IV. CANCERELE CAPULUI I GTULUILucian MironAspecte generaleCancerele capului i gtului includ neoplaziile sferei oto-rino-laringologice (ORL) ireprezint o varietate larg de boli maligne cu originea n celulele mucoasei tractuluiaero-digestiv superior [1].TABEL 4-1. Subsediile anatomice ale neoplasmelor capului i gtului________________________________________________________________________________Buze Baza limbii Limb mobilGingii Planeu bucal PalatCavitate oral Parotid Glande salivare mariAmigdale Orofaringe RinofaringeSinus piriform Hipofaringe Inel WaldayerCavitate nazal Sinus nazal GlotSupraglot Laringe Ureche mijlocie

EPIDEMIOLOGIECancerele ORL reprezint 10-15% din totalitatea neoplaziilor i determin 4-5% dintretoate decesele prin cancer. Incidena brut n rile Uniunii Europene este de 34,6cazuri/100.000 locuitori/an i mortalitate de 13,7 cazuri/100.000 locuitori/an.Majoritatea pacienilor sunt mai vrstnici de 50 ani iar incidena crete cu vrsta;raportul brbai femei este de 2,5:1 [2].

ETIOLOGIE Fumatul crete riscul de cancer ORL de 5-25 de ori. Consumul de alcooluri tari crete riscul cancerelor ORL de 2-6 ori. mpreun, fumatul i alcoolul cresc riscul de 15-40 de ori fa de populaia general. Ali factori: imunosupresia, infecii virale (HPV, EBV cancere de nazofaringe), expunerea solar prelungit (cancere de buze), ocupaionali (nichel cancere de nazofaringe i etmoid, radiu cancere de antrum nazal, iperit cancere de sfenoid, crom cancere de sinusuri i nazofaringe, rumegu cancere de etmoid), radiaiile (cancere de tiroid i glande salivare), deficitul de vitamina A i marijuana [3].Conceptul cancerizrii n cmp presupune expunerea prelungit a mucoasei orale i faringiene lacarcinogeni, ceea ce favorizeaz apariia i dezvoltarea anomaliilor multifocale ale mucoasei.Exist un risc de 2-6% pe an de apariie a unei a doua neoplazii de sfer ORL, sincron saumetacron; aceasta se va dezvolta la circa 20-40% dintre supravieuitorii cancerelor ORL.

EVOLUIEMajoritatea cancerelor ORL se extind prin invazia esuturilor adiacente i metastaze nganglionii loco-regionali latero-cervicali; metastazele la distan sunt rare [3].

Circa 34% din cancerele orale i faringiene sunt localizate, 46% sunt local-avansate i10% se prezint ca boal metastatic [4].Specificul drenajului limfatic (sistematic i previzibil) mparte regiunea anatomic acapului i gtului n mai multe nivele. Cunoaterea regiunilor de drenaj este importantpentru localizarea tumorii primare, mai ales n prezena adenopatiilor cervicale cupunct de plecare neprecizat, precum i n planificarea extensiei rezeciei gtului (Fig. 1).Aceste nivele sunt urmtoarele [5]: nivelul I ganglionii submentonieri i submandibulari; nivelul II ganglionii jugulari superiori, de la ramul superior al mandibulei la bifurcaia carotidei, i posterior la marginea posterioar a muchiului sternocleidomastoidian; nivelul III ganglionii jugulari mijlocii, aflai n regiunea delimitat superior de osul hioid, i inferior de cartilajul cricoid; nivelul IV ganglionii jugulari inferiori, din aria delimitat superior de cartilajul cricoid pn la marginea superioar a claviculei; nivelul V ganglionii localizai n triunghiul posterior delimitat anterior de muchiul sternocleidomastoidian, posterior de muchiul trapez i inferior de clavicul; nivelul VI ganglionii din compartimentul delimitat superior de osul hioid pn la marginea superioar a manubriului sternal inferior; De notat c metastazele sunt rare la acest nivel n absena metastazelor n regiunile centrale. nivelul VII ganglionii localizai inferior de marginea suprasternal n mediastinul superior.

Muchiul sterno- cleidomastoidian Osul hioid Cartilajul tiroidian Membrana crico-hioidian VII dup AJCC Cancer Staging Manual, 2002FIGURA 4-1. Nivelele de localizare a ganglionilor sferei ORL

DIAGNOSTICExamen clinicAnamneza include: istoricul de cancer familial; istoricul fumatului (numr de pachete/an, durat, status actual); consumul de alcool (cantitate i tip de buturi); evidenierea altor factori de risc [8]. Simptomele variaz n funcie de localizarea tumoral: cavitate bucal: glosodinie, senzaie de corp strin determinat de o tumefacie/ mic ulceraie ce sngereaz n cursul traumatismelor minore; orofaringe: odinofagie; hipofaringe: disfagie progresiv (iniial intermitent, ulterior permanent); nazofaringe: parez de nervi cranieni (frecvent); disfonie, disfagie, otalgie; laringe: disfonie, dispnee, spute hemoptoice [7].Examenul fizic va include: inspecia atent a pielii scalpului, urechilor, nasului i buzelor; palparea regiunii latero-cervicale, cavitii orale, cercetarea capacitii de deschidere a gurii (trismus), palparea bimanual a limbii i evaluarea mobilitii acesteia, palparea planeului bucal; examinarea atent a nervilor cranieni; examenul ORL endoscopic (rinoscopie anterioar i posterioar, laringoscopie direct sau indirect, etc.): vizualizeaz cavitatea oral/ nazal, nazo-, oro- i hipofaringele, laringele, esofagul cervical i traheea proximal; esenial n stabilirea prezenei i extensiei tumorii, necesar pentru planificarea terapiei.Investigaii imagistice (de stadializare): Radiografia pulmonar. Ecografia de pri moi a capului i gtului (anumite cazuri). Examenul CT recomandat pentru evaluarea adenopatiilor metastatice. Examenul IRM poate completa examenul CT. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) utilizat tot mai frecvent pentru depistarea tumorilor inaparente la CT / restanelor tumorale postoperatorii [2,9].Examen histologicCnd sunt prezente adenopatiile latero-cervicale, sediul primar ORL poate fidiagnosticat i biopsiat la aproximativ 80% dintre pacieni. n restul cazurilor, serecomand biopsia ganglionar [2,6]. Se va efectua biopsia cu ac fin a adenopatiei (sensibilitate i specificitate de aproape 99%), deoarece biopsia chirurgical deschis poate fi detrimental pentru controlul local, crete diseminarea la distan i scade supravieuirea.90-95% dintre cancerele ORL sunt carcinoame epidermoide cu grade diferite dedifereniere; adenocarcinomul sau carcinomul limfoepitelial se ntlnesc extrem de rar.Carcinoamele mixte, adenoid-chistice i muco-epidermoide provin n general dinglandele salivare [5,6].STADIALIZAREn 2002, sistemul TNM a fost revizuit de ctre AJCC/UICC pentru a reflecta noile dateprivind stadializarea, strategiile terapeutice i aprecierea rezultatelor n cancerele ORL. Clasificarea N pentru adenopatiile latero-cervicale este comun pentru toate localizrile, cu excepia cancerelor nazofaringelui Stadiul IV este divizat n trei grupe: boala avansat dar rezecabil (IVA), boala local avansat nerezecabil (IVB) i boala metastatic (IVC) [10,11].

Pacienii cu boal nerezecabil prezint un prognostic nefavorabil, cu supravieuire demai puin de 25% dup chimio-radioterapia definitiv. Exist diferite definiii ale boliinerezecabile, dar cel mai frecvent sunt utilizate criteriile Aldestein [12]: Hipofaringe: extensie dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau fixare la spina cervical. Laringe: extensie direct la muchi nconjurtori/ piele, sau > 3 cm din extensia subglotic. Cavitate oral: extensie att de mare, nct reconstrucia funcional nu este posibil. Baza limbii: extensie la baza limbii sau refuzul pacientului de a accepta glosectomia total recomandat. Amigdal: extensie la regiunea pterigoidian (exprimat clinic prin prezena trismusului) sau dincolo de linia median a peretelui posterior faringian sau direct n esuturile moi ale gtului. Adenopatii cervicale fixate la vasele gtului (carotid), mastoid, baza craniului sau coloana vertebral cervical.TABEL 4-2. Stadializarea general a cancerelor ORL (exc.: cancerul de nazofaringe).T (tumora primar)Tx tumora primar nu poate fi evaluatTo fr evidena tumorii primareTis carcinom in situT1 tumor < 2 cm n diametrul maximT2 tumor > 2 cm, dar < 4 cm n diametrul maximT3 tumor > 4 cm n diametrul maximT4 tumora invadeaz structurile adiacente, definite n funcie de sediul anatomicN (adenopatiile loco-regionale)Nx invazia n ganglionii regionali nu poate fi determinatNo fr metastaze n ganglionii regionaliN1 metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, cu dimensiuni 3 cmN2 metastaze n ganglionii homolaterali, cu dimensiuni > 3 cm, dar < 6 cm, sau adenopatii bilaterale sau controlaterale < 6 cm n dimensiunile maxime N2a metastaze ntr-un singur ganglion homolateral, dar < 6 cm N2b metastaze multiple n ganglionii homolaterali, dar nici unul > 6 cm N2c metastaze n ganglionii bilaterali sau controlaterali, dar nici unul > 6 cmN3 metastaze n ganglionii homo- sau controlaterali sau bilaterale, cu dimensiuni > 6 cmM (metastazele la distan)Mo absena metastazelor la distanM1 cu prezena metastazelor la distanGruparea pe stadiiStadiul 0 Tis No MoStadiul I T1 No MoStadiul II T2 No MoStadiul III T1-2 N1 Mo T3 No-1 MoStadiul IVA T1-3 N2 Mo T4a No-2 MoStadiul IVB Orice T N3 Mo T4b orice N MoStadiul IVC Orice T Orice N M1 PROGNOSTICFr tratament, supravieuirea median este de circa 4 luni. Cel mai important factor prognostic al cancerelor ORL este stadiul bolii la momentul diagnosticului. Supravieuirea la 5 ani pentru stadiul I depete 80%, dar se reduce la 40% n stadiile III-IV. Prezena adenopatiilor palpabile la nivelul gtului scade supravieuirea cu 50%, la aceeai dimensiune a tumorii (T). Gradul de difereniere (G) prezint o importan prognostic mai redus. Un factor major de risc este existena unui cancer ORL n antecedente. Dup 3 ani, dezvoltarea unui nou cancer (plmn, alt localizare ORL) devine principala cauz de morbiditate i mortalitate [2,14]. Continuarea fumatului i consumului de alcool crete expunerea la carcinogeni i scade tolerana la tratament. Cu excepia carcinoamelor nazofaringiene i de glande salivare, majoritatea recidivelor survin n primii 2-3 ani dup tratament [13].PRINCIPII DE TRATAMENTTratamentul cancerelor ORL este complex, alegerea modalitilor terapeutice depinzndde stadiul i sediul bolii, preferina pacienilor i rezultatul funcional [12].n general, chirurgia sau radioterapia singure sunt suficiente la pacienii cu cancere ORLn stadiul I sau II, pentru majoritatea sediilor.Pentru mai mult de 60% dintre pacienii cu boal local avansat (stadiul III i IV cu Mo)se recomand combinarea acestor dou opiuni.Chimioterapia este n general rezervat pacienilor cu boal metastatic sau recidivat[2,3,4,5,13].Tratamentul loco-regional: ChirurgiaChirurgia reprezint principala modalitate de tratament al cancerelor ORL. Procedura presupune excizia tumorii primare i a extensiei loco-regionale (invazie local, adenopatii).La nivelul tumorii primare, exereza trebuie s fie complet, cu margini de siguranoncologic de mai muli milimetri n toate direciile. Acest deziderat este relativ simplude ndeplinit n cazul tumorilor de mici dimensiuni, dar nu poate fi obinut la tumorileextinse dect cu preul unor dilacerri importante, ce vor necesita intervenii reparatorii(chirurgie plastic) n acelai timp operator sau ulterior, pentru un rezultat cosmeticacceptabil i meninerea funciei [3,4,5].Tratamentul loco-regional: RadioterapiaRadioterapia (RT) este la fel de eficace ca i chirurgia ca modalitate unic de tratamentn stadiile iniiale de cancere ORL (ex. T1-2).Alegerea tratamentului n aceste stadii depinde de calitatea vieii, rezultatele cosmeticei opiunile terapeutice disponibile n caz de recidiv.n tumorile local avansate (ex. T3-4), RT trebuie asociat cu chirurgia. n general RTpostoperatorie este de preferat RT preoperatorii (control local superior i cretereminim a supravieuirii) [11].

