Fiziologie An 2 Sem 2 Sange

Disciplina Fiziologie si Neurostiinte UMF Carol Davila - Bucuresti

1 / 8

SINGE CURS I

Singele este alcatuit din plasma si elemente figurate (H,L,T); impreuna cu limfa,

L.interstitial si L. transcelulare alcatuieste LEC, functional sinonim cu Mediul Intern.

Mentinerea constanta a parametrilor fiziologici ai acestuia este definita drept

homeostazie (homeios = aceeasi, stasis=stare), conform definitiilor date de Claude

Bernard (1865) si mai tirziu de Kanore(1939).

Homeostazia este azi considerata prezenta la toate nivelele la care materia vie e

organizata in sisteme: celular, tisular, organic, organism, populatie, biocenoza, ecosistem.

Singele,ca sistem fizic e compus din faza dispersata (elem.figurate) si faza dispersanta,

plasma, care se separa prin centrifugare.

Volumul sanguin este alcatuit din volumul plasmatic si cel globular.

Volumul globular exprimat procentual este hematocritul -Ht.

Determinarea Vol.Sangh, se face prin metoda dilutiei. Primele determinari au fost

facute la condamnati prin decapitare Birschoff-1857. Volemia la un adult este de 5L, adica 65-70mL/kgc, adica 8% din GC,din care

>4% sint determinate de vol plasmatic si 3% de vol globular.

Diferenta dintre sexe, la adulti este de aproximativ 1L in favoarea sexului

masculin. Diferentele se datoreaza h.sexuali, in ceea ce priveste Ht, c% de Hb, si

procentului de tes.adipos, mai slab vascularizat. Ca dovada, dupa castrare, diferentele de

volemie practic dispar.

Vol.sanguin se raporteaza si la supraf.corporala: 3,1 L/mp la B si 2,5 L/mp pt.F,

exprimare corecta si in caz de retentii hidrosaline importante (edeme) si pt.obezi.

La copiii nou nascuti (NN) la termen, vol sangh/Greut corp. este de 80-

100mL/Kgc, dat.vol.eritrocitar mai mare. La prematuri, volemia e si mai mare, de

108mL/kgc, datorita greutatii corporalemai mici.

Determinarea vol.sangh.se face cel mai corect prin det.simultana a vol.plasm si a

vol glob.

Determinarea VP se face prin adm iv de coloranti (albastru Evans=sol.T1824,

albastru Chicago, rosu Congo) care se leaga de albuminele plasmatice. Se mai pot folosi

albumine marcate cu I131

sau I135

. Volumul globular sau corpuscular se determina prin

injectare de hematii marcate cu Cr51

, P32

, Tc99

. Determinarea simultana a VP si a VG se

numeste metoda dublului marker.

Determinarea Ht se face pe singe venos recoltat pe anticoagulant in tuburi capilare

cu pereti grosi, prin centrifugare, la 3000turatii/min. Hematiile, cu densitatea de 1090

sedimenteaza la baza tubului, iar plasma - deasupra coloanei celulare. La limita de

separare dintre ele se detaseaza un strat albicios de limfo-monocite si trombocite, a caror

densitate este intre cea a hematiilor si cea a plasmei. Pentru determinarea corecta a Ht,

este necesara aplicarea unor factori de corectie ce tin de anticoaglantele folosite si de

plasma sechestrata in urma centrifugarii intre elementele figurate din singele venos

folosit.Astfel, in cazul folosirii de oxalat de Na ca AC, F1 de corectie este 1,09, datorita

modificarii volumului eritrocitor si de 1 in cazul heparinei.

F2, ce tine de plasma sechestrata este de 0,96. Valorile Ht astfel obtinute dupa

corectare prin inmultire cu F1 si F2 sint de 42% pt.F si 45% pt.B. La nou-nascut (NN), Ht

are o valoare mai mare, de 56%, datorita numarului crescut de hematii si datorita unei


2 / 8

usoare deshidratari specifice acestuia. Ht. venos de 45% este putin mai mare fata de cel

arterial, 42%, datorita transferurilor hidroelectrolitice de la nivelul segmentului capilar:

hematia din singele venos contine mai mult clor si mai multa apa datorita fenomenului de

membrana Hamburger.

