie să fie mai intensă decât opalescenţa probei etalon.

Cl- + Ag+ → AgCl↓

2.2. Controlul limitei de sulfaţi2.2.1. Pregătirea soluţiei etalon de ion de sulfat.

Pentru aceasta 0,181 g (masă exactă) de sulfat de potasiu, uscat la 100-1050C până la masă constantă se dizolvă în apă într-un balon cotat de 100 ml şi se aduce până la cotă (sol. A). 1 ml sol. A se diluiază cu apă până la 100 ml (sol. B). Această soluţie conţine 0,01 mg ion sulfat în 1 ml (10 mcg/ml).

2.2.2. Cercetări la sulfaţi. Se prepară soluţia de substanţă medicamentoasă aşa cum se indică în MF particulară. La

10 ml soluţie de analizat şi paralel, la 10 ml soluţie etalon se adaogă câte 0,5 ml acid clorhidric diluat şi câte 1 ml soluţie clorură de bariu, se agită şi peste 10 minute se compară opalescenţa ambelor soluţii. Soluţia analizată nu trebuie să prezinte o tulbureală mai intensă, decât tulbureala probei – etalon.

SO42- + Ba2+ → BaSO4↓


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 6 / 12

2.3. Controlul limitei de de amoniu2.3.1. Pregătirea soluţiei – etalon de ion de amoniu.

Pentru aceasta 0,063 g clorură de amoniu, uscate în exicator pe acid sulfuric până la masă constantă se dizolvă într-un balon cotat de 100 ml în apă, se aduce până la cotă (sol. A). 1 ml sol. A se diluiază cu apă până la 100 ml (sol. B). Această soluţie conţine 0,002 g ion de amoniu în 1 ml (2 mcg/ml).

2.3.2. Cercetări la săruri de amoniu.

Se prepară soluţia de substanţă medicamentoasă aşa cum este indicat în MF particulară. La 10 ml soluţie cercetată şi paralel, la 10 ml soluţie –etalon se adaogă câte 0,15 ml tetraiodmercurat de potasiu (r-vul Nesler), se agită şe peste 5 minute soluţiile se compară. Soluţia de analizat nu trebuie să prezinte o tulbureală mai intensă, decât tulbureala probei etalon. Observările se petrec în lumina reflectată pe un fon alb.

2.4. Controlul limitei de de calciu2.4.1. Pregătirea soluţiei –etalon de ion de calciu.

Pentru aceasta 0,749 g carbonat de calciu , uscat la 100-1050C până la o masă constantă se dizolvă într-un balon cotat de 100 ml cu 10 ml apă, se adaogă câte puţin acid clorhidric diluat până la dispariţia bulelor de gaz şi se aduce cu apă până la cotă (sol. A). 1 ml sol. A se diluiază cu apă până la 100 ml (sol. B). Această soluţie conţine 0,03 g ion de calciu în 1 ml (30 mcg/ml).

2.4.2. Cercetări la săruri de calciu în substanţele medicamentoase anorganice.

Se prepară soluţia de substanţă medicamentoasă aşa cum este indicat în MF particulară. La 10 ml soluţie cercetată şi paralel, la 10 ml soluţie –etalon se adaogă câte 1ml soluţie clorură de amoniu, a 1 ml soluţie amoniac, 1ml soluţie oxalat de amoniu, se agită şe peste 10 minute, soluţiile se compară. Soluţia de analizat nu trebuie să prezinte o tulbureală mai intensă, decât tulbureala probei etalon.

2.5. Cercetări la prezenţa impurităţilor sărurilor de fier.2.5.1. Pregătirea soluţiei etalon de ion de fier (III).

La început se determină conţinutul fierului în alaunii de fier amoniacali..Pentru aceasta 0,5 g (masă exactă Ă) de alauni se dizolvă în 15 ml apă într-un balon cu dop rodat şi se aduce cu apă până la volum de 20 ml. Apoi se adaogă 10 ml acid clorhidric şi 2 g iodură de potasiu, amestecul se agită şi se lasă la întuneric pe 30 minute, după ce se adaogă 50ml apă şi se titrează cu soluţie 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu (indicator - amidonul), 1ml sol 0,1 mol/l tiosulfat de sodiu corespunde 0,005585 g ioni de fier (III). Conţinutul fierului în masa luată m se calculează după formula:


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 7 / 12

, în care:

V - volumul soluţiei tiosulfat de sodiu, cheltuit la titrare, ml;

K - coeficientul de corecţie;

T - titrul fierului după tiosulfat de sodiu;

V1 – volumul balonului cotat, ml;

V2 – volumul soluţiei, luate pentru analiză, ml.