Radioterapia postoperatorie Indicaii pacienii cu risc crescut de recidiv: tumori T4, margini de rezecie nguste (< 5 mm) sau pozitive; invazie perilimfatic sau perivascular. adenopatii multiple sau voluminoase i/sau cu invazie extracapsular [14]. Tehnic: mare varietate de tipuri de fracionare DT medii de la 50 Gy/3 sptmni pn la 70 Gy/7 sptmni (standard = 1.8-2.0 Gy/zi x 5 zile): Studiile randomizate privind RT hiperfracionat accelerat ca modalitate primar de tratament n boala local-avansat au demonstrat creterea controlului local, dar fr sau doar cu o cretere minim a supravieuirii. Tipurile de RT (doz, fracionare, indicaiile de brahiterapie) variaz n funcie de localizarea specific i de tipul de RT (definitiv sau adjuvant). Rezultate: reducerea ratei recidivelor loco-regionale pentru tumorile cu risc de recidiv crescut, de la aproximativ 50% la 15%.Progresele actuale RT au impus tehnici de iradiere superioare, ce permit o mai mareprecizie n administrarea tratamentului. Tehnicile conformaionale i IntensityModulated Radiation Therapy (IMRT) permit astzi o iradiere adaptat la volu-mele-int, cu protecia mai bun a esuturilor din jur (dar cu ct etalarea este mai scurt,cu att sunt mai intense reaciile acute). Ratele de control ale tumorii sunt identice cucele obinute prin RT convenional [12,13,14].Radioterapia preoperatorie Indicaii: pacienii cu tumori ORL local avansate la limita rezecabilitii, precum cele cu adenopatii latero-cervicale fixe; permite adesea excizia unor tumori considerate iniial nerezecabile; Tehnic: DT 40-50Gy/4-5 sptmni; Rezultate: procentul recidivelor loco-regionale este mai mare dect dup RT postoperatorie [9,11].Radioterapia definitivSe recomand n: tumora primar i masele tumorale ganglionare nerezecabile DT 70 Gy (2 Gy/zi); staiile ganglionare cu risc sczut de invazie DT 50 Gy (2 Gy/zi).Tratamentul sistemic: ChimioterapiaCancerele sferei ORL nu fac parte din categoria neoplaziilor pentru care chimioterapiacitotoxic poate s obin vindecarea; n formele local avansate se poate obine doarameliorarea supravieuirii, n asociaie cu chirurgia sau radioterapia.Citostatice active: cisplatin (RR=30%), metotrexat (RR=30%), bleomicin (RR=30%), 5-fluorouracil (RR=15%), vincristin (RR=20%), ifosfamid (RR=15-30%), carboplatin(RR=15-30%), paclitaxel i gemcitabin [6].Ratele de rspuns globale depesc rar 30-35%, iar supravieuirea la 1 an este < 30%.Chimioterapia cancerelor ORL poate prezenta indicaii de neoadjuvan, adjuvan (?),paliaie i concomiten cu radioterapia [15]. TABEL 4-3. Protocoale de chimioterapie recomandate n cancerele sferei ORL [6]Neoadjuvan (inducie) concomiten:PFCisplatin 100 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) ziua 15-Fluorouracil1000 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5Se repet la fiecare 3 sptmni.GCGemcitabin 1000 mg/m2 I.V. zilele 1,8Cisplatin 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.TPFDocetaxel 75 mg/m2 I.V. ziua 1Cisplatin 100mg/m2 I.V. (perfuzie 30) ziua 15-Fluorouracil 1000 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-5Se repet la fiecare 3 sptmni.Paliaia bolii recidivate:PFCisplatin 100 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) ziua 15-Fluorouracil 1000 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) zilele 1-4Se repet la fiecare 3 sptmni.PDCPaclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 iCisplatin 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sauCarboplatin AUC 5 (300 mg/m2) I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.DPDocetaxel 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 1h) ziua 1Cisplatin 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni.DFCDocetaxel 75 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) zilele 1,8,155-Fluorouracil 2600 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) zilele 1,8,15Carboplatin AUC 5 (300 mg/m2) I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri).PCFPaclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1Cisplatin 100 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) ziua 25-Fluorouracil 500 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) zilele 2-6Se repet la fiecare 3 sptmni.TIC/ TIPPaclitaxel 175 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) ziua 1 iIfosfamid 1000 mg/m2 I.V. (perfuzie 2h) zilele 1-3 iMESNA 400 mg/m2 I.V. nainte de ifosfamid 200 mg/m2 I.V. la 4h dup ifosfamidCarboplatin AUC 6 I.V. (perfuzie 30) ziua 1 sauCisplatin 60 mg/m2 I.V. ziua 1Se repet la fiecare 3-4 sptmni.

Paliaia bolii metastatice:PF (vezi mai sus)PFLCisplatin 25 mg/m2 I.V. zilele 1-55-Fluorouracil 800 mg/m2 I.V. (perfuzie 24h) zilele 2-6Leucovorin 500 mg/m2 I.V. zilele 2-6Se repet la fiecare 3-4 sptmni.Paliaia la pacienii cu status de performan depreciat:Metotrexat monoterapieMetotrexat 50 mg/m2 P.O. zilele 1,(8),15n caz de mucozit sever se va administra:Leucovorin 15 mg P.O. la 24h dup MTX (4 doze unice la fiecare 6h) Chimioterapia de inducie (primar, neoadjuvant)Tratamentul standard pentru pacienii cu tumori local avansate (stadiile III-IV) a fostchirurgia urmat de radioterapie. n ciuda rezeciei chirurgicale adecvate, cu margininegative, i a radioterapiei adjuvante (pentru a reduce incidena recidivelor locale),ratele de supravieuire la 5 ani la pacienii cu cancere ORL local avansate rmneau njur de 30%. Chimioterapia (CHT) de inducie a fost preconizat n scopul ameliorriirezultatelor, reprezentnd cea mai important modificare n terapia carcinoamelor localavansate ale sferei ORL n ultimii 30 de ani [17].Dup dou decenii de experien se pot formula urmtoarele concluzii asupra utilizriiCHT de inducie n cancerele ORL: nu demonstreaz diferene semnificative statistic n ameliorarea supravieuirii generale comparativ cu chirurgia sau radioterapia singur; determin creterea RR de la 70% la 90% din cazuri (rspunsuri complete de la 20% la 50%) la pacienii tratai cu regimuri pe baz de cisplatin; rspunsul patologic complet poate fi documentat la 25-60% dintre pacienii cu rspuns clinic complet, acetia fiind singurii care prezint i un avantaj de supravieuire; poate determina creterea procentelor de conservare a organului, este un factor predictiv de rspuns la radioterapia ulterioar i poate ameliora calitatea vieii; frecvena metastazelor la distan (expresia eecului terapiei) este mai sczut [19]. Chimio-radioterapia concomitentChimio-radioterapia este considerat standardul de aur la pacienii cu forme localavansate de cancere ORL rezecabile, particular la pacienii cu cancere laringiene.Asocierea va fi rezervat pacienilor cu risc crescut (margini de rezecie histologicpozitive sau foarte apropiate de tumor, 2 ganglioni invadai sau extensie tumoralextracapsular) cu stare general bun, care sunt informai i accept toxicitateasecundar posibil sever [2,3,9]. determin rate de rspuns (RR) de 65-70%, creterea intervalului liber de boal i un beneficiu de supravieuire la 5 ani de 8% [18]; crete considerabil toxicitatea acut i tardiv, inclusiv rata deceselor asociate la 1% dintre pacieni (studiul MACH-NC); strategia actual: CHT de inducie (regim PF/PFL, 2-3 cicluri) RT concomitent cu cisplatin/ carboplatin monoterapie; asocierea de taxani (n special docetaxel: regimul TPF) determin un beneficiu confirmat de supravieuire [18,20]. Cisplatin este considerat actual citostaticul de elecie pentru asocierea concomitent curadioterapia la pacienii cu cancere ale sferei ORL, n unul din urmtoarele regimuri: high-dose: Cisplatin 100 mg/m2 I.V., 3 cicluri la fiecare 3 sptmni; sptmnal: Cisplatin 40 mg/m2 I.V. sptmnal; n perfuzie continu: Cisplatin 40 mg/m2 + 5-FU 600 mg/m2/zi I.V. perfuzie continu, sptmnile 1-6 de RT, i ulterior alte 2 cicluri. Ultimele 2 protocoale au fost descrise ca bine tolerate [22].Carboplatin prezint aceleai proprieti radiosensibilizante i obine RR similare cuasocierea cisplatinRT, dar cu un profil toxic diferit. O modalitate atractiv esteadministrarea de carboplatin 100 mg/m2 (AUC 1.5) I.V. sptmnal [15].Gemcitabina asociat cu RT determin RR crescute, dar i o cretere apreciabil atoxicitii secundare, n special mucozita i stenoza esofagian.Taxanii singuri sau asociai cu ali ageni concomitent cu RT determin RR de 65%, darefectele secundare, n special mucozita, sunt problematice. Chimioterapia adjuvantPacienii cu risc redus (margini de rezecie tumoral negative, stadii No-1, fr extensieextracapsular) nu beneficiaz de chimioterapie adjuvant [21].Chimioterapia adjuvant nu a demonstrat avantaje confirmate n termenii oncologieibazate pe dovezi [22]. Chimioterapia paliativn cancerele ORL recidivate/ metastatice este rezonabil a se rezerva chimioterapia, ngeneral, pacienilor cu stare general bun, cu leziuni msurabile n progresie,simptomatice, care solicit un tratament (fr a se neglija asocierea unei terapiisimptomatice: corticoizi, antibiotice, antalgice, dietetice).Prognosticul pacienilor cu boala recidivat ce nu mai pot fi tratai chirurgical/radioterapic i al celor cu boala metastatic la distan rmne nefavorabil n ciudatratamentului chimioterapic paliativ [23]. RR obinute sunt mediocre (15-30%), iar durata rspunsului este de 3-5 luni; supravieuirea este puin modificat, cu preul unei toxiciti crescute.Cele mai studiate citostatice sunt: metotrexat, cisplatin, 5-fluorouracil i bleomicin, imai recent taxanii, gemcitabina, alcaloizii de Vinca, inhibitorii de topoizomeraz I iifosfamida (Tabel 2). Dei determin RR mai crescute dect monoterapia, asocierilecitostatice nu amelioreaz supravieuirea. Metotrexat (MTX) P.O. monoterapie este considerat tratament de referin n literatura anglo-saxon: n cazurile de recidiv local inaccesibil chirurgical, dup terapia de inducie fr MTX, la pacieni vrstnici, cu neuropatii periferice (exclud tratamentul cu cisplatin sau taxani) sau care refuz CHT pe baz de cisplatin sau taxani, cu complian i posibiliti de urmrire mai reduse, cu stare general depreciat sau cu evoluie metastatic (supravieuire 6 luni). Este un tratament bine tolerat, ce poate fi administrat n regim ambulator, determinnd RR de 10-20%. Pemetrexed (Alimta) 500 mg/m2, un nou antimetabolit antifolic cu int multipl, utilizat n tratamentul cancerelor ORL recidivate/ metastatice, determin RR de 26%, cu durat median de 3,8 luni, i o supravieuire median de 6,4 luni (rezultate asemntoare cu cele ale agenilor utilizai actual) [23].

