HEMOFILIIHEMOFILII

FIX: 1 lanţ glicoproteic sintetizat în ficat (K dep) Activarea F IX la F IX a implică clivajul succesiv a

două legături peptidice. FVIII sintetizat în ficat (posibil ţ.limfoid). Circulă ca procoagulant atşat de vWF (complex

VIIIc). Pentru activarea FX: VIII: VIII a sub acţiunea

trombinei. Scăderea vWF: îndepărtarea rapidă din plasmă a

FVIII şi reducerea nivelului de activitate.

HEMOFILIIHEMOFILII

Deficit sever al FVIII sau IX ce determină afecţiune hemoragică majoră cunoscută ca hemofilia A (deficit FVIII) sau hemofilia B (deficit FIX).

Afecţiune rară: 1/5,000 nou născuţi sex masculin (hem A), respectiv 1/30,000 (hem B)

HEMOFILIA AHEMOFILIA A

Exemplu clasic de afecţiune cu transmitere recesivă legată de cromozomul X.

Gena FVIII 186 kilobase pe cromozomul X.50% pacienţi: inversiune a regiunii majore a

genei având ca rezultat pierderea activităţii.50% variate mutaţii punctiforme, inserţii,

deleţii.

Severitatea clinică se corelează cu nivelul de activitate al FVIII:

1. Hemofilie severă <1% faţă de normal (<0.01U/mL); diagnostic în copilărie: frecvente sângerări spontane în articulaţii, muşchi, organe vitale.

2. Hemofilie forma medie 1-5% sângerări moderate la traumatisme minime sau intervenţii chirurgicale, mai puţin hemartroze, hematoame spontane.

3. Hemofilie forma uşoară 6-30%, pot fi diagnosticaţi la vârstă adultă; sângerare excesivă la intervenţii chirurgicale sau traumatisme majore.

Femeile purtătoare: risc la intervenţiile chirurgicale.

Hemofilia BHemofilia B

1. Forma severă FIX<1% asociată cu hemoragii severe

2. Forma medie FIX=1-5% hemoragii de intensitate medie

3. Forma uşoară FIX=6-40% Mutaţii genetice diverse: deleţii, mutaţii

punctiforme ce implică gena FIX de pe cr. X. Majoritatea pacienţilor: absenţa FIX datorită prezenţei unei proteine anormale.

Hemartroza. cea mai frecventă, dureroasă şi invalidantă manifestare.

Cauza sângerare în vasele sinoviale, apărută spontan sau ca urmare a unor traumatisme minore. Absorbţia sângelui intraarticular este incompletă, sângele rămas produce inflamaţie cronică a membranei sinoviale cu tumefacţia articulaţiei, durere, impotenţa funcţională timp de luni –ani.

Repetarea hemartrozelor acute. îngroşarea sinovialei, sinovită cronică proliferativă.

Vase>>> predispun la sângerări articulare.Afectarea cartilajului hialin şi cavităţi

osoase.Stadiul final: artropatia cronică hemofilică

cu anchiloza articulaţiilor mari, distrucţia articulaţiilor mici.

Tablou clinic:O parte: senzaţie caracteristică de căldură la

nivelul articulaţiei : aura.Durere violentă în formele acuteEx fizic: spasm muscular+limitarea mişcării

în articulaţia afectată+articulaţie caldă.Frecvent este afectată o singură articulaţie

în episodul de hemartroză: genunchi.

HematoameHematoame

Subcutanate şi intramusculare:Frecvent in Hem A echimoze largi,

hematoame subcutanate şi intramusculare ce infiltrează spaţiile fasciale şi disecă structurile profunde.

Hematoamele: compresie asupra structurilor vitale (reg cervicală: CARS, aa, nn).

Hematoame psoas şi Hematoame psoas şi retroperitonealeretroperitoneale

Hemoragii spontane în fasciile musculare interne şi muşchii abdominali; intraperitoneale şi retroperitoneale: frecvente în hemofilia A.

Sângerări în interiorul/în jurul muşchiului iliopsoas: durere progresivă; localizare dreapta: diagnostic diferenţial cu apendicita acută.