Valoarea Ht variaza si in functie de organul in care este determinat: la nivel

splenic, Ht este de 70%, la nivelul capilarelor sinusoidale care filtreaza eritrocitele. La nivelul capilarelor si venulelor, Ht este mai mic, datorita curgerii axiale a singelui, iar la

nivel tisular, este mai mic fata de Ht arterial si venos.

Ht intregului organism este media valorilor Ht din toate tesuturile si organele.

Astfel,Ht somatic este de 35%. Raportul dintre Ht somatic si Ht venos se numeste Factor

celular si este subunitar: 0,91 la adult si 0,87 la NN. Ht este direct proportional cu nr de

hematii/mmcub de singe, daca volumul eritrocitar mediu (VEM) este normal (80-94

microni cubi). Ht creste in poliglobulii (pletora globulara), insotita si de hipervolemie. In

plasmoragii, volemia scade, dar Ht creste datorita hemoconcentratiei. Ht scade in anemii,

cu volemie normala sau scazuta, in hiperhidratari (hidremii) situatie in care volumul

globular este normal, dar Ht scade datorita hemodilutiei.

In cazul hemoragiilor acute, inaintea declansarii mecanismelor compensatorii

pentru corectarea hipovolemiei prin intravazarea lichidului interstitial, Ht este normal, dar

volumul globular este scazut.

Modificarile fiziologice ale volemiei. Factori endogeni.

Digestia determina o usoara si lenta crestere a volemiei, datorita absorbtiei lichidelor in

intestin.

In timpul efortului fizic intens, volemia scade cu citeva sute de mL in primele 10-15

min., datorita extravazarii de lichid in spatiul interstitial, datorita cresterii nr. de capilare

functionale. La subiectii antrenati, acest proces e mai putin intens. Volemia este direct

proportionala cu activitatea fizica: la sportivii bine antrenati, raportul volum sanguin/G

corp este de 100 mL/kgc.

Postura: dupa 30 min de ortostatism, volumul sanguin este cu 15% mai mic fata de

clinostatism, datorita extravazarii lichidului din plasma la nivelul capilarelor membrelor

inferioare, ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice la acest nivel.

Repaosul la pat pe termen scurt determina cresterea volemiei cu 5%. Prelungit, (2-3

saptamini) acesta determina scaderea volumului plasmatic la adult cu pina la 500 mL.

Sarcina determina cresteri mari ale volemiei, in medie cu 20-30%, uneori cu 100% (in

cazul sarcinilor gemelare sau cu tripleti).Cresterea volemiei incepe din saptamina 10 si

continua progresiv pina in saptamina 30-34, raminind nemodificata pina la nastere.

Revenirea la normal se face lent, dupa 2-8 sapt de la nastere. Aceasta crestere se

datoreaza cresterii atit a volumului plasmatic (VP), cit si a volumului globular (VG). VP

creste datorita retentiei hidrosaline din timpul sarcinii, ca urmare a secretiei crescute de

aldosteron si ADH.Estrogenii si progesteronul placentari induc vasodilatatie (prin lipsa

de raspuns la efectele presoare ale ATII), ce scad rezistenta periferica. Perfuzia renla

scade si ca urmare a compresiei mecanice exercitate de uterul gravid. VP creste in sarcina

si datorita cresterii sintezei de proteine plasmatice. Cresterea VG in sarcina variaza direct

proportional cu aportul de Fe exogen. Cauza cresterii de VG este descarcarea de

eritropoietina, stimulata de prolactina si de Hormonul lactogen placentar (somato-

mamotropina corionica umana, denumita si prolactina placentara hLP).


