lp 9 10

Farmacologie 2012-2013 Asist. Univ. Dr. Victor Cojocaru

Eliberatori de catecolamine şi simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu acţiune indirectă (simpaticomimeticele indirecte) sunt, în viaţa de zi cu zi, substanţe farmacologic active („farmaconi”) folosite şi pentru efectele lor stimulante corticale şi anorexigene. În afara lor, mai există şi alte substanţe a căror folosire se limitează la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente aflate în prezent sub prohibiţie.

Proprietăţile farmacodinamice de clasă ale acestora conduc la încadrarea lor în grupa stimulantelor simpatice, alături de stimulantele simpatice cu acţiune directă (simpaticomimeticele directe). Pe de altă parte, stimulantele simpatice cu acţiune indirectă sunt încadrate şi în categoria „drogurilor” stimulante, alături de substanţe care acţionează prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil, etc.

Mecanismele directe simpaticomimetice se referă la stimularea receptorilor sistemului nervos simpatic, pe când cele indirecte vizează trei mecanisme de creştere a nivelului monoaminelor în sinapsele simpatice:

1. facilitarea eliberării monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina şi derivaţii săi (Methamphetamina, Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilen-dioxi-metamfetamina numită şi Ecstasy sau MDMA), Amantadina;

2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odată exercitat rolul lor fiziologic, după eliberarea în fanta sinaptică, moleculele sunt redistribuite şi transportate înapoi în corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina;

3. inhibarea celor două enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-Ortho-Methyl-Transferaza (COMT) şi Mono-Amino-Oxidaza (MAO).

Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine şi simpaticomimetice speciale sunt prezentate în figura 1.

Fig. 1.

1


IstoricCocaina a fost extrasă din planta Erytroxylon coca şi folosită de sute de ani în America de

Sud şi America Centrală, ca „stimulant”. Se cunosc date despre „curieri” ai aztecilor care, consumând frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fără a obosi. De asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar în zonele sărace. Ca medicament, cocaina a fost folosită pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, în 1886, a brevetat băutura Coca-Cola, având în compoziţie Coca, ca ingredient de bază, şi cafeina. În 1903, după ce au fost observate şi publicate pericolele consumului de cocaină, producătorii au eliminat cocaina din compoziţia băuturii Coca-Cola.

Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afecţiuni psihiatrice, însă a abandonat acest tip de tratament, atunci când a constatat că ea însăşi produce manifestări psihotice. Prima restricţie asupra folosirii cocainei a apărut în 1914, în Statele Unite, odată cu legea intitulată Harrison Narcotic Act. Consumul său ilicit, sub formă inhalatorie (introdusă în produse care se fumează) sau prin injectare, a evidenţiat că, dacă abuzul cronic nu constituie o problemă de sănătate majoră în sine, el este periculos, în special, datorită asocierilor. În plus, consumul cocainei este considerat o „trecere”, o „cale de acces” către „drogurile puternice”. În prezent, folosirea în scopuri medicale a cocainei se limitează la utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor în oftalmologie sau ORL.

Amfetaminele au fost medicamente folosite iniţial pentru tratamentul medical al narcolepsiei, precum şi ca anorexigene. Cel de al doilea război mondial a mărit adresabilitatea acestor substanţe folosite, în special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau concentrare îndelungată şi, implicit, deprivare de somn. Evoluţia consumului a înregistrat micro-epidemii ciclice, la fel ca şi restul stimulantelor SNC.

Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oară în anul 1893, în Japonia, şi au fost vândute multă vreme ca OTC-uri („over-the-counter” sau medicamente eliberate fără prescripţie medicală) sub denumirile generice de Philopon şi Sedrin. Acestea erau utilizate în special în mediul militar, pentru mărirea rezistenţei la eforturile fizice şi intelectuale. Sinteza lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosită în tratamentul tulburării de atenţie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru că ameliorează fluxul sanguin cerebral, fiind de 5-10 ori mai puternică decât amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se găseşte şi în prezent în unele decongestionante nazale, datorită calităţilor sale vasoconstrictoare locale.