Parestezii, anestezia completă/parţială, scăderea forţei musculare/paralizia extensorilor(+/-atrofie mm).

Sângerări gastrointestinale şi genitourinare Frecvente sângerări la nivelul cavităţii bucale,

epistaxis, hematemeză, melena Sediul sângerărilor: frecvent tract gi superior. Hematuria: sângerare la nivelul vezicii urinare,

rinichi.

Hemoragii posttraumatice( mici tăieturi, traumatisme majore): intensitate mică/mare, persistente.

Sângerarea tardivă: frecventă, hemostaza după intervenţii chirurgicale/traumatisme minore pare a fi normală, după ore/ zile hemoragie de intensitate variabilă.(extracţii dentare, amigdalectomie).

Hemostaza primară e numai temporar eficientă. Puncţia venoasă:fără probleme datorită elasticităţii

peretelui venos. Presiunea digitală: utilă.

Injecţiile intramusculare: evitate. Hematoamele: la copii activi, hemartroze:

mers. Ocazional manifestările bolii: adolescent

+adult.

Date laboratorDate laborator

Forme severe

PTT, TC prelungite (cale intrinsecă)

PT normal (cale extrinsecă+trombocite)

discrepanţa PT-PTT atrage atenţia asupra deficitului FVIII, IX, XI.

Forme uşoare

PTT uşor alungit

Diferenţierea deficit factor şi prezenţa unui inhibitor

Amestec 1:1 plasma pacient cu plasma normală, PTT se corectează sau nu.

Hemofilia A deficit FVIII, fără inhibitor circulant: corecţie parţială / totală a PTT când plasma normală este adăugată.

Prezenţa inhibitorului FVIII sau lupus anticoagulant: PTT nu se corectează.

Pacienţii cu forme severe: risc de a dezvolta inhibitori de factori VIII (frecvent) sau IX (mai rar), de obicei după primele 20-30 administrări ale terapiei de substituţie.

>20% copii cu hemofilie ce primesc ppc şi crioprecipitat dezvoltă inhibitori la vârsta 10 ani.

Preparatele recombinante FVIII concentrate şi cu puritate mare nu rezolvă problema.

Pacienţii cu inhibitori FVIIIPacienţii cu inhibitori FVIII

2 categorii funcţie de nivelul inhibitorilor:1. Răspuns crescut: răspuns inhibitor marcat

după fiecare infuzie de factor, atingând nivel ce nu poate fi neutralizat de terapia de substituţie.

2. Răspuns scăzut: nivel redus de inhibitor care se menţine constant în ciuda administrării repetate de FVIII.

Deficitul FVIII: 1. Determinarea nivelului factor antigen

(VIII:AG).2. Determinarea activităţii coagulante (VIII: C)Măsurarea nivelului de activitate : procente

din activitatea normală, util pentru severitatea bolii.

Forme moderate/uşoare: măsurarea VWF pentru diagnostic diferenţial cu boala VW.

Pacienţii cu nivel scăzut de FVIII +VWF necesită tratament diferit: produs FVIII bogat în VWF.

Determinarea VIII: AG Absenţa VIII: AG în formele severeNivel redus VIII: AG forme medii/uşoare

Sfatul genetic şi diagnostic prenatal Detectarea purtătorilor hemofilie A, B50/50 şanse pentru surorile unui pacient cu

hemofilie de a fi purtătoare a genei anormale.

Toţi copiii de sex feminin ai pacientului cu hemofilie: obligatoriu purtători.

Determinare nivel FVIII/FIX.

Nivel VIII/IX< valori normale=purtător(VIII-AG-nivelul factor antigen ; VIII-C-

nivelul de activitate).Diagnostic prenatal: investigarea atentă a

întregii familiiAprox 60-80% familiile hemofilice: marker

DNA unic (util pentru identificarea afectării fetale în cursul trim 1 de sarcină).

TRATAMENTTRATAMENT

Depinde de tipul A/B şi de severitatea boliiIdentificarea unei familii de hemofilici: 1. Relaţie cu centru regional de hemofilie.2. Vizită clinică de 2 x pe an pentru

depistarea complicaţiilor virale (HIV, HBV, HCV), apariţia inhibitorilor de FVIII, IX, modificări ale imunităţii celulare.