Cantitatea de alauni de fier amoniacali m1, necesară pentru pregătirea 100 ml sol.0,1% de ioni de fier (III), se calculează după formula:

.

Se prepară sol. 0,1% de ion de fier (III), dizolvând în apă masa calculată de alauni într-un balon cotat de 100 ml. Soluţia se acidulează cu 1ml acid clorhidric şi se aduce cu apă până la cotă (sol. A). 3 ml sol. A se aduce până la 100ml cu apă (sol. B). 10 ml sol. B se aduce cu apă până la 100 ml (sol. C).

2.5.2 Cercetări la săruri de fier.Se prepară soluţia substanţei medicamentoase aşa, cum este indicat în MF particulară. La

10 ml soluţie cercetată şi paralel la 10ml soluţie-etalon se adaogă câte 2 ml soluţie acid sulfosalicilic şi câte 1 ml soluţie amoniac şi peste 5 minute soluţiile se compară. Soluţia cercetată nu trebuie să prezinte o opalescenţă mai mare, decât soluţia etalon. Observările se petrec în lumina reflectată pe un fon alb.

2.5.3. Determinarea sărurilor de fier în substanţele medicamentoase.Rezidiul obţinut după arderea masei exacte de substanţă cu acid sulfuric concentrat se

tratează cu 2ml acid clorhidric concentrat la încălzire pe baia de apă, apoi se adaogă 2 ml de apă. Conţinutul creuzetului se filtrează ( dacă este necesar), creuzetul se spală cu 3 ml apă.

Soluţia se neutralizează cu soluţie de amoniac şi se aduce cu apă până la 10 ml. Mai departe se procedează după cum este indicat mai sus.

2.6. Controlul limitei de metale grele2.6.1. Pregătirea soluţiei etalon de săruri a metalelor grele.

Pentru aceasta 0,091 g de acetat de plumb proaspăt recristalizat se dizolvă în apă într-un balon cotat de 100 ml, se aduce cu apă până la cotă (sol. A). 1ml sol. A se diluiază cu apă până la 100 ml (sol. B). Această soluţie conţine 0,005 mg ion de plumb în 1ml (5 mcg/ml). Soluţia B poate fi folosită numai în ziua în care a fost pregătită.

2.6.2. Cercetări la săruri de metale grele.Se pregăteşte soluţia de substanţă medicamentoasă aşa, cum este indicat în MF

particulară. La 10 ml soluţie cercetată şi paralel la 10 ml soluţie-etalon se adaogă câte 1 ml acid


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 8 / 12

acetic diluat, câte 2 picături de soluţie sulfură de sodiu se amestecă şi peste 1 minut soluţiile se compară. Observările se petrec după axa eprubetelor, situate pe un fon alb. Culoarea soluţiei cercetate nu trebuie să fie mai intensivă, decât culoarea soluţiei etalon.

Pb2+ + S2- → PbS↓

2.7. Controlul limitei de zinc.2.7.1. Pregătirea soluţiei etalon de ion de zinc.

Pentru aceasta 0,125 g oxid de zinc, calcinat în prealabil până la masă constantă, se dizolvă în 2 ml acid azotic, se pun într-un balon cotat de 100 ml, şi se aduce cu apă până la cotă (sol. A). 0,5 ml sol.A se acidulează cu 2 picături de acid azotic şi se aduce cu apă până la 100 ml (sol. B). Această soluţie conţine 0,005 mg ion de zinc în 1 ml (5 mcg/ml).

2.7.2 Cercetări la săruri de zinc.Se pregăteşte soluţia de substanţă medicamentoasă aşa, cum este indicat în MF

particulară. La 10 ml soluţie cercetată şi paralel la 10 ml soluţie-etalon se adaogă câte 2 ml acid clorhidric, câte 5 picături soluţie hexacianoferat (II) de potasiu, şi peste 10 minute soluţiile se compară. Soluţia cercetată nu trebuie să prezinte o opalescenţă mai intensă decât soluţia etalon.