3 / 8

Factori exogeni. Climatul cald induce usoara crestere a volemiei, iar cel rece o usoara

scadere, datorita transferului de lichid in tesuturi (ficat, muschi). La mare altitudine,

presiunea atmosferica scazuta si hipoxia prelungita determina cresterea volemiei, prin

stimularea eritropoiezei.

Variatiile patologice ale volemiei. Scaderea volumului sanguin total reprezinta

hipovolemiile sau oligohemiile. Acestea apar in: pierderi externe de singe (traumatisme,

interventii chirurgicale) sau interne (ruptura de organ: ficat, splina). Scaderea volumului

globular caracterizeaza anemiile. Scaderea VP se datoreaza pierderii de plasma si

lichidelor hidroelectrolitice in arsuri, varsaturi, diarei profuze, fistule digestive, ocluzii

intestinale inalte, diureze excesive, diabet zaharat (poliurie), insuficienta CR, transpiratii

profuze, edeme generalizate, acumularea de mari cantitati de lichid in pleura sau

peritoneu.

Hipovolemiile sint insotite sau nu de modificarea HT. In hemoragiile acute, la inceput,

hipovolemia este normocitemica, apoi, pe masura intravazarii de lich. interstitial, Ht

incepe sa scada si hipovolemia devine oligocitemica. In cazul pierderilor de plasma si/sau

lichide electrolitice, datorita hemoconcentratiei, hipovolemia este policitemica. Daca se

pierd lichide hipotone (transpiratii, varsaturi, diureze apoase), plasma devine hipertona,

hematiile se ratatineaza, scade VG si Ht scade, indicind astfel pierderi lichidiene mai

mici ca in realitate. In cazul pierderilor de lichide mai putin hipotone, (bila, suc

pancreatic) prin varsaturi sau fistule digestive, sau in cazul evacuarilor repetate de

transsudate pleurale sau peritoneale, plasma devine usor hipotona, hematiile cresc in

volum, creste VG si astfel Ht indica pierderi mai mari ca in realitate. In hemoragiile acute

datorate leziunior venoase ce nu depasesc 10% din vol.sangh. total, presiunea arteriala

(PA) practic nu se modifica, iar in cazul leziunilor arteriale ce duc la pierderi de sub 10%

din vol.sangh, PA se modifica, dar pe termen scurt si in mica masura, datorita declansarii

prompte a mecanismelor compensatorii: mobilizarea singelui din depozite, intravazarea

lich.interst. in capilare, oligurie pina la anurie, cu declansarea sistemului R-A-aldosteron,

scaderea secretiilor exocrine, ajustarea patului vascular la vol.sangh. scazut prin

vasoconstrictie selectiva si redistributia singelui spre organe vitale; se sunteaza sectorul

arteriolo-venular, deci scade patul vascular.

Daca hemoragia se soldeaza cu pierderea de peste 30% din Vol sangh, se instaleaza

socul. Acesta se instaleaza in hipovolemii absolute, datorate pierderilor lichidiene si

in hipovolemii functionale: decompensarea acuta a VS in cazul IMA, tamponadei

pericardice, rupturii de valve cardiace, in toate aceste cazuri aparind EPA (edemul

pulmonar acut).

Hipervolemiile sau pletorele sanghine se pot instala datorita cresterii VP in cazul

hipervolemiilor oligocitemice, cind VG este N sau usor scazut asa cum se intimpla in

hiperhidratari: administrarea unor cantitati mari de solutii saline, plasma, inlocuitori de

plasma, solutii macromoleculare (dextrani), aport de lichide in exces.

Hipervolemia policitemica se caracterizeaza prin cresterea VG, fara modificarea VP:

poliglobuliile secundare (altitudine), boli respiratorii cronice sau poliglobuliile

primare: Policitemia Vera.

Hipervolemia normocitemica se datoreaza cresterii atita VP cit si a VG, cu Ht N:

hipertiroidie, transfuzie de singe integral. Hipervolemiile acute se datoreaza perfuziei

masive de diferite solutii: singe, plasma, masa eritrocitara, solutii cristaloide.