Efecte farmacodinamiceCocaina, administrată la nivelul mucoasei nazale, determină efecte asemănătoare

amfetaminelor, dar de durată cu mult mai scurtă (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de bunăstare, de creştere a încrederii în sine, senzaţia de oboseală dispare, apărând chiar euforia şi logoreea. Poate apărea chiar un minim rash, însoţit de senzaţia creşterii capacităţii de concentrare, plăcere. Administrarea intravenoasă determină, pentru 10 minute, senzaţia de „electrificare” a corpului.

Amfetaminele determină manifestări asemănătoare, rezultând impresia de mobilizare şi valorizare a corpului, astfel încât, în mod frecvent, motivul invocat pentru consumul substanţelor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, locaţii de petrecere. Însă, spre deosebire de cocaină, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reacţie motorie şi viteza de execuţie (de exemplu, ameliorarea performanţelor atletice), alături de facilitarea performanţelor cognitive, de creştere a atenţiei distributive (în dauna celei focalizate). De remarcat, că aceleaşi tipuri de răspunsuri se înregistrează şi după administrarea unor produşi indicaţi pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulantele cognitive au o relaţie doză-efect de tipul unui „U” întors, performanţa scăzând şi trecând în domeniul automatismelor motorii, la doze repetate şi crescute de produs stimulant, până când se obţin efecte de tip epileptoid şi perseverarea mişcărilor repetitive. De asemenea, efectele ameliorante ale cogniţiei, în special, cele asupra memoriei, apar şi în legătură cu prezenţa deficitului anterior, în cazul indivizilor sănătoşi încadraţi în limita normalităţii intelectuale, progresul fiind prea mic pentru a putea fi apreciat ca un câştig.

2


Amfetaminele determină un efect farmacodinamic marcant şi asupra reducerii perioadei de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care facilitează apariţia semnelor de oboseală, dar şi a manifestărilor psihotice specifice deprivării.

Un efect facilitant evident îl constituie mărirea apetitului sexual, cu prelungirea corespunzătoare a orgasmului, cu amânarea sau abolirea ejaculării şi fără să se constate o facilitare a erecţiei. Folosirea îndelungată a amfetaminelor duce, însă, cu siguranţă, la diminuarea performanţelor şi a apetitului sexual. Efectele metamfetaminelor durează sub o oră, ceea ce sugerează instalarea unei toleranţe acute. Efectele farmacodinamice ale cocainei şi amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate şi sisteme, sunt cele ale stimulării simpatice (creşterea presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, bronhodilataţie, midriază).

Farmacocinetica Farmacocinetica este dependentă de produs, doză şi calea de administrare. Administrările inhalatorii, mucoase şi intravasculare ale cocainei determină efecte mai

rapide, din acestea euforia fiind cea mai evidentă. De exemplu, după inhalarea unei doze de 20-30 mg euforia durează aproximativ 30 de minute. Cocaina administrată oral are efecte mai discrete.

Administarea de amfetamină pe cale orală sau la nivelul mucoasei nazale, în doză de 2,5-15 mg, determină efecte identice cocainei: subiecţii sunt „în alertă”, dau dovadă de exces de vitalitate, scăderea apetitului şi lipsa oboselii. Absorbţia intranazală a amfetaminelor durează mai mult, până la 4-6 ore. Amfetaminele se metabolizează hepatic, având un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore, dar scurtat până la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizează similar, în timp ce cocaina este metabolizată, în proporţie de 90%, la ecgonină şi methyl-ecgonină, iar 10% se elimină ca atare. (fig. 2)