Capecitabina (Xeloda) prezint activitate redus n monoterapia cancerelor ORL recidivate; totui, un studiu de faz I, recent publicat, demonstreaz c terapia paliativ cu asocierea capecitabincisplatin este fezabil i cu activitate moderat (RR 41.2%, cu o durat median de 8 luni, timp median pn la progresie de 5,5 luni i supravieuire median de 7,3 luni).Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculareMai muli ageni biologici au demonstrat rezultate promitoare n cancerele ORL, nstudii de faz II. Receptorul factorului de cretere epidermal (EGFR) este exprimat la 60% din pacienii cu carcinoame epidermoide ale sferei ORL [25].Gefitinib (Iressa) este o molecul mic ce inhib tirozinkinaza EGFR prin legareacompetitiv la site-ul adenozin-5-trifosfat (ATP). Produce efecte supraaditive ifaciliteaz efectele antitumorale ale unor citostatice (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin,paclitaxel, docetaxel, etoposid, topotecan, raltitrexed i doxorubicin) n diverse tipuri deneoplazii, rezultnd regresia complet a tumorilor xenogrefate.ntr-un studiu de faz II, gefitinib 500 mg/zi n administrare continu a obinut RR de 10.6% i uncontrol local (RC+RP+BS) de 53%, cu rash i diaree ca unice simptome secundare. O observaieinteresant a acestui studiu a fost aceea c toxicitatea cutanat este un factor predictiv alrspunsului favorabil la tratament.Erlotinib (Tarceva) este de asemenea o molecul mic ce inhib poriuneatirozinkinazic a EGFR, utilizat n formele avansate/ metastatice de cancere ORL ndoz de 150 mg/zi. Toxicitatea cutanat (rash) i diareea sunt cele mai frecventetoxiciti. Nu a fost observat o corelaie ntre expresia EGFR i rspunsul latratamentul cu erlotinib.Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric care se leag competitiv dedomeniul extracelular al EGFR prevenind legarea EGF i factorului TGF-alfa).Tratamentul standard presupune o doz de ncrcare de 400 mg/m2/sptmn I.V.,urmat de o doz de meninere de 250 mg/m2/sptmn I.V [26].Cetuximab monoterapie determin rate de rspuns de circa 13% i controlul simptomelor la 46%din pacienii cu forme recidivate i/sau metastatice de boal care progreseaz dup CHT cuderivai de platin. Rspunsurile sunt comparabile cu cele obinute prin asocierea cetuximab icombinaii cu platin la aceti pacieni [64].Cetuximab a fost testat n studii de faz III (123 pacieni), n asociere cu cisplatin, vs. placebo. S-ademonstrat o ameliorare a RR, dar nu au fost observate diferene n timpul de supravieuire frboal sau supravieuirea general fa de placebo.n asociaie cu RT, cetuximab a demonstrat urmtoarele, comparativ cu RT singur: cretereasemnificativ a supravieuirii mediane (49.0 vs. 29.33 luni), reducerea cu 26% a riscului de deces,creterea duratei mediane a controlului loco-regional (24.4 vs. 14.9 luni), reducerea cu 32% ariscului de progresie [26].Lapatinib, un alt anticorp monoclonal (anti-EGFR i anti-HER2/neu), a fost utilizat nstudii de faz I. Calea reglatoare a proteasomilor controleaz degradarea proteinelor, ciclul celular i apoptoza.Bortezomib (Velcade), un inhibitor proteasomic potent, a demonstrat o activitatecitotoxic i de radiosensibilizare pe modelele preclinice de cancere ORL.Un studiu cu doze n cretere de bortezomib i RT concomitent la pacienii cu cancere ORLrecidivate (candidai la reiradiere de salvare) este n curs de desfurare, iar datele preliminareindic o activitate antitumoral promitoare.n concluzie, tratamentul formelor avansate de cancere ORL este o arie de intensecercetri. n ciuda introducerii noilor ageni citostatici, nu s-au obinut avantaje desupravieuire i indexul terapeutic rmne nefavorabil.Exist argumente serioase privind terapiile moleculare n cancerele ORL; n specialEGFR pare a fi o int atractiv pentru tentativele terapeutice [27].Tratamentul simptomatic i de susinerePrincipalele probleme de ngrijire a pacienilor cu cancere ORL sunt: durerea (n tumori compresive / invazive): antalgice; mucozitele (n special n situaiile de utilizare concomitent a CHT i RT): modificatori de pH, eventual antifungice; nefro-/ototoxicitatea (pacieni tratai cu protocoale pe baz de cisplatin): neurotrofice; xerostomia (dup RT capului i gtului): pilocarpin, preparate de saliv artificial; tulburrile de nutriie (disfagia, pierderea ponderal i caexia): suport nutriional, posibil gastrostom [2,11].Recomandri ESMO 2005/2007:Planul de tratamentTrebuie stabilit un plan terapeutic individual pluridisciplinar, n funcie de statusul deperforman al pacientului. Statusul nutriional al pacienilor trebuie corectat i meninut.Reabilitarea dentiiei i igiena oral exemplar sunt indicate naintea radioterapiei.Tumori rezecabileTratamentul standard actual n tumorile ORL depinde de localizarea tumorii primare ide extensia (stadiul) bolii.n stadiile precoce (I-II), opiunile terapeutice sunt chirurgia sau radioterapia (externsau brahiterapia), cu rezultate similare n controlul loco-regional. Totui, aceste datesunt bazate numai pe studii retrospective.Opiunile terapeutice standard n tumorile avansate rezecabile sunt chirurgia curadioterapie postoperatorie sau chimio-radioterapie postoperatorie cu cisplatin lapacienii cu factori de risc crescut (extensie extracapsular i rezecie R1) (I,A).Chimioterapia neoadjuvant urmat de radioterapie permite conservarea organului lapacienii cu cancere laringiene i hipofaringe avansate care ar fi fost altfel candidai lalaringectomie total (I,A). Aceast modalitate de tratament nu prezint un impact asuprasupravieuirii fr boal sau a supravieuirii generale (I,A). ntr-un studiu randomizat,chimio-radioterapia determin rate mai crescute de conservare a laringelui. Rolul CHTde inducie a fost reconsiderat odat cu evaluarea asociaiilor de taxani-cisplatin.

Tumori nerezecabileEste recomandat chimio-radioterapia, care este superioar radioterapiei singure ntermenii ratelor de rspuns, supravieuirii generale i a supravieuirii fr boal, dei cupreul unei toxiciti crescute (I,A). Regimurile bazate pe cisplatin rmn standardpentru chimio-radioterapia concomitent.Radioterapia administrat concomitent cu cetuximab a demonstrat un avantaj desupravieuire fa de radioterapia singur (studiu ce a inclus att pacieni cu tumorirezecabile ct i cu tumori nerezecabile).Chimioterapia de inducie urmat de radioterapie nu a demonstrat un beneficiucomparativ cu radioterapia singur (studiu randomizat). Totui, ntr-un alt studiu cuurmrire pe termen lung, chimioterapia pe termen lung a determinat un beneficiu desupravieuire la pacienii cu tumori nerezecabile. Studiile recente cu CHT neoadjuvantutiliznd regimuri cu taxani-platin au demonstrat o ameliorare a supravieuirii.Recidiva loco-regional i boala metastaticPentru majoritatea pacienilor, chimioterapia paliativ este opiunea standard.Administrarea de metotrexat sptmnal poate fi considerat o opiune acceptabil (I,B).Dei asociaiile de chimioterapie (cisplatin, 5-fluorouracil sau taxanii) determin ratemai crescute de rspuns dect monochimioterapia cu metotrexat, nu au demonstrat unbeneficiu de supravieuire (II,B) [2,66].

URMRIREModalitile de urmrire post-terapeutic optim a pacienilor cu cancere ORL nu suntclare. Scopul urmririi este depistarea precoce a recidivei regionale/ metastazelor.Pacienii cu cancere ale sferei ORL tratai cu intenie curativ trebuie urmrii prinexamene clinice la fiecare 1-3 luni, n primului an dup tratament, la 2-4 luni n anul 2,la 3-6 luni n anii 3-5 i la fiecare 6-12 luni ulterior.Rezultatele examinrii fizice vor orienta spre alte investigaii: radiografia toracic(controversat!), ecografia abdominal, examenul CT/ IRM, scintigrafia osoas,examinrile endoscopice ORL cu biopsii din regiunile suspecte. n cazul n care glandaa fost inclus n cmpul de iradiere, se recomand evaluarea periodic a funcieitiroidiene (TSH, T3, T4) la intervale de 1, 2 i 5 ani [2].Prevalena crescut a abuzului de alcool i fumat la aceti pacieni creeaz premiseledezvoltrii celei de a doua neoplazii i altor boli asociate (cardiovasculare, hepatice). Cancerele cavitii oraleDIAGNOSTICElementele eseniale pentru diagnostic sunt: ulceraie sau nodul infiltrativ la nivelul suprafeei mucoaselor, adesea asociate cu durere i sngerare minim; adenopatii submandibulare i/sau latero-cervicale (frecven variabil n funcie de localizare).n fazele avansate se constat 4 aspecte principale [3]: formele vegetante (15-20%) formele ulcerate pure (20-25%) formele infiltrante pure (10-15%) forma mixt (40-60%)STADIALIZAREClasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus deAJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].CANCERELE DE BUZ INFERIOARCancerele buzelor (CB) survin la nivelul suprafeei roului buzelor (vermillon) (95%din cazuri) i mucoasei propriu-zise, marea majoritate fiind carcinoame epidermoide.Pot prezenta aspecte clinice diverse, de la eritem pn la mase tumorale vegetante,ulcerate, cu distrucie osoas sau muscular [5].PRINCIPII DE TRATAMENTn tumorile de mici dimensiuni (stadiile I, II i III), chirurgia i RT determin rezultateechivalente, alegerea metodei de tratament depinznd de rezultatele cosmetice scontatei de rezultatele funcionale. n caz de invazie a comisurii se prefer RT (maiavantajoas dect chirurgia). Dac exist distrucie osoas sau pierdere substanial deesut normal, se prefer chirurgia cu reconstrucie. n stadii precoce, CB poate fi vindecat prin: intervenie chirurgical limitat, radioterapie (RT) sau microchirurgie (metoda Mohs). Leucoplazie sever, displazie i carcinom in situ: vermilectomie. Tis i T1 (< 1 cm): radioterapie (RT extern, brahiterapie, aplicare de izotopi pe suprafa, implant) sau chirurgie (rezecie minimal) ambele sunt eficace. T1-4 (> 1 cm): radioterapie obine rezultate cosmetice i funcionale mai bune dect chirurgia, dac nu exist distrucia tisular de vecintate. n CB local avansate rezecabile (stadiile III i IV cu Mo), este indicat chirurgia urmat de RT, sau RT definitiv cu sau fr CHT (la pacienii cu boal rezecabil n orice stadiu cu risc medical sau chirurgical, respectiv n funcie de preferina pacientului, rezultatul cosmetic i toxicitatea tratamentului) [3,9]. CB de dimensiuni mari sau cu difereniere redus: radioterapie. Adenopatii submandibulare, submentoniere i subdigastrice prezente: rezecie chirurgical cu limfadenectomie.