4 / 8

Repartitia volumului sanghin este inegala, cea mai mare parte, 85% gasindu-se in

sistemul de joasa presiune, adica in rezervorul de capacitate, reprezentat de cord, venele

mari, capilarele din marea circulatie, mica circulatie, iar restul de 15% sint repartizate in

aorta si artere, ce reprezinta rezervorul de presiune.

In conditii fiziologice si in repaos, jumatate din VS total se afla efectiv in circulatie, ca

VS circulant, iar restul circula de10-12 ori mai lent, sau stagneaza in sectoare ale

sistemului venos, ca VS de rezerva. In ficat exista 0,5-1L de singe, in splina 0,3-0,5L, si

de asemenea, la nivelul plexurilor subpapilare. La aceste nivele, se pot acumula cantitati

relativ mari de S, fara modificarea presiunii intravasculare.

Controlul volemiei.Reglarea volumului plasmatic. Mecanismele de baza ale

controlului volemului plasmatic sint corelate cu cele care controleaza echilibrul hidro-

electrolitic, nivelul natremiei, PA si functia renala.

VOLUMUL EFECTIV CIRCULANT este patrametrul functional care regleaza

natriureza. El reflecta nivelul perfuziei tisulare asigurat de presiunea intravasculara din

tesut. Pentru organism, VEC este indexul balantei Na. Fiziologic, modificarile VEC

evolueaza in paralel cu cele ale LEC. In anumite boli (insuficienta cardiaca, sd.nefrotic,

ciroza hepatica),desi LEC creste (edeme, ascita), VEC scade, inducind retentia de Na. In

cazul cresterii VP, creste debitul cardiac, creste PA, creste presiunea in a.renala, creste

filtratul glomerular, creste diureza si astfel se corecteaza volemia prin mecanismul

hemodinamic de DIUREZA PRESIONALA.

Natriureza si diureza variaza direct proportional cu nivelul VEC. Cind acesta creste, este

inhibat sistemul R-A-A, si astfel scade reabsorbtia de Na. Pt valori mici ale VEC,

mecanismul invers, de retentie hidrosalina are la baza sistemul R-A-Aldosteron. In

hipervolemia datorata unui VP mare, intervine rapid (secunde, minute) reflexul intindere

a mecanoreceptorilor din zonele de joasa presiune (stretch receptors), denumit reflex de volum, astfel: cresterea VEC stimuleaza mai ales receptorii de intindere de la nivel atrial,efectele instalate fiind tahicardia (reflexul Bainbridge), vasodilatatia la nivelul

arteriolelor renale si scadrea secretiei de aDH.

Cresterea VP stimuleaza si eliberarea de atriopeptina, ca urmare va creste natriureza si

diureza de 3 pina la 10 ori, mecanismul nefiind, insa, de lunga durata. Concomitent,

atriopeptina inhiba eliberarea de aldosteron.

Modificarile VEC sint monitorizate de baroreceptorii situati in cele 2 zone, de inalta presiune si de joasa presiune din circulatia sistemica si in plus de baroreceptori situati la

nivelul a.aferente renale si la nivel hepatic. Scaderea VEC sesizata de baroreceptorii

circulatiei arteriale centrale induce prin stimulare simpatica la nivelul AJG eliberarea de

renina si declansarea axului R-A-A.

Scaderea VEC este sesizata si de receptorii de intindere de la nivelul celulelor granulare

din a.aferenta (celule musculare netede care secreta, stocheaza si elibereaza R; reducerea

gradului de intindere a acestor receptori duce la scaderea Ca intracelular si cresterea

eliberarii de R si activarea intregului ax R-A-A, pentru cresterea PA. Invers, in conditiile

resterii distensiei acestor receptori, cind creste VEC, este inhibata eliberarea de R.

Un alt efect al stimularii baroreceptorilor din circulatia arteriala sistemica, atunci cind

scade VEC, este inducerea pe cale simpatica a scaderii fluxului plasmatic renal, cu

scaderea consecutiva a eliminarii de Na.