Zn2+ + 2K+ + [Fe(CN)6]4- → K2Zn [Fe(CN)6] ↓

2.8. Controlul limitei de arsen (FS XI, p.173).2.8.1. Pregătirea reactivilor pentru determinare (metoda 1).

Zincul metalic se tratează cu acid clorhidric, se spală şi se păstrează sub apă. Hârtia de filtru se udă cu soluţie alcoolică de diclorură de mercur. După evaporarea alcoolului procesul se repetă de 4-5 ori. Hârtia de filtru îmbibată se usucă la temperatura camerei şi se păstrează într-un borcan închis. Vata higroscopică se îmbibă cu acetat de plumb şi se usucă la temperatura camerei. Se păstrează într-un borcan închis.

2.8.2. Pregătirea substanţei medicamentoase pentru cercetări. Substanţa medicamentoasă se pregăteşte aşa, cum este indicat în MF particulară.

2.8.3. Pregătirea utilajului pentru cercetări. (FS XI, p.173, figura 16).În tubul de sticlă (2) se introduce vată, îmbibată cu acetat de plumb şi aceasta se pune în

balonul cu substanţă analizată. În tubul îngust de sticlă se pune o fâşie de hârtie, îmbibată cu diclorură de mercur şi se introduce în tubul (2).

2.8.4. Cercetări la arsen.Metoda 1. Metoda se bazează pe reducerea cu praf de zinc a arseniului până la arsin

(arsinul este eliberat de posibilele impurităţi de plumb), care cu biclorura de mercur formează compuşi coloraţi în oranj sau galben (reacţia Zangher-Blak).

As2S3 + 6Zn + 12HCl → 2AsH3↑ + 6ZnCl2 + 3H2O

Pb(CH3COO)2 + H2S → PbS↓ + CH3COOH

AsH3 + HgCl2 → AsH2(HgCl) + HCl

AsH3 + 2HgCl2 → AsH(HgCl)2 + 2HCl

AsH3 + 3HgCl2 → As(HgCl)3 + 3HCl

AsH3 + As(HgCl)3 → As2Hg3↓ + 3HCl

2AsH3 + 6HgCl2 → 2As↓ + 3Hg2Cl2 + 6HCl


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 9 / 12

Cercetările se petrec în aparatul, indicat în FS XI, pag.173, întrucât zincul curat reacţionează încet cu acizii, prezenţi în balon, acolo la început se adaogă 10-12 picături de soluţie diclorură de staniu pentru activarea zincului, apoi 10-12 bucăţele de zinc (~ 2g). Balonul se închide cu dop, se uneşte cu partea de sus a aparatului, se agită atent şi se lasă pe 1 oră. Temperatura în amestec nu trebuie să fie mai mare de 400C.

Paralel se petrece proba - control cu soluţie - etalon (0,5 ml, ce conţin 0,001mcg/ml).După 1 oră fâşiile de hârtie din proba de bază şi proba de control se scot din tubul [4] şi

se pun pentru 10 minute în soluţie de iodură de potasiu. Se spală cu apă şi se usucă cu hârtie de filtru. Se compară culoarea fâşiilor de hârtie cu culoarea hârtiei din aparatul cu soluţie analizată, care nu trebuie să fie mai intensivă decât culoarea celei din proba-control.

Hg2Cl2 + 2KI → Hg2I2↓ + 2KCl

Hg2I2+ 2KI → K2HgI4 + Hg↓

Metoda 2. Această metodă poate fi folosită pentru determinarea impurităţilor de arseniu (culoarea brună), cât şi pentru determinarea impurităţilor de telur (culoarea neagră) şi selen (culoarea roşie).

Această metodă poate fi utilizată şi în prezenţa compuşilor Sb, P, Hg, Ag, S. Esenţa metodei este aceia, cî la încălzirea cu acid fosforic în mediu acid compuşii arseniului se reduc până la arseniu elementar ţi în dependenţă de cantitatea de impurităţi de arseniu apare o coloraţie brună (reacţia Bugo-Tile).

NaH2PO2+ HCl → NaCl + H3PO2

As2O3 + 3H3PO2 → 2As↓ + 3H3PO3

As2O5 + 5H3PO2 → 2As↓ + 5H3PO3

Rezultatele cercetărilor la impurităţi de cationi şi anioni anorganici se înscriu conform schemei următoare:

Denumirea substanţei medicamentoase (română, latină, raţională), formula de structură.