Recidivele survin n funcie de dimensiunile tumorii i extensie, putnd fi locale (10%din cazuri) sau ganglionare (< 10% din cazuri dac stadiul iniial a fost No, 45% dacexistau adenopatii palpabile i voluminoase la momentul diagnosticului) [29]. Recidiva ganglionar poate fi controlat prin limfadenectomie extins (disecia larg a gtului).CANCERELE LIMBIICancerele limbii (CL) sunt reprezentate n 75% din cazuri de carcinoame ale poriuniimobile a limbii (2/3 anterioare). Vrsta medie de debut este de 60 ani. Incidena estemai crescut la brbai (raport M/F = 3:1) [32].PRINCIPII DE TRATAMENTn leziunile de mici dimensiuni ale poriunii mobile a limbii se recomand excizia larglocal ce se poate efectua trans-oral.n leziunile mai mari de T1 (> 2 cm), att chirurgia ct i RT determin rezultateacceptabile. Se recurge fie la brahiterapie singur (implante interstiiale) fie la asociaiacu radioterapia extern. n tumorile T2 cu infiltrare minim se prefer RT pentru aconserva funcia organului. Chirurgia este rezervat pacienilor cu recidiv dup RT.Limfadenectomia cervical profund poate fi luat n considerare cnd a fost utilizatanterior brahiterapia primar.n tumorile profund infiltrative cele mai bune opiuni sunt: chirurgia, RT sau asociaiaacestora. n stadiul IV, opiunea terapeutic este RT paliativ; la anumii pacieni sepoate discuta chirurgia (glosectomie total laringectomie) cu RT postoperatorie.Ratele de rspuns la RT sunt de 80% (T1), 65-70% (T2), i respectiv 25% (T3) [34]. n tumorile mici (< 1 cm), opiunile terapeutice cuprind: rezecia chirurgical cu nchidere primar, brahiterapia interstiial, RT extern (rareori utilizat). n tumorile T1 sau T2, decizia terapeutic poate implica: rezecia chirurgical (dac mutilarea este minim), RT extern sau brahiterapia interstiial (n funcie de opiunea pacientului, statusul funcional, factori psihosociali). Tumorile extinse vor face obiectul unei rezecii chirurgicale (preferabil cnd mandibula este invadat de tumor, n carcinoamele verucoase, la pacieni necooperani), urmat de iradiere postoperatorie, sau al RT externe definitive.CANCERELE PLANEULUI BUCALCancerele planeului bucal (CPB) reprezint aproximativ 15% din totalitatea cancerelorcavitii orale. Circa 80% din pacienii cu CPB sunt de sex masculin (raport M/F = 3:1),dar incidena la sexul feminin este n cretere. 2/3 din pacieni sunt mari fumtori i50% sunt alcoolici.Majoritatea leziunilor sunt carcinoame epidermoide moderat sau bine difereniate, cuaspect macroscopic exofitic. Diseminarea pe cale limfatic determin adenopatiisubmandibulare, ganglionii lanului jugular fiind invadai numai n stadiile avansate.Semnele de prognostic nefavorabil includ: afectarea limbii, a mandibulei i extensiadincolo de cavitatea oral [34].Aproximativ 40% dintre pacienii cu cancere de planeu lingual pot fi vindecai. Circa20% dintre acetia vor prezenta o a doua tumor primar (50% tot n sfera ORL) [35]. PRINCIPII DE TRATAMENT Chirurgia reprezint tratamentul de elecie n tumorile T1-2 ( 5 cm), este de preferat RT preoperatorie [36].CANCERELE GINGIEIDiagnosticul clinic de leziune malign a gingiei nu prezint dificulti, dar trebuieconfirmat prin biopsie. De multe ori, pacienii remarc apariia bolii cu ocazia uneiextracii dentare sau prin nepotrivirea unei lucrri protetice dentare.Debutul este sub forma unei microhemoragii spontane sau la masticaie, asociat uneiotalgii reflexe i trismus n cazul extensiei posterioare a procesului neoplazic.PRINCIPII DE TRATAMENT n tumorile limitate superficiale sau vegetante, RT poate determina vindecarea. Eventualele recidive vor fi tratate prin intervenii chirurgicale succesive [4]. La pacienii cu T1, pot fi propuse intervenii chirurgicale conservatoare (rate de control 60%) [31]. Dac tumora este extins sau invazia osoas este evident (clinic sau radiologic), terapia recomandat este cea chirurgical, asociat cu RT postoperatorie [9,11]. Cnd sunt prezente metastazele ganglionare, este necesar disecia ganglionar cervical radical sau conservatoare efectuat n bloc, cnd tumora primitiv este localizat inferior, i separat, cnd este situat superior. Limfadenectomia profilactic este indicat la pacienii n stadiile T2-T4 cu No, n toate cazurile n care se procedeaz la intervenia chirurgical.

Cancerele orofaringeluiDIAGNOSTICCancerele orofaringelui reprezint circa 1% din totalitatea tumorilor maligne iaproximativ 15% din neoplaziile capului i gtului (ORL).Localizrile tumorale posibile includ: baza limbii, regiunea amigdalian (fosa i pilieriiposteriori), palatul moale, pereii laterali faringieni ntre pliurile faringo-epiglotice inazofaringe.Elementele sugestive de diagnostic al cancerelor oro-faringelui sunt: odinofagie cu otalgie reflex frecvent; mobilitatea redus sau deviaia limbii; prezena unei formaiuni vegetante, unei ulceraii sngernde cu marginile dure sau unei infiltraii submucoase profund de consisten dur; adenopatie laterocervical n lanul ganglionar jugular (nivelul II) [2,7].PRINCIPII DE TRATAMENTTratamentul poate include chirurgia primar i radioterapia (RT) postoperatorie ntumorile mai mici, sau RT primar asociat cu chimioterapia (CHT) n stadiile III-IV;chirurgia poate fi rezervat pentru metastazele ganglionare sau ca terapie de salvare nboala persistent.Controlul local este de 95% n tumorile T1, 85% n tumorile T2, 50-75% n tumorile T3,i 20% n cele T4 [34]. Abordul chirurgical corect al unei tumori maligne a orofaringelui se face traversnd mandibula; exerezele pe cile anatomice nu permit dect rareori un gest oncologic radical. Intervenia de baz este bucofaringectomia transmandibular, aceasta putnd fi lrgit ctre limb sau ctre vlul palatin, i necesitnd uneori plastie cu lambouri miocutanate (cel mai frecvent din marele pectoral).n cursul unui abord lateral, limfadenectomia cervical homolateral trebuie realizatsistematic, chiar i n absena adenopatiilor palpabile. Radioterapia extern exclusiv este metoda terapeutic de elecie n carcinoamele orofaringiene T1 i T2, mai ales cnd sunt infiltrative.Volumele-int de iradiat includ ariile ganglionare cervicale bilaterale, pn la DTminime de 50 Gy. Tumora primar va primi o doz suplimentar pn la 65-75 Gy, nfuncie de talia i aspectul macroscopic. Tumorile extinse la limb, cu infiltraiepremandibular profund, prezint contraindicaii pentru RT exclusiv [30].Dup chirurgia de exerez, trebuie administrat sistematic iradiere extern posterioar,att pe patul tumoral, ct i pe ariile ganglionare [36]. Chimio-radioterapia este un standard acceptabil n cancerul orofaringian local avansat, atunci cnd se dorete prezervarea organului. Studiile randomizate au demonstrat ameliorarea semnificativ att a controlului loco-regional, ct i a supravieuirii prin administrarea CHT concomitent cu RT, comparativ cu RT singur. Toxicitatea tratamentului asociat presupune ns ca pacienii s prezinte un status bun de performan i resurse psiho-sociale adecvate [35]. STRATEGIE TERAPEUTICStadiile I i IIOpiunile terapeutice curente sunt: Chirurgia, modalitate terapeutic preferabil cnd deficitul funcional este minim (cazul cancerelor de pilier amigdalian). Radioterapia, ce poate fi preferat cnd se prevede existena unui deficit funcional major (cazul tumorilor bazei limbii).Stadiul IIITratamentul standard este reprezentat de chirurgie, cu radioterapie postoperatorie. Suntn curs de evaluare clinic: Chimioterapia neoadjuvant (preoperatorie); Chimioterapia n asociaie cu radioterapia; Radioterapia cu modaliti de hiperfracionare i/sau brahiterapia; Utilizarea acidului 13-cis-retinoic (Isotretinoin) timp de 1 an pentru a preveni dezvoltarea tumorilor secundare ale cilor aero-digestive.Stadiul IVTratamentul este complex i reclam un abord pluridisciplinar. Standardul terapeuticeste radioterapia i/sau chimioterapia, eventual chirurgia (dac este fezabil).

CANCERELE BAZEI LIMBIICancerele bazei limbii (CBL) cuprind tumorile maligne dezvoltate n poriuneaorofaringelui delimitat anterior de V-ul papilar lingual i posterior de epiglot.Majoritatea pacienilor se prezint cu durere i disfagie; alte semne frecvente sunt:adenopatiile cervicale, pierdere ponderal, otalgie i trismus.Examinarea bimanual concomitent cu palparea digital reprezint momentul esenial alexamenului fizic. Aproximativ 70% din pacienii cu leziuni T1 de baz a limbii prezintadenopatii palpabile (20-30% bilaterale); riscul de adenopatii metastatice crete directproporional cu stadiul T, atingnd 85% pentru leziunile T4 [37].Prognosticul CBL este nefavorabil, din cauza stadiului avansat al bolii la diagnostic.PRINCIPII DE TRATAMENT Stadiile precoce de CBL pot fi tratate prin rezecie chirurgical (carcinoame spinocelulare bine difereniate, tumori primare de mici dimensiuni, dup radioterapie, dac aceasta nu obine remisiune complet sau n caz de recidiv) sau prin radioterapie (determin deficit funcional mai redus), fie extern (DT 60-70 Gy) fie brahiterapie (n cazurile cu extensie limitat sau n tumorile vegetante ce nu intereseaz planurile profunde). Intervenia chirurgical conservatoare poate gsi indicaii ca alternativ la brahiterapia interstiial, mai ales cnd neoplazia este localizat pe linia median.Exereza radical este mai uor de executat dac tumora intereseaz poriunea lateral alimbii fr a depi linia median; intervenia se execut prin faringotomie lateral (maibine dup rezecia hemimandibulei). n acelai timp operator este recomandatlimfadenectomia de principiu (chiar n absena adenopatiilor clinic aparente).

n boala avansat poate fi necesar rezecia total a bazei limbii cu laringectomie total/ supraglotic. Rezecia laringian limitat determin fenomenul de aspiraie recurent, dificil de suportat de ctre pacieni; laringectomia total poate constitui ulterior unica soluie pentru a izola cile aeriene de secreiile orale. RT extern singur / n asociaie cu brahiterapia poate fi soluia optim n aceste cazuri, mai ales dac tumora este aproape de linia median, i poate fi curativ.RT extern a orofaringelui comport inevitabil iradierea unei mari pri a cavitii orale i afaringelui, determinnd mucozit i edem. Din acest motiv, este necesar o planificare atent airadierii pentru a limita efectele secundare. Doza administrat nu trebuie s fie < 60 Gy pe ntregcmpul, indiferent de schemele de fracionare, iar pn la 70 Gy RT se administreaz pe un volumlimitat numai la tumor. RT extern poate fi utilizat i ca tratament paliativ, n formele avansate (T4) [38].Controlul local se obine n 85-90% din tumorile T1, 75% n T2 i 65% n T3 [34].