Totodata, scaderea marcata a VEC induce cresterea secretiei de ADH de catre hipofiza

posterioara si inhibarea eliberarii de PNA, cu reducerea natriurezei si diurezei.


5 / 8

In cazul scaderii VEC, scade presiunea arteriala medie, scade rata impulsurilor

inhibitorii descarcate de baroR sinocarotidieni si aortici la nivelul centrilor simpatici

cardioaccelerator si vasoconstrictor bulbari, efectele fiind tahicardia si vasoconstrictia.

Intervine si aldosteronul care favorizeaza reabsorbtia de Na si apa in segmentele distale

ale tubilor renali, ca urmare volemia creste cu 10-20% in primele doua zile dupa cresterea

eliberarii de aldosteron. Pe masura ce creste PA, datorita cresterii volemiei, se instaleaza

fenomenul aldosteron escape care consta in cresterea diurezei si natriurezei in ciuda aldosteronului eliberat in cant mai mare. Volemia revine in citeva zile la valori cu 5-10%

mai mari ca normal, dupa fenomenul aldosteron escape. In mentinerea volemiei intevin si eliberarea de ADH si mecanismul setei, ca si

mecanismul apetitului pentru sare, ce intervine in hipovolemia din B.Addison, neuronii din structurile ce regleaza apetitul pt.sare fiind situati in aria anteroventrala a V3. Lezarea

acestora (traumatica, ischemica, experimentala) induce disparitia apetitului pentru sare.

Mentinerea normala a volemiei se datoreaza si schimburilor lichidiene de la nivelul

capatului arterial al capilarului, interstitiului si capatului venos al capilarului, guvernate

de un joc presional denumit Fortele Starling. Presiunea hidrostatica la capatul arterial este de 30mmHg, cea coloid-osmotica de 28 mmHg, presiunea coloid-osmotica din

interstitiu este de 8 mmHg, iar cea hidrostatica a lichidului interstitial este negativa,

datorita suctiunii limfatice. Structurile solide din interstitiu dezvolta o presiune de sens

contrar celei din lichid, iar turgorul cutanat (elasticitatea pielii) exercita o presiune de 2

mmHg. Suma algebrica a fortelor de la capatul arterial al capilarului este egala cu o

presiune efectiva de filtrare de citiva mmHg, al carei efect este extravazarea de lichid din

capilar in interstitiu: 0,3% din plasma capilara. La capatul venos, predomina forta de

intravazare, datorita scaderii presiunii hidrostatice la 10mmHg; reintra in capilar o mare

parte din totalul lichidului extravazat, iar o mica ia calea limfei, cu o rata de 2mL/min..

Compozitia plasmei schema. Proprietatile singelui. Culoarea singelui se datoreaza Fe din Hb, care reflecta razele

spectrale rosii. OxiHb da culoarea rosu-aprins, Hb deoxigenata (redusa) da cularea rosu-

inchis, cianoza se datoreaza cresterii cantitatii de Hb redusa la 6-7g% sau mai mult. In

zonele cu staza sanghina sau circulatie incetinita, culoarea singelui este inchisa.

CarboxiHb are culoarea rosu-aprins iar metHb-rosu brun -cianoza bruna. Temperatura singelui creste paralel cu activitatea metabolica tisulara. La nivel hepatic:

41grade C. Cea mai scazuta este cea cutanata, datorita proceselor de termoliza. Un factor

esential pt.termoreglare este caldura specifica mare a singelui.

Densitatea singelui este de 1050-1070. Cea a plasmei este 1030, iar a hematiilor este

1090; densitatea singelui creste in policitemii, iar a plasmei creste in pierderi hidro-

electrolitice (pe cale digestiva), in arsuri, hiperproteinemii patologice. Densitatea

singelui scade in anemii, iar a plasmei scade in retentii hidrosaline de cauza renala,

hepatica, sau in casexie.