Episoade hemoragiceEpisoade hemoragice

Principiu: substituirea rapidă şi eficientă a factorului VIII/IX.

Pentru orice episod de sângerare se administrează FVIII/IX.(excepţie minore sângerări ce pot fi controlate local)

Tratament profilactic rezervat situaţiilor în care sunt anticipate sângerări importante (intervenţii chirurgicale).

Forme severe 25-40 U/kg x3/săptămânal FVIII/FIX creşte nivelul plasmatic >1% şi previne hemartrozele spontane.

Severitatea sângerării semnificativ redusă dacă tratamentul începe imediat.

La nivel articular/muscular: oprirea sângerării cât mai rapid pentru a preveni distrugerea tisulară.

Pentru a preveni deformările articulare se recomandă self infuzia de factor cât mai rapid daca este suspectat un episod hemoragic. Minimalizează extinderea hemoragiei şi reduce necesarul de factor pentru tratament.

Lipsa tratamentului în primele ore ale hemartrozei : creşterea dozei iniţiale şi menţinerea timp de câteva zile.

Hemofilia AHemofilia A DDAVP eliberează rapid VWF din cel endot, creşte

nivelul plasmatic al FVIII, nu e util în forme severe; 0,3 microg/kg corp infuzie lentă.

Plasma proaspătă congelată (PPC) conţine FVIII şi IX 200-300 unităţi. 1 unitate creşte FVIII cu 5-10%.

Crioprecipitat preparat din PPC nivele crescute de FVIII, VWF, Fbg.. 1 unitate=80-150 unităţi FVIII

Complicaţii: reacţii alergice, infecţii virale, imunosupresie.

FVIII purificat şi concentrat FVIII recombinant

Hemofilia BHemofilia B

Plasma proaspătă congelată pentru forme uşoare/hemoragii minore.

Factor IX purificatFactor IX recombinat concentrat complex

protrombin-FIX

Hemofilia AHemofilia A

Criopp

FVIII purificat

Hem. min

Încărcare

-------

-------

Hem. min.

Întreţin

1,25-1,75 p /10kg la 12 ore timp de

1-3 zile

10-15U/ kg la 12 ore

timp de 2-4 zile

Hem maj.

Încărcare

3,5p/10kg

30-40U7kg

Hem maj.

Întreţin

1,75p/10kg la 8 ore 1-2 zile, apoi la

12 ore

30-40U7kg la 12 ore

Hemofilia BHemofilia B

FIX purificat

Complex protrombinic

Hem min

Încărcare

20-30 U/kg

20-30 U/kg

Hem min

Întreţin

15U/kg la 24 ore timp de 2-4 zile

15U/kg la 24 ore timp de 2-4 zile

Hem maj

Încărcare

60-70 U/kg

40-60U/kg

Hem maj

Întreţin

20-40 U/kg la 24 ore

20-25 U/kg la 24 ore

Crioprecipitat: concentraţie crescută de FVIII, Fbg, XIII, VWF (multimeri cu greutate moleculară mare).

Complex protrombinic: FIX, FVII Sângerări minore: hemartroze necomplicate,

hematurie, hematoame în zone nonvitale). Sângerări majore: hematoame în zone vitale,

traumatisme, multiple extracţii dentare, intervenţii chirurgicale majore.

BOALA VON WILLEBRANDBOALA VON WILLEBRAND

Disfuncţie plachetarăTransmitere ereditară AD/ARPrevalenţă 1/100-3/100,000Frecvent: istoric familial sângerări anormale

şi excesive

FiziopatologieFiziopatologie

Defect: deficit vwF/VWF anormalSinteza VWF: gena cromozom12Rolul VWF pentru adeziunea plachetară

normală; purtător FVIII în plasmă.Deficit/anomalie VWF: deficit FVIII

+anomalii ale hemostazei primare.

Anomaliile hemostazei Anomaliile hemostazei primareprimare

Trombocitele normale, nu aderă la endoteliu datorită deficitului/anomaliei VWF.

In vitro trombocitele aderă la colagenTeste funcţionale trombocitare normale:

eliberare, agregare la ADP, colagen.