CANCERELE LOJEI AMIGDALIENECancerele amigdalei i pilierului amigdalian (loja amigdalian) sunt cele mai frecventetumori ale orofaringelui. Formele ulcero-vegetante (mai frecvente) tind s invadezeprecoce capsula, loja amigdalian, pilierii (n special cel anterior). La momentulprezentrii, 55% din pacienii cu tumori de loja amigdalian prezint adenopatii N2-3 ifrecvent acestea sunt bilaterale. Tumorile lojei amigdaliene au cea mai frecventtendin de metastazare dintre cancerele ORL.Simptomele asociate includ: durerea, disfagia, pierderea ponderal.Diagnosticul diferenial va lua n considerare: limfoame, tuberculoz, micoze, lues,angin Plaut-Vincent. n aceste cazuri examenul histologic este determinant [3,7].PRINCIPII DE TRATAMENT Monoterapia (fie RT, fie chirurgie singur) este recomandat pentru tumorile T1-2. Regiunea gtului trebuie inclus n planul de tratament. Stadiile avansate necesit asocierea chirurgiei cu RT (DT 60-70 Gy).Controlul local poate fi obinut n 95% din cazuri n tumorile T1, 85% n cele T2, 50%n cele T3 i n 20% din cazurile T4 [34].

CANCERELE PALATULUI MOALETumorile maligne ale palatului moale sunt mai puin frecvente dect cele ale amigdaleisau ale bazei limbii, dar tind s fie difuze i multifocale. Circa 30-50% dintre pacieni seprezint cu adenopatii palpabile bilaterale. Ganglionii jugulo-digastrici sunt frecventafectai. Afectarea ganglionar n tumorile T1 variaz ntre 0 i 15%.PRINCIPII DE TRATAMENT Carcinoamele palatului moale sunt tratate de elecie cu RT definitiv, deoarece tumorile sunt adesea difuze i prezint risc de afectare bilateral. Leziunile circumscrise, de mici dimensiuni, pot fi ocazional tratate chirurgical.n tumorile T1-2 se obin vindecri n 90%, i respectiv 77% din cazuri. Ratele desupravieuire la 5 ani ating 86% n stadiul II, 59% n stadiul III i 39% n stadiul IV [34]. Cancerele hipofaringelui i esofagului cervicalDIAGNOSTICTumorile maligne ale hipofaringelui (situate ntre un plan superior care trece prin osulhioid, i un altul inferior prin marginea cartilajului tiroid) reprezint circa 0.6% dintotalul tumorilor maligne i 7-10% din cele ORL. Mai mult de 95% sunt carcinoameepidermoide.Elementele principale care sugereaz diagnosticul de cancer al hipofaringelui sunt: disfagia (iniial ocazional), odinofagia, disfonia, otalgia reflex (frecvent); adenopatia cervical (frecvent: 25% la debut, 50% n total).Cancerele hipofaringelui au o evoluie n general grav, datorit diagnosticului frecventtardiv i a frecvenei metastazelor ganglionare i viscerale [36].PRINCIPII DE TRATAMENTTratamentul const n asocierea dintre chirurgia radical (faringectomie parial sautotal, sau faringolaringectomie total) i RT extern adjuvant, sau ntr-o iradieredefinitiv, eventual concomitent cu CHT. Rezecia chirurgical presupune de regul i evidarea ganglionar jugulo-carotidian de aceeai parte cu tumora.n stadii iniiale (T1,No-1), tratamentul poate fi conservator rezecie parial a sinusului piriformafectat i a unei pri a structurii supraglotice a laringelui i reconstrucie imediat cu partearestant a faringelui (sau RT extern definitiv). n tumorile peretelui posterior, cu extensielimitat, se poate preconiza, dar n cazuri rare, chirurgia limitat cu repararea plastic a faringeluin mai muli timpi. Neoplaziile extinse necesit un tratament chirurgical mutilant(laringofaringectomie total sau parial), asociat cu o morbiditate crescut. Rezultatele modeste la distan au sugerat asocierea postoperatorie a RT cu doze crescute (60-65 Gy n 6-7 sptmni) [3,4,8]. Radioterapia definitiv cu energie nalt (DT 60-65 Gy) trebuie utilizat n leziunile T2. Suplimentarea de doz (boost) se poate administra pe cmpuri mai reduse (focar tumoral) pn la DT 70-75Gy. Tumorile exofitice de mici dimensiuni ale peretelui faringian posterior (T1T2) pot fi de asemenea obiectul RT exclusive. Este n curs de evaluare chimio-radioterapia concomitent, aplicat carcinoamelor esofagului toracic cu rezultate ncurajatoare.Se recomand administrarea a 2 cicluri de CHT cu 5-FU i cisplatin n sptmnile 1 i 4, dupefectuarea RT pn la DT 50 Gy. Aceast modalitate ar permite conservarea funciei organului, curezultate egale cu intervenia chirurgical n termenii ratelor de supravieuire. O alt strategie terapeutic aflat actual n studiu este chimioterapia de inducie (neoadjuvant); pacienii care obin rspuns complet dup 2-3 cicluri ar urma s beneficieze de RT definitiv, restul necesitnd tratament chirurgical [57]. n formele avansate, tratamentul este pur paliativ (terapie de suport) [24].Ratele de control local sunt de 65-80% n stadiul T1-2 i de 50% n stadiul T3-4 [56].Tumorile de mici dimensiuni, fr adenopatii metastatice, prezint o supravieuire la 5 ani de70%; n formele avansate, aceasta nu depete 25%. Un prognostic mai modest este nregistrat ntumorile esofagului cervical (supravieuire la 5 ani 10-15%), fiind ns net favorabil n cazurile defr metastaze ganglionare (No) sau la distan [14].

STRATEGIE TERAPEUTICStadiul I Laringofaringectomia cu disecia ganglionilor cervicali (limfadenectomia cervical) rmne considerat terapia standard. Larigofaringectomia parial sau rezecia unilateral pot avea succes n conservarea vocii doar n localizrile tumorale din sinusurile piriforme (peretele lateral superior). RT postoperatorie cu doze mari este recomandat de majoritatea terapeuilor.Stadiul II Laringofaringectomia cu limfadenectomie cervical, asociat cu RT postoperatorie, este obligatorie n tumorile T2. Unele tumori T2 de mici dimensiuni pot fi tratate (cu rezultate similare) numai prin iradiere. Exist opinii n favoarea administrrii preoperatorii a RT (doze mari pe sediul tumorii primare i pe ambele arii ganglionare cervicale, incluznd ganglionii cervicali laterali i retrofaringieni), n scopul creterii controlului local al bolii. CHT preoperatorie este studiat n trialurile clinice cu scopul de a crete controlul tumorii, supravieuirea i, n plus, ansele de conservare a funcionalitii. Au fost utilizate mai multe citostatice, dar nici unul nu a demonstrat pn n prezent o ameliorare semnificativ a rezultatelor.Stadiul III Asocierea chirurgiei cu RT (adesea preoperatorie) este opiunea terapeutic standard. La pacienii cu forme local avansate de boal rmne n curs de evaluare asocierea CHT cu RT. Nu este cunoscut pn n prezent cea mai bun modalitate de asociere CHT-RT, i nici un protocol de CHT nu poate fi recomandat ca optim.Stadiul IVForme rezecabile Asocierea chirurgiei cu RT postoperatorie a devenit standard. CHT neoadjuvant poate crete ansele de conservare a funciei laringelui.Forme nerezecabile (invazia larigelui, cartilajului tiroid, esuturilor moi ale gtului)Opiunile terapeutice standard actuale sunt: RT definitiv; CHT-RT concomitent (dei nu amelioreaz supravieuirea general, crete ratele de conservare a organului) cea mai bun modalitate de asociere nu este cunoscut. RT hiperfracionat cu sau fr CHT n curs de studiu.Boala recidivatOpiunile terapeutice actuale sunt: rezecia chirurgical (n cazul eecului dup RT), dac este tehnic posibil; RT (eecului dup chirurgie), dac nu a fost utilizat deja n doze totale curative; chirurgia de salvare, dac este tehnic posibil; CHT pentru recidivele la distan [34]. Cancerele cavitii nazale i sinusurilor feeiDIAGNOSTICEpidemiologia, istoria natural, simptomele frecvente de debut, riscul de metastazareganglionar i prognosticul cancerelor foselor nazale sau al sinusurilor feei suntasemntoare cu celelalte cancere ale sferei ORL.Majoritatea sunt carcinoame epidermoide i cel mai frecvent prezint o cretere lent,cu o inciden crescut a metastazrii la distan.Elementele sugestive pentru diagnosticul de cancer al foselor nazale sau al sinusurilorfeei sunt urmtoarele: rinoree, obstrucie nazal; epistaxis major sau n cantitate mic, recurent; tumor vegetant sau ulcerat vizibil rinoscopic; deformarea i tumefierea faciesului sau a zonei alveolare superioare; opacifierea cavitii sinusale, cu sau fr distrucia peretelui osos (la examenul radiologic).Majoritatea tumorilor sinusale se prezint ca boal avansat i ratele de vindecare suntreduse (sub 50%). Afectarea ganglionar este rar (20%) [7].STADIALIZAREClasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus deAJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].PRINCIPII DE TRATAMENTCarcinoamele cavitii nazale i ale sinusurilor paranazale sunt foarte frecventdiagnosticate n stadii foarte avansate, datorit evoluiei localizrii relativ silenioase atumorii, ca atare terapia fiind rareori curativ.Tratamentul urmeaz aceleai reguli generale ca i cel din cancerele cavitii orale. Cnd este fezabil, rezecia chirurgical reprezint opiunea terapeutic de elecie. n tumorile parasinusale i ale foselor nazale de mici dimensiuni, intervenia chirurgical radical urmat de radioterapie postoperatorie (mai ales cnd marginile de rezecie sunt reduse) reprezint tratamentul de elecie. Pentru tumorile sinusurilor etmoid i sfenoid se prefer radioterapia (RT) extern singur (definitiv). n cazul tumorilor local avansate, RT preoperatorie va fi sau nu urmat de ablaia chirurgical, n funcie de rspunsul tumoral i accesibilitatea tehnic. Pentru tumorile avansate nerezecabile, RT extern definitiv este tratamentul standard recomandat actual. CHT neoadjuvant poate fi recomandat naintea altor modaliti terapeutice susceptibile s modifice vascularizaia tumoral, dar nu este considerat un standard, cu excepia prezenei bolii metastatice, unde rolul su este paliativ [34].