Fig. 2

Potenţialul adictivAmfetaminele şi cocaina sunt utilizate intens în scopuri nemedicale (de abuz), însă 85%

din consumatori nu devin dependenţi de aceste substanţe. Folosirea îndelungată duce la utilizări de tip compulsiv, în care euforia iniţială este semnul intensei lipofilii a acestor substanţe, lipofilie care facilitează traversarea barierei hemato-encefalice. După euforia iniţială, însă, apare disforia care este mai rapidă şi mai puternică dacă substanţa a fost fumată, decât în cazul prizării cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesară apariţiei euforiei creşte, fapt care demonstrează apariţia

3


toleranţei, în acelaşi timp disforia post ingestie accentuându-se. Utilizarea compulsivă duce la „explozia” dozelor, la agitaţie, anxietate, atacuri de panică şi, uneori, la doze mari, la manifestări psihotice, cu halucinaţii şi delir schizofreniform.

Sindromul de abstinenţă (sevrajul)Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne sărace, de tipul disforiei, depresiei,

insomniei şi craving-ului (comportament dominat de căutarea „drogului“). S-au descris câteva faze:

• Faza 1 a sevrajului: durează până la 4 zile şi constă în descreşterea rapidă a elanului vital, a bunei dispoziţii, cu apariţia agitaţiei şi depresiei. Comportamentul de craving şi peak-ul paranoid sunt apoi înlocuite de hiperalgezie.

• Faza a 2-a constă în: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simţi plăcerea în cursul unor experienţe care ar trebui să determine plăcere) şi lipsă a motivaţiei, care poate dura până la 10 săptămâni.

• Faza a 3-a: poate dura indefinit şi este caracterizată prin apariţia episodică a „craving-ului“.

TiraminaTiramina blochează recaptarea noradrenalinei şi determină eliberarea noradrenalinei din

depozite. Alimentele bogate în tiramină sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea, ciocolata, cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, peştele afumat, strugurii, vinul roşu etc). Tiramina rezultă, în organism, şi din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate în tiramină, consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidază, pot declanşa sindromul cunoscut sub numele de „cheese efect“, manifestat printr-o criză hipertensivă, cu cefalee, palpitaţii, greaţă şi vărsături, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin urmare, aceste alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, tulburări de ritm şi conducere, precum şi în cursul tratamentelor cu inhibitori de MAO.

4


Intoxicația acută cu cocaină

Cocaina a fost extrasă din planta Erytroxylon coca şi folosită de sute de ani în America de Sud şi America Centrală, ca „stimulant”.

Cocaina se vinde sub formă de pudră albă, fină, granulată, adesea amestecată cu pulberi inerte (talc, zahăr, făină) sau cu alte substanțe active (amfetamine), de aceea efectele și dozele sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. În stradă, cocaina este cunoscută sub numele de coke, candy, snow, girl, big C, Charlie.

Administrările inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (”trasă pe nas” sau ”prizată”) şi intravasculare ale cocainei determină efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evidentă. Cocaina administrată oral are efecte mai discrete. Cocaina determină, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunăstare, de creştere a încrederii în sine, senzaţia de oboseală dispare, apărând chiar euforia (care este cea mai evidentă) şi logoreea. Apare o mai mare sociabilitate și volubilitate, energie crescută și creșterea respectului față de sine. Poate apărea chiar un minim rash, însoţit de senzaţia creşterii capacităţii de concentrare, plăcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul celorlalte aparate şi sisteme, sunt cele ale stimulării simpatice (creşterea presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, bronhodilataţie, midriază). Administrarea intravenoasă determină, pentru 10 minute, senzaţia de „electrificare” a corpului.

Fenomenele toxice se manifestă prin: neliniște, confuzie mintală, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare centrală: colaps, respirație rară și neregulată, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), comă.

Terapia intoxicației cu cocaină este nespecifică. Deoarece nu există antidot, în intoxicația acută cu cocaină se vor aplica măsuri generale nespecifice, de susținere a funcțiilor vitale (respiratorie, cardiovasculară), oxigenoterapie, reechilibrare volemică, tratamentul convulsiilor (cu diazepam injectabil) și al comei.