Metoda determinării impurităţilor respective. Chimismul reacţiei. Rezultatele cercetării Limita permisă de impurităţi în substanţe respectivă, % (după DAN). Corespunderea cerinţelor DAN.

2.9. Determinarea limitei de carbonaţiAceasta se determină pe baza reacţiei ionului carbonat cu cel de bariu, din care rezultă (în

funcţie de concentraţie) un precipitat alb de carbonar de bariu, greu solubil în apă şi solubil în acizi minerali:

CO32- +Ba2+

→ BaCO3 ↓2.9.1. Pregătirea soluţiei etalonSe prepară mai ăntîi o soluţie de bază dizolvând 1,766 g Na2CO3 anhidru în 100 ml apă şi

se completează cu apă până la 1000 ml în balon cotat. Apoi se prepară o soluţie etalon de ioni carbonat, luând 10 ml de soluţie de bază şi diluând cu apă la 100 ml în balon cotat. Soluţia etalon conţine 0,1 mg/l CO3

2-.2.9.2. Cercetări la ioni carbonatSe pregăteşte soluţia de substanţă medicamentoasă aşa, cum este indicat în MF particulară.

La 10 ml soluţie cercetată şi paralel la 10ml soluţie-etalon se adaogă câte 5 ml soluţie Ba(OH) 2,


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 10 / 12

se agită şi se compară după 10 min, soluţia de analizat nu trebuie să aibă o tulbureală mai intensă decât aceea a probei etalon; pentru această determinare se utilizează eprubete cu dop rodat.

2.10. Determinarea limitei de fosfaţi (FR X, p.1012 ).Aceasta se determină pe baza reacţiei ionului fosfat cu molibdatul de amoniu în mediu de

acid azotic, din care rezultă fosfomolibdatul de amoniu, precipitat galben, greu solubil; la concentraţii mici de ion fosfat se obţine o tulbureală galbenă:

H3PO4 + 12(NH4)2MoO4 + 21HNO3 → (NH4)3H4[P(Mo2O7)6] + 21NH4NO3 + 10H2O

2.10.1. Pregătirea soluţiei etalon Se dizolvă 0,1433 g dihidrogenofosfat de potasiu în 100 ml apă şi se completează cu apă

până la 1000 ml în balon cotat. Soluţia etalon conţine 0,1 mg/l PO43-.

2.10.2. Cercetări la ioni fosfat Se pregăteşte soluţia de substanţă medicamentoasă aşa, cum este indicat în MF particulară.

La 10 ml soluţie cercetată şi paralel la 10ml soluţie-etalon se adaogă câte 1 ml HNO3 şi cîte 5 ml soluţi molibdat de amoniu în acid azotic, se agită şi se compară după 10 min, soluţia de analizat nu trebuie să aibă o opalescenţă mai intensă decât aceea a probei etalon.

3. Cercetări la impurităţi specifice.Impurităţile specifice sunt raportate doar unui medicament anume şi care pot fi rezultate

din produsele iniţiale sau intermediare de sinteză, produse de degradare, compuşi biologic activi înrudiţi (alcaloizi, hormoni, proteine, polisaharide). Aceste impurităţi pot afecta acţiunea farmacologică a medicamentului sau toxicitatea acestuia. Pentru astfel de impurităţi DAN preconizează tehnici individuale de determinare prin utilizarea diverselor metode chimice sau fizico-chimice (spectrofotometria, polarografia, CSS, HPLC, GC şi altele).

Întrebări către pregătirea de sine stătătoare1. Sursele şi cauzele prezenţei impurităţilor în substanţele medicamentoase.2. Principiile de clasificare a impurităţilor din substanţele medicamentoase.3. Cerinţele generale către analiza purităţii substanţelor medicamentoase.4. Metode utilizate pentru determinarea gradului de puritate a substanţelor medicamentoase.5. Reacţiile generale de determinare a impurităţilor tehnologice.6. Metode utilizate pentru determinarea impurităţilor specifice.

PARTEA PRACTICĂ

Problema 1. Determinarea limitei de impurităţi anorganice.