Cancerul de nazofaringeCarcinomul nazofaringian (CNF) difer de alte neoplasme ORL sub numeroase aspecte.EPIDEMIOLOGIEIncidena CNF rmne crescut n unele regiuni ale globului: China de Sud, Asia deSud-Est i Africa de Nord [3].ETIOLOGIECNF survin ntr-un context diferit (consumul de alcool i tabagismul nu sunt factori derisc obligatorii) i se asociaz frecvent cu o infecie cu virusul Epstein-Barr (EBV), fiindal doilea cancer uman cu etiologie viral presupus dup cel hepatic. Rolul infeciei cuEBV n CNF este bine documentat dar nu exclusiv, factorii genetici putnd juca deasemenea un rol [14].DIAGNOSTICPrezentarea clinic a acestei neoplazii este foarte divers; cel mai frecvent, tumora sedezvolt iniial n pereii nazofaringelui fr a determina nici un simptom (explicnddiagnosticul frecvent tardiv), alteori debutul clinic este ca adenopatie latero-cervical cucretere rapid.Elementele sugestive pentru neoplasmul nazofaringian pot include: semne de obstrucie nazal i dificultate n respiraie, hipoacuzie; adenopatii cervicale superioare (nivel II i V, frecvent bilaterale) i posterioare (75%); semne neurologice i/sau radiologice de invazie a bazei craniului, parez de nervi cranieni (frecvent perechile II-VI i IX-XII), cefalee cronic; otit medie recurent, tinitus, durere i epistaxis; nivele crescute de IgA anti-capsida viral EBV, ce reprezint un marker tumoral i un factor prognostic! [42].STADIALIZAREClasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus deAJCC/UICC n 2002 [28].TABEL 4-4. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a CNFT (tumora primar)Tx tumora primar nu poate fi evaluatTo absena tumorii primareTis carcinom in situT1 tumor limitat la nazofaringeT2 tumor extins la esuturile moi T2a tumor extins la orofaringe i/sau cavitatea nazal, fr extensie parafaringeal* T2b tumor cu extensie parafaringeal*T3 tumor cu invazie a structurilor osoase i/sau sinusurilor paranazaleT4 tumor cu extensie intracranial i/sau implicarea nervilor cranieni, invazia fosei infratemporale, hipofaringelui, orbitei sau spaiului masticator(*extensie parafaringeal = infiltraie tumoral postero-lateral, depind fascia faringo-bazilar) N (adenopatiile loco-regionale)Distribuia i impactul prognostic al metastazelor ganglionare regionale ale CNF (n special tipul nedifereniat) suntdiferite fa de alte cancere ale sferei ORL i justific utilizarea unei alte clasificri N.Nx adenopatiile regionale nu pot fi evaluateNo absena adenopatiilor regionaleN1 adenopatie(i) unilateral(e)* 6 cm, superioare fa de fosa supraclavicular**N2 adenopatii bilaterale 6 cm, superioare fa de fosa supraclavicular**N3 adenopatie(i)* > 6 cm i/sau extensie n fosa supraclavicular** N3a adenopatie(i) > 6 cm N3b orice adenopatie inclus (total sau parial) n fosa supraclavicular(* ganglionii de pe linia median sunt considerai ipsilaterali)(**fosa supraclavicular [relevant pentru stadializarea CNF]. = regiunea triunghiular descris iniial nclasificarea stadial Ho, definit prin 3 puncte: a) marginea superioar a extremitii sternale a claviculei, b)marginea superioar a extremitii externe a claviculei, i c) punctul de unire al gtului cu umrul. Trebuie notat caceast regiune include aadar poriunile caudale ale nivelelor IV i V)M (metastazele la distan)Mo absena metastazelor la distanM1 prezena metastazelor la distanGruparea pe stadiiStadiul 0 Tis No MoStadiul I T1 No MoStadiul IIA T2a No MoStadiul IIB T2b No Mo T1-2 N1 MoStadiul III T1-2 N2 Mo T3 No-2 MoStadiul IVA T4 No-2 MoStadiul IVB Orice T N3 MoStadiul IVC Orice T Orice N M1HISTOLOGIEClasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (OMS) mparte CNF n trei tipuri: tip I (carcinom scuamos keratinizat) - potenialul cel mai crescut de diseminare loco-regional (80-90% ganglioni regionali clinic pozitivi) i potenial redus de metastazare la distan; mai frecvent n Europa; tip II (carcinom scuamos nekeratinizat) - potenial crescut de metastazare la distan; tip III (carcinom nedifereniat undifferetiaded uarcinoma of nasopharyngeal type, UCNT) - potenial mare de diseminare limfatic (60% ganglioni clinic pozitivi) [40].PROGNOSTIC Stadiul TNM este factorul prognostic central (dar stadializarea este controversat, deoarece simultan cu sistemul AJCC/UICC este utilizat i clasificarea Ho). Pacienii cu ganglioni regionali invadai (N+) prezint un risc crescut de metastaze la distan (os, plmn, ficat) risc de metastazare la 10 ani de 33% n stadiul N1 i respectiv de 70% n stadiul N2-3 i scderea supravieuirii. Prezena invaziei bazei craniului i a nervilor cranieni se coreleaz cu riscul crescut de recidiv local dup chimioterapie. Nivelul pozitiv al ADN EBV i tipul histologic OMS I se coreleaz pozitiv cu rspunsul la RT i supravieuirea [41].

PRINCIPII DE TRATAMENTCNF sunt extrem de responsive la RT (rate de control local de 90% n stadiile T1, 80%n T2, 70% n T3 i 50% n T4; supravieuire median fr recidiv la 5 ani de 30-75%),i prezint o trstur unic ntre carcinoamele sferei ORL: sunt chimiosensibile! De obicei, rezecia tumorii primare nu este recomandat, deoarece nu se pot obine margini de rezecie libere la baza craniului. Tratamentul chirurgical poate fi indicat pentru adenopatiile care nu regreseaz dup RT sau reapar dup un RC clinic. Radioterapia cu energii nalte singur este tratamentul de elecie n stadiile I-II (T1- 2,No,Mo), determinnd o supravieuire la 10 ani de 98%. n studii randomizate, RT concomitent cu administrarea de cisplatin, urmat de 2-3 cure de CHT cu cisplatin i 5-FU a demonstrat ameliorarea supravieuirii generale fa de RT singur (76% vs. 46%). Acest protocol este considerat actual tratamentul standard n stadiile III i IVA (T3-4,No,Mo sau orice T,N1-3,Mo) [43]. Tehnic, tratamentul necesit o acuratee particular, deoarece trebuie administrate doze crescute (60-70 Gy) n volume ample, cu o configuraie inegal, ntr-o regiune cu structur variat: oase, pri moi, structuri vasculare i nervoase. Dozele totale i limitele cmpurilor de iradiere sunt stabilite individual n funcie de mrimea, sediul tumorii primare i adenopatiilor. Etalarea prelungit a RT poate determina o pierdere a controlului local, motiv pentru care se prefer administrarea unor doze mai mari, n intervale relativ scurte de timp. Sechelele post-radioterapie, potenial severe (radiodermit, mucozit, ulceraii locale, ocazional necroz, retinopatie, fibroza esuturilor moi i modificri ale urechii medii), pot fi evitate prin planning-ul 3-D modern.TABEL 4-5. Protocol RTOG de chimio-radioterapie concomitent n CNF_______________________________________________________________________________Cisplatin 100 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) zilele 1,22,43 concomitent cuRT tip shrinking field, 70 Gy n 35-39 fraciuni, 1.8-2.0 Gy/zi, 5 zile/sptmn urmat deCisplatin 80 mg/m2 I.V. (perfuzie 30) zilele 71,99,127 i5-Fluorouracil 100 mg/m2 I.V. (perfuzie 34h) zilele 71-74,99-102,127-130_______________________________________________________________________________ Indicaiile chimioterapiei n CNF sunt urmtoarele: cazuri cu metastaze generalizate; cazuri cu recidiv loco-regional n care RT nu mai este posibil; forme local avansate ale tipurilor histologice OMS II i III (n cadrul unor asocieri terapeutice) [42]. Citostaticele eficace n CNF sunt: doxorubicin, ciclofosfamid, ifosfamid, bleomicin i cisplatin; mai recent, la acestea s-au adugat paclitaxel i gemcitabina. Capecitabina este n curs de testare n studii clinice. n carcinoamele nedifereniate, rezultate bune sunt obinute cu asociaiile de: vincristin, doxorubicin i ciclofosfamid (VAC) sau cisplatin i 5-fluorouracil (PF), iar, mai recent, bleomicin, epirubicin i cisplatin (BEC). Terapiile multitarget pe factorul de cretere endotelial (VEGF) i inhibitorii kinazici au demonstrat unele rezultate n trialurile clinice de faz I. Terapia cu cetuximab este actual n curs de studiu [26].