5


Intoxicația cronică cu cocaină

Consumul ilicit de cocaină, sub formă inhalatorie (introdusă în produse care se fumează) sau prin injectare, a evidenţiat că, dacă abuzul cronic nu constituie o problemă de sănătate majoră în sine, el este periculos, în special, datorită asocierilor. În plus, consumul cocainei este considerat o „trecere”, o „cale de acces” către „drogurile puternice”.

Persoana dependentă de cocaină este logoreică, expansivă, nu simte mirosurile, prezintă midriază și are conjunctiva hiperemică. Dependența psihică este puternică, cu degradare psihică foarte rapidă. După euforia iniţială, însă, apare disforia care este mai rapidă şi mai puternică dacă substanţa a fost fumată, decât în cazul prizării cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesară apariţiei euforiei creşte, fapt care demonstrează apariţia toleranţei, în acelaşi timp disforia post- ingestie accentuându-se. Utilizarea compulsivă duce la „explozia” dozelor, la agitaţie, anxietate, atacuri de panică şi, uneori, la doze mari, la manifestări psihotice, cu halucinaţii şi delir schizofreniform.

Există semne evidente ale intoxicației cronice cu cocaină, ce permit ușor identificarea persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriază caracteristică, leziuni ale septului nazal, mergând până la gangrenă și perforarea septului nazal (datorită vasoconstricției locale excesive), tulburări psihice, cu neglijarea obligațiilor sociale. Folosirea îndelungată duce la utilizări de tip compulsiv, în care euforia iniţială este semnul intensei lipofilii a acestor substanţe, lipofilie care facilitează traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele dependente de cocaină decad fizic și moral, recurgând la acte antisociale pentru a-și procura drogul. Cu fiecare nouă doză, consumatorul caută, dar nu reușește, să retrăiască senzațiile pe care i le-a oferit doza anterioară. Deoarece efectul substanței nu durează mult, cocainomanii se gândesc în permanență la modurile cum pot face rost de cantități și mai mari de cocaină. Din punct de vedere psihologic, substanța are ca efect reducerea concentrării, a ambiției, a dorinței de acțiune, mărește confuzia și iritabilitatea, determinând în timp degradare puternică a personalității, cu afectarea vieții sociale, profesionale și personale a consumatorului.

Sindromul de abstinenţă (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne sărace de tipul disforiei, depresiei, insomniei şi „craving-ului“(comportament dominat de căutarea drogului). S-au descris câteva faze:

• Faza 1 a sevrajului: durează până la 4 zile şi constă în descreşterea rapidă a elanului vital, a bunei dispoziţii, cu apariţia agitaţiei şi depresiei. Comportamentul de „craving“ şi „peak-ul paranoid“ sunt apoi înlocuite de hiperalgezie.

• Faza a 2-a constă în: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simţi plăcerea în cursul unor experienţe care ar trebui să determine plăcere) şi lipsă a motivaţiei, care poate dura până la 10 săptămâni.

• Faza a 3-a: poate dura indefinit şi este caracterizată prin apariţia episodică a „craving-ului“.

Nu există un tratament farmacologic consacrat și răspândit pe scară largă, disponibil pentru consumatorii de cocaină. Se descriu trei etape importante în terapia dependenței la cocaină:

1. etapa dezintoxicării și a „fortificării“ generale;2. etapa acțiunii orientate asupra personalității;3. etapa terapiei de susținere.În centre specializate, sub supraveghere medicală strictă, se realizează întreruperea bruscă

a administrării drogului, concomitent cu aplicarea unor măsuri generale de combatere a manifestărilor clince ale sindromului de abstinență. Vindecarea este foarte dificilă (din cauza implicațiilor psihice și sociale ale abuzului cronic de cocaină), impunând obligator psihoterapie.

Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt descurajatoare, deoarece dependența de această substanță este asociată, în marea majoritate a cazurilor, de dependența concomitentă de una sau mai multe substanțe de abuz.

6

lp 9 10

Documents

Transcript of lp 9 10