Anomaliile VWFAnomaliile VWF

Calitative/cantitative Nivel redus al activităţii VFW şi FVIIIC (diferit

de hemofilia A VIIIC redus+VWF normal/crescut) La persoane normale Ristocetina (atb) induce

aglutinarea trombocitelor, proces dependent de legarea VWF la membrana plachetară.

BVW: Ristocetina nu induce aglutinarea trombocitelor.

Activitatea de cofactor al Ristocetinei=prop funcţională a VWF

Anomalii FVIIIAnomalii FVIII

Legătura noncovalentă VWF şi FVIII Redus în BVW Cauze: lipsa VWF =legare, protecţie,

stabilizare FVIII

lipsa stimulării sintezei hepatice a FVIII Nivelul plasmatic VWF proporţional cu

VIIIC/VIII AG în tip 1

TIPURITIPURI

1 cea mai frecventă variantă –80%cazuriDefect cantitativ a nivelului plasmatic VWFSeveritatea clinică variabilă, se corelează cu

nivelul plasmatic VWF şi FVIII.Pacienţii simptomatici VWF: AG şi

activitatea VWF : scăzute sub 50%.FVIII semnificativ scăzut: PTT prelungit

Tip 1 defect de eliberare a VWF din corpii Weibel-Palade din cel endoteliale, depozitele plachetare şi endoteliale de VWF sunt normale: eliberarea VWF din cel endoteliale la adm de DDVAP (desmopresin)

Tip 2: defect calitativ al VWF plasmatic.Reducerea multimerilor mari VWF sau

modificări variabile ale VWF: AG şi FVIII.Absenţa multimerilor mari VWF :

reducerea activităţii VWF (cofactor ristocetină).

Tip 3: absenţa VWF: AG circulant +nivel foarte redus VIII:C (3-10%).

Clinic sângerări severe la nivelul mucoaselor, din plăgi şi traumatisme; hemartroze, hematoame musculare (similar hemofiliei A, B). Diferit de hemofilie TS: prelungit.

BVW dobândită asociată cu SMPC, LM-B, hipotiroidism, defecte congenitale cardiace.

Date laboratorDate laborator

Nr trombocite normal TS crescut 15-30 min PTT/APTT prelungit în forme severe secundar

deficitului FVIII plasmatic. Activitatea coagulantă a FVIII (VIIIC)redusă/0 VW-AG: ELISA: redusă/0 Activitatea VWF (ristocetin cofactor activity)

proporţională cu VW-AG: redusă/0 Analiza multimerilor VWF este utilă pentru

subclasificarea tipului 2.

TRATAMENTTRATAMENT

Evitarea medicamentelor ce pot agrava anomalia şi cauza hemoragie: aspirina, AINS. TS>>>

Desmopresina (DDAVP) analog sintetic al hormonului antidiuretic (vasopresina).

Adm iv stimulează eliberarea VWF din cel endoteliale şi creşte VWF şi FVIIIC în plasmă. Creşte funcţia plachetară şi reduce TS.

TRATAMENTTRATAMENT

Tip 1 răspuns foarte bun la DDAVP cu reducerea TS şi creşterea VWF şi VIIIC.

La fel: o parte din pacienţii cu tip 2 Tip 3 nu răspund: lipsa depozitelor de VWF. Idem

2N. Adm: menometroragii, extracţii dentare, episoade

minore de sângerare, prevenirea sângerării in cursul intervenţiilor chirurgicale uşoare.

Limita: efectul asupra TS şi VWF 12-24 ore, cu răspuns variabil.

VWFSubstituţia cu VWF: adm plasmă proaspătă

sau concentrat de plasmă ce conţine complexul VWF-VIII.

CrioprecipitateAceleaşi efecte cu DDAVP

Concentrat/crioprecipitat în Concentrat/crioprecipitat în BVWBVW

Hem majoră

Interv chir majoră

Hem minoră

Interv chir minoră

Severă tip 1 şi 3 (<20%)

Tip 1 uşoară

Zi 1-2

Zi 3-7

>Zi 8

Zi 1-2

Zi 3-7

30-40U/kg

10-20U/kg

5-10U/kg

20-30

5-10

20

10

10

5