Determinările se petrec conform tehnicilor indicate în DAN (la indicaţia profesorului studenţii primesc câte o substanţă):

Acid acetilsalicilic Clorură de potasiu Acid salicilis Benzoat de sodiu Clorhidrat de procaină Sulfat de magneziu Metamizol sodic Hidrogenocarbonat de sodiu Fenobarbital


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 11 / 12

Salicilamidă Sulfanilamidă Benzimidazol Iodură de sodiu

Problema 2. Determinarea impurităţilor de substanţe reducătoare în apa purificată (FR X, p. 137).

La 100 ml de apă purificată se adaugă 2 ml acid sulfuric 0,1 mol/l, 1 ml permanganat de potasiu 0,02 mol/l şi se fierbe timp de 3 min; soluţia trebuie să rămână colorată în roz.

Problema 3. Determinarea impurităţilor de glucoză şi zaharoză în gluconat de calciu (FR X ; p. 182).

La 10 ml soluţie 5% gluconat de calciu se adaugă 2 ml acid clorhidric diluat şi se încălzeşte la fierbere timp de 2 minute. După răcire se adaugă 5 ml carbonat de sodiu 10%, se lasă în repaus 5 minute, se completează cu apă la 20 ml şi se filtrează. La 5 ml filtrat se adaugă 2 ml reactiv Feling (sulfat de cupru şi tartrat de potasiu şi sodiu soluţie), se încălzeşte la fierbere timp de 1 minut; nu trebuie să se formeze un precipitat roşu.

Problema 4. Determinarea alcaloizilor înrudiţi în sulfat de chinină (FR X, p.230).

Întrebări pentru control, probleme de situaţie

1. Enumeraţi cauzele posibile de apariţie a impurităţilor în substanţele medicamentoase.2. Indicaţi metodele de determinare a impurităţilor în substanţele medicamentoase în dependenţă de conţinutul admisibil.3. Efectuaţi calculele şi stabiliţi metodica de preparare a unui V ml de soluţie etalon de N impuritate (conform indicaţiei profesorului).4. Explicaţi cu ce scop în analiza farmaceutică se folosesc soluţiile etalon A,B,C.5. De ce nu este permisă păstrarea îndelungată a soluţiilor etalon B, în deosebi C?6. Explicaţi de ce în „Cafeină benzoat de sodiu” nu se determină impurităţile după indicele „Alcaloizi străini”.7. Indicaţi căror cerinţe trebuie să corespundă substanţa standard utilizată în prepararea soluţiilor etalon (standard).8. Elaboraţi metodica de preparare a soluţiilor analizate în scopul determinării impurităţilor de sulfaţi şi cloruri în preparatul „Fenilbutazon”, practic insolubil în apa ştiind că limitele de impurităţi admisibile de cloruri în preparat – nu mai mult de 0,01%, sulfaţi – 0,05% (0,02%). (RF X., MF 115., FR X, PAG 751)9. Indicaţi grupele funcţionale cu conţinut de azot care pot interfera la determinarea impurităţilor de amoniac şi a sărurilor de amoniu.10. Scrieţi chimismul pentru impurităţile tehnologice generale.11. Propuneţi o reacţie pentru determinarea impurităţilor de acid salicilic în acid acetilsalicilic.12. Propuneţi metodica de preparare a soluţiilor cu scopul determinării impurităţilor de calciu şi fier în acid boric, ştiind că limitele de impurităţi admisibile pentru calciu – nu mai mult de 0,006% şi fier – 0,0015% (RF X., MF X., FR X, PAG 71.)

Bibliografie:1. Conspectul prelegerilor.2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.


09.3.1-12


RED.: 01

DATA:06.07.2009

Pag. 12 / 12

3. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza şi Controlul medicamentelor.Vol. I. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. – 495 p.

4. Bojiţă M., Roman L., Săndulescu R., Oprean R. Analiza şi Controlul medicamentelor.Vol. II. - Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. –768 p.

5. Farmacopea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.7. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1, ХI изд., – М.: Медицина, 1987. – 336 с.8. Государственная фармакопея СССР: Вып. 2, ХI изд., – М.: Медицина, 1989. – 400 с.9. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии. Под ред.

Арзамасцева А.П. – М.: Медицина, 2001. – 384 с.

Metode Chimice in Controlul Puritatii Medicamentel

Documents

Transcript of Metode Chimice in Controlul Puritatii Medicamentel