Presiunea osmotica este forta ce se opune osmozei apei printr-o mb.semipermeabila si

este direct proportionala cu nr.particulelor dizolvate in solutie. PO a S este 280-290

mOsm/L, si este egala cu PO a unei sol de NaCl 0,9g% (9g/mie) sau a unei sol. de

glucoza 5%. Determinantii PO sint anionii si cationii plasmei, moleculele

neionizate,nedisociate,proteinele (albuminele si globulinele). PO a singelui = PO a

plasmei = PO eritrocitara. P coloid-osmotica sau oncotica se datoreaza proteinelor

plasmatice, in principal albuminelor.


6 / 8

Viscozitatea (V) singelui este un element al rezistentei intravasculare la curgerea

singelui, pt.ca singele are in conditii fiziologice un regim de curgere neturbulent.

Ecuatia Hagen- Poiseuille, Q (fluxul) = delta P x R4 //8L. Viscozitatea depinde de

factori plasmatici (globuline alfa 1, alfa 2, beta si gama), fibrinogen. In afibrinogenemii,

V scade foarte mult, iar in hiperfibrinogenemii, creste f.mult. Viscozitatea variaza direct

proportional cu Ht. In hiperviscozitate, scade mult viteza de circulatie a S in

microcirculatia hepatica, cerebrala, hepatosplenica si exista tendinta la agregare

intraarteriolara a hematiilor, ceea ce duce la ischemie si staza in acele teritorii, urmate de

semne neurologice de focar ce sugereaza un accident vascular cerebral ischemic si semne

de retinopatie. Hiperviscozitatea sanguina are consecinte foarte grave: infarcte fara

tromboza, gangrena localizata fara ocluzie arteriala. HiperV prin cresterea Ht este

intilnita in Policitemia Vera. HiperV este provocata si de cresterea agregarii eritrocitare

in diferite situatii, precum sint: arsuri, intoxicatii, embolii grasoase, transfuzii masive de

singe; hiperV prin scaderea temperaturii ambiante este intilnita in hipotermii spontane

sau provocate; HiperV prin scaderea deformabilitatii eritrocitare se intilneste in diferite

hemoglobinopatii si alterari ale metabolismului eritrocitar. Hipoviscozitatea se intilneste

in anemii, hemodilutii, hipoproteinemii, hipertermii.

Functiile singelui. Functia respiratorie, datorita transportului gazelor respiratorii,

Functia nutritiva, datorata transportului de subst.energogenetice,plastice de la nivelul

tubului digestiv la nivel tisular, si de la organele de depozit la alte tesuturi.

Functia excretoare datorata transportului catabolitilor la organele de eliminare (plamin,

rinichi, piele, intestin, ficat, gl.sudoripare).

Functia de control al ech.hidroelectrolitic, datorata schimburilor dintre plasma,

lich.interstitial si celule, care asigura izoionia (echilibrul ionic), izotonia (mentinerea

POsm a plasmei) si izohidria (ment.ech.acido-bazic). Pt.realizarea acestei functii, singele

asigura transportul a numerosi hormoni implicati.

Functia de termoreglare asigurata prin transportul de caldura de la organe cu

metabolism intens (F) la suprafata corpului, astfel realizindu-se termoliza. O importanta

aparte in aceasta functie o detine caldura specifica mare a S, datorita apei ce reprezinta

90% din compozitia singelui.

Functia de hemostaza, realizata prin trombocite si o serie de factori plasmatici

indispensabili hemostazei si fibrinolizei,

Functia de aparare impotriva diversilor agenti patogeni si cea de eliminare a

elementelor celulare imbatrinite, realizata prin cooperarea unor mecanisme complexe

imune, specifice si nespecifice, ce implica elemente figurate ale singelui, elemente

tisulare si proteine diverse, cu origine plasmatice sau tisulara.

Functia de coordonare si reglare, alaturi de SNC, asigurata de transportul hormonilor,

mediatorilor chimici, substante biologic active, toate implicate in mentinerea

homeostaziei.