STRATEGIE TERAPEUTICStadiile I i II RT conformaional cu doze crescute a tumorii primare (i profilactic pe ariile ganglionare) reprezint tratamentul de elecie. Limfadenectomia naintea iradierii primare (50% din recidive sunt ganglionare la pacienii fr iradiere cervical profilactic) este posibil, dar fr beneficiu probat.Dozele preconizate n carcinoamele spinocelulare bine/moderat difereniate cu tendincrescut la recidiv local sunt de minim 65 Gy n 7-8 sptmni (n nici un caz maipuin de 55 Gy n 6-7 sptmni).Pentru carcinoamele slab/ nedifereniate mai puin controlabile loco-regional esteindicat o suplimentare a DT cu 5-10 Gy (poate fi administrat i cu ajutorulbrahiterapiei interstiiale), n cazul persistenei locale a bolii.n boala avansat (cu interesarea spaiilor parafaringiene i a bazei craniului, T3-T4), seiradiaz ntreg volumul-int menionat, crescnd dozele la limita toleranei, deoarecerezultatele obinute pot fi surprinztor de bune n termenii ameliorrii simptomelorlocale (60% rspunsuri complete) i ai maximalizrii duratei remisiunii obinute (30% la3 ani).Rezultate interesante au fost obinute recent n cazurile local avansate tratate prinbifracionarea zilnic a dozei (2 fracii de 1.6 Gy la interval de 4 ore); la 5 ani controlullocal se menine la 77% din cazuri.Stadiile III i IV Radio-chimioterapia concomitent reprezint standardul actual, conferind un beneficiu de supravieuire general la 5 ani de 6%, i de supravieuire fr eveniment la 5 ani de 10% fa de RT singur, dar i o cretere semnificativ a toxicitii acute i tardive. Dei ratele de supravieuire cu acest standard sunt n unele cazuri aproape duble (67% supravieuire la 5 ani), circa 50% din pacieni nu pot completa protocolul terapeutic datorit toxicitii secundare severe! RT convenional cu doze crescute pe tumora primar i adenopatiile clinic prezente se poate administra la pacienii cu status de performan depreciat, care nu tolereaz sau refuz tratamentul asociat [43]. Limfadenectomia cervical (eventual bilateral) este recomandat numai dac adenopatiile persist dup radioterapie sau n caz de recidive, i numai dac tumora primar este controlat. Utilizarea CHT postoperatorii rmne n curs de studiu. CHT de inducie (neoadjuvant) cu protocoalele clasice nu a demonstrat o ameliorare a supravieuirii generale, n ciuda reducerii semnificative a recidivelor locale i la distan (4 studii de faz III), i nu se recomand actual!Noile citostatice (taxani, gemcitabin) au demonstrat o eficacitate crescut ca tratamentde inducie n cancerele ORL, n asociaie cu cisplatin i 5-FU. Sunt ns necesare studiide faz III pentru a demonstra definitiv eficacitatea acestora.Circa 60% dintre pacienii n stadiile III i IVA-B dezvolt metastaze, n ciuda unuirspuns iniial bun la tratament. Ca i cei diagnosticai per primam n stadiul IVC (M1),aceti pacieni pot beneficia de chimioterapie primar (RR 30-50%).Boala recidivat Reiradierea sediului primar al tumorii sau a adenopatiilor (RT extern cu doze limitate pe cmpuri reduse i/sau brahiterapie interstiial sau intracavitar) ca suplimentare (boost) pe locul recidivei se poate efectua dac dozele administrate anterior o permit, sau intervalul de la prima iradiere este mai lung. Rezecia recidivei poate avea unele rezultate la pacieni selectai. n cazul bolii metastatice sau recidivei locale ce nu poate fi abordat chirurgical, se pot ncerca radioterapia i/sau chimioterapia paliativ.TABEL 4-6. Chimioterapia paliativ pentru boala recidivat sau metastatic [43] 2Docetaxel 100 mg/m I.V. (perfuzie > 1h) ziua 1Se repet la fiecare 3 sptmni (RR 27-42%)Metotrexat 60 mg/m2 I.V. ziua 1Se repet sptmnal.Gemcitabin 1250 mg/m2 I.V. zilele 1,8,15Se repet la fiecare 4 sptmni (eventual n asociaie cu RT).Ifosfamid 2000-3000 mg/m2 I.V. zilele 1-4 Uromitexan (MESNA ) 60-100% din doza de ifosfamid zilele 1-3Se repet la fiecare 3-4 sptmni.Vinorelbin 30 mg/m2 I.V. ziua 1Se repet sptamnal, eventual + 5-FU (RR 55%, durata medie a rspunsului 12,7 luni)Topotecan 1.5 mg/m2 I.V. zilele 1-5Se repet la fiecare 3 sptmni.Capecitabin 2500 mg/m2 P.O. zilele 1-15Se repet la fiecare 3 sptmni.Recomandri ESMO 2007:Tratamentul bolii localizateRadioterapia (RT) reprezint principala opiune, fiind o component esenial atratamentului cu intenie curativ n carcinoamele de nazofaringe (CNF) nediseminate.Stadiile IA i IIA se recomand a fi tratate prin RT singur, iar stadiile III i IV princhimio-radioterapie (CHT-RT) concomitent urmat de chimioterapie (CHT) adjuvant(I,A). CHT-RT concomitent poate fi luat n considerare n stadiul IIB de boal (III,B).RT se efectueaz pe cmpuri mari, care includ tumora primar, regiunile adiacenteconsiderate de risc pentru diseminare microscopic i ambele pri ale gtului. RTselectiv este recomandat n stadiul No de boal. Prin consens, se va administra o doztotal de 70 Gy pentru eradicarea tumorilor voluminoase i doze de 50-60 Gy peregiunile cu risc potenial. Pentru minimalizarea riscului de toxicitate tardiv (n specialla nivelul structurilor neurologice adiacente), nu se recomand hiperfracionarea (>2 Gy/fracie) i hiperfracionarea (1.6 Gy/fracie) (III,A).Agentul chimioterapic utilizat concomitent cu RT este cisplatin (I,A).Nu a fost nregistrat un avantaj de supravieuire pentru CHT adjuvant singur, n timpce asocierea concomitent a RT cu CHT adjuvant cu cisplatin i 5-fluorouracil s-ademonstrat a fi benefic (I,A).Tratamentul bolii recidivate sau metastaticeRecidivele locale de dimensiuni reduse sunt potenial curabile; principala problem oreprezint alegerea terapiei adecvate: nasofaringectomia, brahiterapia, radiochirurgia,RT stereotaxic, RT cu intensitate modulat sau o asociaie ntre chirurgie i RT, cu saufr CHT concomitent. Deciziile terapeutice vor fi adaptate fiecrui pacient, lund nconsiderare: volumul, localizarea i extensia tumorii recidivate (III,B).Recidiva regional este tratat prin disecia radical a regiunii cervicale (dac esterezecabil), asociat sau nu cu brahiterapie postoperatorie (pe catetere plasateintraoperator) (III,B).n CNF metastatice, CHT se va lua n considerare la pacienii cu status adecvat deperforman. Cisplatin i 5-fluorouracil sunt agenii citostatici utilizai curent n primalinie de tratament. Alte citostatice active includ: paclitaxel, gemcitabina i capecitabina,care pot fi utilizate att n monoterapie ct i n asociaii (IV,C)URMRIRERecomandare ESMO 2007:Urmrirea pacienilor cu CNF include: examinarea periodic a nazofaringelui iregiunii gtului, investigarea funciei nervilor cranieni i, evaluarea simptomelorsistemice pentru identficarea metastazelor la distan [66].

Cancerul de laringeDIAGNOSTICElementele clinice sugestive pentru diagnosticul de cancer laringian sunt: disfagia progresiv cu odinofagie (localizri supraglotice), dispneea (forme avansate); prezena rar a adenopatiilor latero-cervicale ca semn clinic de debut; evoluia progresiv silenioas i lent pn la afonie i obstrucie respiratorie; predominana net la sexul masculin (20:1), fumtori i consumatori de alcool [44].STADIALIZAREClasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM propus deAJCC/UICC n 2002 (Tabel 1). Att stadializarea TNM, ct i decizia terapeutic ncancerul laringian in cont de subdiviziunile anatomice ale laringelui: supraglotic, glotici subglotic [28].PRINCIPII DE TRATAMENTDecizia terapeutic n cancerele laringelui este dificil deoarece trebuie avut n vedereechilibrul ntre riscul vital i conservarea funciei; tendina de a oferi pacienilor untratament conservator poate asocia un risc crescut de recidiv, ce poate fi ns diminuatprin controale periodice (suficient motivate n cazurile ce nu au beneficiat de terapiiradicale). Recidiva local poate fi bine controlat prin mijloacele terapeutice existente,dac diagnosticul este stabilit precoce. Intervenia chirurgical parial (conservatorie), funcional, asociat cu RT postoperatorie, determin rezultate asemntoare cu chirurgia radical mutilant. Eficacitatea RT este proporional cu integritatea organului (vascularizaie optim) i dimensiunile tumorii (reduse). Carcinoamele infiltrative sunt mai puin curabile prin RT, aceasta fiind contraindicat n cazurile de invazie a cartilajului. Deficienele de vascularizaie expun la risc major de condrit i necroz dup RT postoperatorie. Alterrile tisulare mpiedic controlul corect clinico-endoscopic. n carcinoamele laringiene n stadiul T3No, dup 3 cicluri de chimioterapie primar cu C-DDP i 5-FU, se poate opera o mprire a pacienilor n dou categorii: cei ce vor beneficia de o intervenie conservatoare (responsivi la CHT i RT) i cei ce trebuie propui pentru intervenie radical (neresponsivi) [50].

CANCERELE LARINGIENE SUPRAGLOTICE Tumorile supraglotice mici pot fi tratate prin laringectomie parial.Tehnica cea mai indicat este laringectomia orizontal supraglotic (rezecia 1/3superioare a cartilajului tiroid i a coninutului su corzile vocale false, epiglota,pliurile aritenocricoglotice trecnd razant de comisura anterioar i prin fundulventriculului); aceasta conserv vorbirea i deglutiia, ns nu este bine tolerat lapacienii cu disfuncii respiratorii (risc de aspiraie). Pacienii cu tumori T1-T2 la distan de planul glotic pot fi tratai prin RT extern exclusiv (DT 65-70 Gy). RT determin un control local la 80% din pacieni, evitnd pe ct posibil corzile vocale, dar cu condiia de a nu scdea DT [46]. Tumorile supraglotice cu extensie la glot, mai ales cele infiltrative, trebuie tratate prin laringectomie total urmat de RT postoperatorie [47].Laringectomia total const n extirparea complet a laringelui, valeculelor, cartilajelorcricoidiene, urmat de reconstrucia cii digestive (separat de cea respiratorie) printubulizarea faringelui i anastomozarea sa la trahee (stoma). Toate funciile laringeluisunt abolite. Laringectomia total este indicat n tumorile avansate (T2-T3) i n cadrulinterveniilor de salvare pentru cancerele restante dup RT. n tumorile avansate (T3) exofitice, RT extern singur constituie alternativa de elecie; chirurgia poate fi pstrat ca intervenie de salvare. La pacienii inoperabili, RT obine controlul local n 35% cazuri [36]. n toate situaiile, evaluarea adenopatiilor regionale este indispensabil.Circa 1/3 din tumorile fr adenopatii clinic evidente prezint metastaze ganglionaremicroscopice. n tumorile limitate (T1-2) se recomand disecia bilateral selectiv(sampling) pentru stadializare.Prezena adenopatiilor palpabile constituie a priori o indicaie de chirurgie, indiferent demrimea tumorii iniiale. n tumorile avansate (T3No), CHT preoperatorie (protocol PF, 2-3 cicluri) determin creterea ratelor de control local i a posibilitii de tratament chirurgical conservator.Controlul local poate fi obinut n 95-100% din cazuri n tumorile T1, n 80-85% dincazuri n T2, n 65-75% din cazuri n T3 i n < 50% din cazuri n T4. Ratele devindecare pentru cancerele precoce (T1-2,No) sunt de peste 80%. Circa 50% dinpacienii cu cancere T3 pot fi vindecai, n timp ce peste 2/3 din cei cu T4 vor decedaprin evoluia neoplaziei. Prezena metastazelor ganglionare scade nivelele desupravieuire la 5 ani la 40-60% [47,48].

CANCERELE LARINGIENE GLOTICEGlota reprezint sediul cel mai frecvent al cancerelor laringiene. Aproximativ 60%dintre acestea sunt diagnosticate n stadiul T1 i 20% n T2. Pstrarea mobilitii corziivocale presupune prezena invaziei numai la nivelul submucoasei. Corzile vocaleadevrate sunt srace n vascularizaie limfatic, fapt ce va determina o raritate aprezenei adenopatiilor latero-cervicale. Tratamentul tumorilor corzilor vocale depindede extensia tumorii. n carcinoamele in situ, opiunile terapeutice sunt: chirurgie conservatorie (stripping, cordectomie, hemilaringectomie vertical), vaporizare cu laser sau RT (DT 65 Gy pe un cmp limitat exclusiv la regiunea glotic, fr iradiere ganglionar profilactic).Rezultatele sunt echivalente pentru chirurgie i RT, iar recidivele vor fi tratate printr-o a douaintervenie chirurgical. Recidivele multiple ridic suspiciunea unei componente infiltrativetumorale i necesit o abordare terapeutic mai agresiv. Tumorile T1-2 vor fi tratate fie prin laringectomie parial, fie prin RT definitiv (DT 65-70 Gy). n carcinoamele glotice localizate, RT cu intenie curativ este preferat n locul chirurgiei (mai puine sechele), iar n stadiul T2No este metoda terapeutic de elecie [38]. Tratamentul standard al tumorilor T3 cu localizare glotic a fost laringectomia, dar n ultimul timp sunt descrise tentative de a se efectua iniial RT preoperatorie, urmate de laringectomie de salvare n prezena bolii reziduale [44]. Cancerele glotice care fixeaz corzile vocale (T3-4) trebuie s fac obiectul unei chirurgii radicale de tipul laringectomiei totale, urmat de iradierea postoperatorie sau, n scopul unei bune conservri a vocii, vor fi tratate prin chimio-radioterapie. Chimioterapia de inducie urmat de RT definitiv este o alt alternativ terapeutic, care determin prezervarea laringelui la un procent mai crescut de pacieni cu cancer laringian avansat, dar nu amelioreaz supravieuirea [49]. Chimio-radioterapia determin rate crescute de succes n conservarea laringelui i supravieuire mai crescut dect CHT de inducie i este recomandat ca tratament de elecie n cancerele local extensive [50]. Adenopatiile latero-cervicale palpabile necesit tratament chirurgical sau RT.Ratele de vindecare a cancerelor glotice sunt egale cu 90% n tumorile T1, 80% n T2,50% n T3, 40% n T4. Prezena adenopatiilor regionale reduce drastic supravieuirea.

