4/9/2013

1

Dezvoltarea normala

38-40 S fertilizare - nastere

1. Etapa pre-embrionara

4/9/2013

2

2. Etapa embrionara

3. Etapa fetala

4/9/2013

3

S 3 tub neural

S 4 primele batai cardiace

S 7 schelet rudimentar

S 7-8 dezvoltarea sexuala (X, Y)

Trimestrul II

4/9/2013

4

Trimestrul III

4/9/2013

5

Ectoderm

SNCSN perifericEpiderma & par si unghiiGlande subcutanateSmalt dentarEpiteliul bucal si rectalCornee si cristalinMedulosuprarenala

Mesoderm

ScheletMuschi striat si netedVase de sange; InimaGonade DermSistem excretorCorticosuprarenalaEpiteliul cavitatilor

Endoderm

Ficat; PancreasTiroida; ParatiroideTimusEpiteliul digestiv , respirator, uretral, VUAparat reproducator

4/9/2013

6

7 cai de semnalizare majora in procesele de dezvoltare:Wingless (Wnt)TGF- (factorul de cretere transformant beta)Hedgehog (HH)RTK (receptor tirozin kinazic)JAK/STAT (Janus kinaza/transductor semnal + activator transcriptie)Notchreceptori nucleari

Codifica componente ale cailor de semnalizare intercelulara:A. Molecule de semnalizare si receptorii acestoraB. Factori de transcriptie C. Componente ale matricei extracelulare

a. FGF : migrarea, cresterea si diferentierea celulara

b. Familia Wnt creier, muschi, gonade, schelet, cord, rinichi

c. Familia Hedgehog - gena Shh- stabilirea polaritatii membrelor

d. Superfamilia genelor TGF- dezvoltarea scheletului

4/9/2013

7

FamiliaProdusi

geniciFunctie Patologie

FGF - 23 FGF

- 4 FGFR

- Migrarea celulara

- Cresterea si diferentierea

celulara

- Axa antero-posterioara

- Tub neural

- Membre

- Displazii osoase AD

acondroplazia, s.Apert

Hedgehog - Shh

- PTC

- Specificarea axelor embrionare

- Inductia placii neurale

- Modelarea membrelor

- Holoprozencefalia

- S. Gorlin

- DLP

- hipotelorism

Wnt - INT

(>16 Wnt)

- Specificarea axei D-V (Wnt3)

creier, muschi, gonade (Wnt4)

inima (Wnt11) schelet (Wnt14) si rinichi

-Displazie ectodermala WNT10A

- s. Mayer-Rokitansky-Kuster WNT4

TGF- -TGF-- BMP

(CDMP1)

- Activine

- Specificarea axelor (BMP4)

- Dezvoltarea scheletului

Heterogenitate CDMP1:

- Brahidactilia AD

- Displazia acromezomelica AR

- Condrodisplazia Grebe AR

Genele homeobox axa antero-posterioara Familia HOX (39 gene) HOXD13- sinpolidactilia

Familia PAX (9 gene) - gena PAX 3 sindromul Waardenburg- gena PAX 6 - aniridia

Familia EMX (2 gene) dezvoltarea creierului EMX1 schizencefalie

Familia MSX (2 gene) dezvoltarea scheletului - MSX2 craniosinostoze

Genele cu caseta HMG (high mobility group) Familia SOX (20 gene) gena SOX 9 17q23 - exprimata in creasta genitala la ambele sexe;

regleaza condrogeneza displazia campomelica defecte scheletice, inversiunesexuala (ex: femei XY)

gena SOX 10 s. Waardenburg (SW4) b.Hirschsprung, surditate, tulburari de pigmentare

Genele cu caseta T Familia TBX (17 gene) axa antero-posterioara

4/9/2013

8

4/9/2013

9

eliminarea populatiilor celulare din unele structuri embriofetaleprecursoare

Definitie-ansamblul fenomenelor asociate cu procesul mortii celulareprogramate

-activarea autonoma, conditionata exclusiv temporal, a unui

program de autodistrugere existent in genomul fiecarei celule

Exemple:

rezorbtia membranelor interdigitale

sculptarea cavitatilor

eliminarea organelor si tesuturilor tranzitorii

(vestigiile filogenetice pronefros, mezonefros)

remodelarea tisulara

distrugerea neuronilor care nu reuesc sa stabileasca

conexiuni sinaptice

4/9/2013

10

Proces activ cu consumde ATP

Stimuli fiziologici: lipsafactorilor de crestere, semnale extracelulare

Condensare celulara Membrana remane

intacta, liza in etapafinala

Cresterea densitatiicelulare

Celulele sunt fagocitate, fara reactie tisularacelulele adiacente saumacrofage

fragmentarea ADN sihidroliza precoce

In vivo, celuleindividuale sunt afectateVindecaranecicatriciala

Proces pasiv, rapid, faraconsum energetic

Factori externi: infectii, toxine, traume,otrava, etc

Cresterea volumului celular

Ruperea membranei Liza celulara

Depletia ATP

Fragmentarea randomizata a ADN si hidroliza in etapa

finala

In vivo, zone tisulare suntafectate Cicatrici fibroase

Macrofage

Necroza Apoptoza

4/9/2013

11

Familia caspazelor - 2 subgrupe:

care proceseaza citokinele - caspazele 1, 4, 5, 11, 14 implicate in apoptoza caspazele cu rol initiator (2, 8, 10) caspazele cu rol efector (3,6,7)