CANCERELE LARINGIENE SUBGLOTICECancerele subglotice sunt rare, reprezentnd circa < 10% din toate cancerele laringiene.Aceste cancere tind s fie puin difereniate i cu expresie clinic tardiv (silenioase),peste 70% din tumorile acestor regiuni fiind diagnosticate n stadiul T3-T4.Etajul subglotic este racordat amplu la circulaia limfatic i incidena metastazelorganglionare latero-cervicale este de 20-30%. Tratamentul va include laringectomie total, cu disecia ganglionilor regionali. Asocierea RT postoperatorii (DT 60-65 Gy) este recomandat n boala avansat.Vindecarea n stadiile T1-2 este de aproximativ 70% din pacieni. Majoritatearecidivelor survin loco-regional. Ratele de vindecare pentru tumorile avansate (T3-4)sunt de 40%. Controlul local se obine n mai puin de 25% din cazuri.STRATEGIE TERAPEUTICStadiul IOpiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice: Radioterapia extern singur. Laringectomie supraglotic; laringectomia total poate fi rezervat pacienilor ce nu vor tolera complicaiile respiratorii chirurgicale ale laringectomiei supraglotice.Iradierea extern ar trebui preferat datorit rezultatelor mai bune, a pstrrii vocii iposibilitii interveniilor chirurgicale de salvare la pacienii a cror boal a recidivatlocal [40].Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice: Radioterapia extern singur. Cordectomie (pacieni foarte bine selecionai cu leziuni T1 superficiale i limitate). Laringectomia parial/ total sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice). n anumite circumstane, poate fi indicat vaporizarea cu laser.Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice: Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat n cazul eecului radioterapiei sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.Stadiile II i IIIOpiuni terapeutice n cancerele laringiene supraglotice: Radioterapia extern singur (leziuni de mici dimensiuni). Laringectomie supraglotic / total (n funcie de localizarea leziunii, starea clinic a pacientului i experiena echipei); va fi precedat de selecia atent a pacienilor, pentru a asigura o funcie respiratorie i de deglutiie adecvat postoperator.La fel ca i n stadiul I, iradierea ar trebui preferat. Radioterapie postoperatorie (margini de rezecie pozitive sau prea nguste). n curs de evaluare clinic: Radioterapia hiperfracionat pentru a ameliora ratele de control tumoral i a diminua toxicitatea tardiv asupra esutului normal. Acidul 13-cis-retinoic (zilnic, timp de 1 an) pentru prevenirea dezvoltrii altor tumori primare ale tractului aerodigestiv superior.Opiuni terapeutice n cancerele laringiene glotice: Radioterapia extern singur. Laringectomie total/ parial sau hemilaringectomie (pe consideraii anatomice). n anumite circumstane, poate fi indicat microchirurgia cu laser.Opiuni terapeutice n cancerele laringiene subglotice: Radioterapia extern singur; chirurgia este rezervat cazurilor n eec dup radioterapie, sau pentru pacienii care nu pot fi uor evaluai dup radioterapie.Stadiul IV Laringectomia total cu RT postoperatorie este opiunea terapeutic standard [34].Boala recidivat Pacienii pot fi candidai la terapii de salvare dup RT singur (laringectomie) sau chirurgie (radioterapie extern). Reiradierea pentru salvarea laringelui dup radioterapie a determinat supravieuiri pe termen lung la anumii pacieni; aceast conduit poate fi utilizat n recidivele de dimensiuni mici dup RT, n special la pacienii care refuz sau nu sunt candidai pentru laringectomie.Rezultatele terapiei de salvare dup asocierea chirurgiei i RT sunt nefavorabile. Chimioterapia paliativ este recomandat la pacienii ce nu rspund la asocierea chirurgie i RT numai n cadrul unor studii clinice (39).Tumorile voluminoase fac obiectul unor tentative de cercetare viznd conservareacomplet a vocii: asocierea CHT-RT (simultan/secvenial), RT hiperfracionat etc.n 2006, ASCO a elaborat un Ghid de practic clinic pentru conservarea laringelui,care recomand urmtoarele:Toi pacienii cu cancer laringian T1-T2 trebuie tratai iniial cu intenia de conservarea organului. Tumorile T1-T2 trebuie tratate fie cu iradiere fie cu chirurgie conservatorie(cu rezultate similare de supravieuire). Alegerea tratamentului se va face n funcie defactori depinznd de pacient i disponibilitatea mijloacelor de susinere.Se vor face toate eforturile de evitare a asocierii chirurgiei cu radioterapia deoareceaceasta conduce la rezultate funcionale nefavorabile. Excizia chirurgical cu marginifoarte reduse de siguran i RT postoperatorie nu este o tehnic acceptabil actual.La pacieni selecionai cu stadiul III de boal, T2N+, se prefer chimio-radioterapiaconcomitent (de elecie: cisplatin) cnd laringectomia total ar reprezenta singuraopiune chirurgical sau alte tehnici conservatorii sunt considerate ca nesatisfctoare.La majoritatea pacienilor cu T3 sau T4 fr invazie tumoral prin cartilagiu nesuturile moi, abordul cu intenia de a conserva laringele presupune utilizarea chimio-radioterapiei concomitente postoperator.Nu exist date suficiente care s susin utilizarea chimioterapiei de inducie(neoadjuvant) naintea chimio-radioterapiei, sau utilizarea chimioterapiei concomitentcu o RT cu fracionare modificat.RT singur la pacienii la care chimio-radioterapia nu este posibil rmne o opiune cusupravieuire similar dar cu ans mai sczut de conservare a laringelui [51].

Cancerele glandelor salivareDIAGNOSTICTumorile maligne ale glandelor salivare alctuiesc un grup separat de cancere (diferiteepidemiologic de carcinoamele tradiionale ale cilor aero-digestive superioare), carereprezint circa 3% din toate cancerele sferei ORL [58].Glandele salivare sunt de dou tipuri: majore (parotide, submandibulare, sublinguale) iminore (diseminate la nivelul mucoasei tractului aero-digestiv superior) [14].Elementele eseniale pentru diagnostic includ : nodul tumoral subcutanat/ submucos, dur, adesea asimptomatic, uneori dureros; evoluie lent sau creterea rapid a unui nodul prezent de mai muli ani [7].Caracteristica general a acestor tumori este creterea lent (cu excepia carcinomuluinedifereniat). Sunt relativ frecvente evoluii ale unor tumori benigne care dup ani (ichiar decenii) dobndesc aspecte de malignitate.Absena simptomelor dureroase, a ulceraiilor i a altor perturbri particulare face capacientul s se prezinte tardiv la medic, uneori chiar i n prezena semnelor evidente demalignitate.HISTOLOGIEMajoritatea tumorilor glandelor salivare sunt benigne, tipul histologic cel mai frecventfiind adenomul pleiomorf (cretere foarte lent, paucisimptomatic, frecvent la nivelulglandelor parotide).Aproximativ 20-25% dintre tumorile glandelor parotide, 35-40% dintre celesubmandibulare, 50% dintre cele palatine i 95-100% dintre cele sublinguale suntmaligne.Varietile histologice ale carcinoamele glandelor salivare sunt urmtoarele, n ordineafrecvenelor relative: carcinom mucoepidermoid (35%); carcinom adenoid chistic (cilindrom) (25%); adenocarcinom (25%); carcinom pleiomorf (12%); carcinom nedifereniat (10%); carcinomul epidermoid (5-10%); carcinomul acinos i papilifer (4%); tumori diverse i rare limfoame non-hodgkiniene (1-5%) [60,61].Carcinoamele glandelor salivare sunt mprite histologic n tumori: cu grad sczut de malignitate (low-grade): majoritatea carcinoamelor muco- epidermoide, carcinoamele cu celule acinice; cu grad crescut de malignitate (high-grade): restul carcinoamelor mucoepidermoide, carcinoamele adenoid chistice, cele epidermoide, pleiomorfice, nedifereniate i tumorile mixte [61,62].STADIALIZAREClasificarea pe stadii clinice cea mai frecvent utilizat este aceea TNM, propus deAJCC/UICC n 2002 (Tabel 1) [28].PRINCIPII DE TRATAMENTTratamentul tumorilor glandelor salivare este n principal cel chirurgical; chimio- iradioterapia nu prezint dect un rol paliativ sau adjuvant n anumite cazuri.Majoritatea neoplasmelor parotidiene (75%) sunt puin agresive, cu evoluie clinicprevizibil, fiind tratate cu succes prin parotidectomie superficial sau parial. Pacieniicu leziuni n stadiul T1-2 prezint o probabilitate foarte mare de supravieuire la 5 ani(70-95%), spre deosebire de cei cu stadii T3-4 (20-30%) [64]. Neoplaziile cu grad redus de malignitate T1-T2 (carcinoamele cu celule acinice i cele mucoepidermoide low-grade) sunt tratate numai prin parotidectomie (cu protejarea nervului trigemen) cu margini de siguran oncologic. Nu se recomand terapie adjuvant datorit istoriei naturale a acestor tumori. Toate tumorile high-grade i cele low-grade de dimensiuni mari vor fi tratate prin parotidectomie total i excizia ganglionilor limfatici clinic palpabili.n tumorile high-grade, chirurgul va practica obligatoriu disecia ganglionilorpostero-laterali ai gtului (nivelele II-V), chiar dac nu sunt clinic apareni, datoritincidenei foarte crescute a micrometastazelor n aceste grupe.Radioterapia i/sau chimioterapia postoperatorie pot ameliora supravieuirea la acetipacieni.Pentru localizrile la nivelul glandelor salivare minore, posibilitile de rezecie depindde localizare. Principiul general este acela de a practica excizia chirurgical cu extensie maxim posibil, n ciuda posibilului aspect fals de tumor bine localizat, prezent n special n carcinoamele adenoid chistice. Prezena metastazelor ganglionare impune limfadenectomia n bloc cu tumora primar. Tratamentul profilactic al ganglionilor limfatici regionali nu este recomandat n carcinoamele adenoid chistice i cele pleiomorfe, dar poate fi util n carcinoamele mucoepidermoide i adenocarcinoame [63]. Rolul radioterapiei este minim n cancerele glandelor salivare. Rolul chimioterapiei este limitat la boala recidivat, nerezecabil sau metastazele la distan. Nu exist o chimioterapie standard pentru glandele salivare. Regimurile utilizate mai frecvent (cisplatin, carboplatin, antracicline, taxani, ciclofosfamid i 5-fluorouracil) determin unele rspunsuri la 14-30% dintre pacienii cu adenocarcinoame sau carcinoame mucoepidermoide, dar impactul asupra supravieuirii este necunoscut. Pacienii cu boal recidivat/ progresiv, cu status bun de performan, trebuie recomandai pentru participarea la studii clinice [34].