Activarea caspazelor - extrinseca si intrinseca

Calea extrinseca comporta activarea caspazei 8 (posibil 10) este mediata de receptorii familiei TNF, NGF, receptorii CD95 (FAS,

APO1), TNFR1, DR3 (APO3)

Calea intrinseca implica eliberarea din mitocondrii a citocromului C si a AIF (apoptosisinducing factor) provocata de semnale tanatogene, similare sau diferite de cele primite de

receptorii Fas/TNF

Tintele caspazelor > 100:

constituenti ai invelisului nuclear (lamina)

proteine care intra in alcatuirea citoscheletului (gelsolina,fodrina, actina)

enzime implicate in perceperea si repararea leziunilor ADN

poli(ADP-riboza) polimeraza PARP

protein kinaza dependenta de ADN (DNA-PK) reparare ribonucleoproteina U1 splicing factorul DFF (DNA fragmentation factor)

Efectele actiunii caspazelor asupra celulelor muribunde

detasarea de vecinele lor

sfericizarea facilitarea ingestiei de catre macrofage

4/9/2013

12

Normala = leziuni ce provin din erori de replicare, recombinare sireparare

acumularea in genom a mutatiilor spontane > mutatiile induse Abuziva = eliminarea din populatia celulara a unor cohorte normale

deficit de factori de crestereactivare apoptoza = comportament altruistinvolutia glandelor mamare si uterului la menopauzaatrofia pielii, muschilor si viscerelor la andropauza

Aberanta = rezultatul uzurii lanturilor de transductie a semnalelor

eliminarea celulelor ce au acumulat leziuni ale ADNblocarea semnalelor de supravietuire a celuleloractivarea spontana a apoptozeiconvertirea unui stimul de proliferare in semnal tanatogen

Raspunsul celular la semnalele tanatogene reglatgenetic 18 gene in relatii de antagonism familia BCL2 BCL2, BCLX - rol antiapoptotic BAX, BAK - stimulatori ai apoptozei BID, BAD - acceleratori ai apoptozei

Factori declansatori extracelulari stresul oxidativ ischemia moderata exocitotoxine carenta factorilor trofici (grad redus de legare a receptorilor) stimuli tanatogeni (TNF1, corticosteroizi)

Factori declansatori intracelulari metaboliti toxici forme mutante ale SOD1 activarea caspazelor exprimarea genelor tanatogene depletia semnalelor pozitive receptionarea semnalelor negative leziuni ale ADN

4/9/2013

13

cancer prelungirea duratei de viata a celulelor

boli autoimune dereglarea apoptozei persistenta clone

limfocitare

infectii virale

mecanism major de aparare

integrare provirusi in genomul nuclear semnale apoptotice

celulele infectate se sinucid impiedica propagarea virusilor

boli neurologice

rata inalta a pierderii apoptotice a unor seturi specifice de

neuroni

b. Alzheimer, b. Huntington, SLA

Componente ale imbatranirii: Influenta factorilor ambientali: fumatul,expunereala UV si dieta

Imbatranirea celulara

Proces natural riduri caderea parului osteoporoza reducerea inaltimii reducerea simturilor deficit de forta musculara

Depopularea graduala a tesuturilor si degenerare

4/9/2013

14

Scurtarea progresiva a telomerelor oprirea ciclului celular mecanism de "numarare" a diviziunilor celulare scurtare excesiva deletie gene esentiale moartea

celulara Mutatii ale genelor de inactivare a transcriptiei sinteza de

proteine ce perturba economia celulara a acelui moment proteine anormale ce determina pierderea functiei celulare

Acumularea mutatiilor in molecula ADN erori de replicare defecte ale separarii cromosomilor mutatii induse pot duce la oprirea progresiei prin ciclul celular, deci a

proliferarii Modificari calitative si cantitative ale expresiei ADNr

limitarea transcriptiei secventelor repetitive ADNr micsorarea secventei respective copiate consecinte - scaderea numarlui de ribozomi / sintezei de

proteine

Dovezi - durata maxima de supravietuire / specie - control genetic Heritabilitatea < 35%

Mecanism - modularea raspunsului la stress statusului nutritional cresterea capacitatii metabolice atenuarea genelor care promoveaza imbatranirea

Gene - mamifere sistem imunitar regleaza dezvoltarea hipofizei =

determinanti ai longevitatii variante alelice ale unor gene asociate cu longevitatea epsilon 2 a apolipoproteinei E

asocierea familiala a indivizilor cu supravietuire indelungata

locus pe cromosomul 4 ascociat cu longevitatea exceptionalaSindroame asociate cu fenotipul senescent

s. Hutchinson-Gilford (progeria "clasica" sau "a copilului") s. Werner (progeria "adultului") s. Down