Hematopoieza (H) este definita drept proliferarea cel.progenitoare (precursoare), al

caror numar e mentinut ct. de celulele stem si diferentierea lor in toate componentele

celulare ale singelui. Sediul H depinde de virsta individului si de starea fiziologica sau

patologica a acestuia.

Eritropoieza este procesul prin care sint generate hematiile adulte.


7 / 8

In ontogeneza, etapele acesteia sint:

I.Etapa embriofetala, alcatuita din 3 subetape: 1.Etapa mezoblastica, in care

eritropoieza este extraembrionara si intravasculara; astfel, in insulele sanghine

mezodermale ale sacului vitelin, se observa in sapt.3-12 de sarcina hemangioblasti,

cel.mezenchimale sosite prin migrare din linia primitiva a blastomerului primitiv.Incepind cu a 22-zi, insule sanghine asemanatoare, dar mai putin numeroase se

observa si in tes.mezoblastic al embrionului. Insulele extraembrionare si intraembrionare

vor fuziona, alcatuind un sistem vascular unic. In aceasta etapa, se sintetizeaza Hb Gower

I,cu 2 lanturi zeta si 2 lanturi epsilon, care se va transforma rapid in Hb Portland, cu

formula lanturilor globinice zeta 2 gamma 2 si apoi Hb Gower II,cu 2 lanturi alfa si doua

lanturi epsilon. La fat se sint. Hb F, cu 2 lanturi alfa si 2 lanturi gamma.

2.Etapa hepatosplenica se caracterizeaza prin migrarea celulelor pluripotente la

acest nivel, unde exista conditii superioare pt.hematopoeza. Ea ocupa intervalul cuprins

intre sapt.6-luna 5, spre sfirsitul caruia hematopoeza scade la acest nivel,dar se mentine in

grad redus pina la 2 sapt.dupa nastere. La nivel splenic, hematopoeza se prelungeste pina

in luna 8 de sarcina.

3.Etapa medulara incepe sa fie activa din luna 5 a VIU, iar incepind cu luna 7, devine

principalul sediu al H.

II.A doua mare etapa a H incepe dupa nastere. La NN si la copil, H se desfasoara la

nivelul tuturor cavitatilor epifizare si diafizare, si anume la nivelul diafizelor oaselor L si

cavitatilor spongioase din oasele late si scurte. La adult, sediul H se limiteaza la nivelul

oaselor scheletului axial -vertebre,coaste, stern, bazin, oase craniene, epifize proximale

femur si humerus. Maduva rosie este activa, functionala, iar cea galbena apare prin

inlocuirea celulelor specializate cu adipocite. La 20 de ani, inlocuirea este completa,

realizindu-se centripet, dintre extremitati spre trunchi. Adipocitele medulare difera mult

de cele din tes.adipos propriuzis: ele sint cel.adventiceale, reticulare si macrofage

transformate prin incarcarea cu grasime, si detin si alte roluri, in afara celui de sustinere.

Populatia celulara a maduvei hematogene este alcatuita din: celule stem

pluripotente, care sint cele mai timpurii. Sint desemnate prin prescurtarea CFU-S

(colony forming units-spleen); aceste celule formeaza colonii pure si mixte de

cel.precursoare la nivel splenic, la soareci iradiati. Morfologic, aceste celule sint

asemanatoare limfocitelor mici,dar sint incomplete din punct de vedere imunologic. La

om exista CFU-blast, celule pluripotente, asemanataoare celulelor CFU-S. Din aceste

celule primordiale, se dezvolta 2 linii celulare:

1.Celule stem multipotente limfoide, din care deriva limfocitele T si B si

2.Cel stem multipotente mieloide, din care deriva precursorii pentru seria elementelor

rosii (hematii), granulocite, monocite si megakariocite.

MH se caracterizeaza prin particularitati de microclimat; stroma celulara a MH contine

cel.endoteliale, fibroblasti, si cel.adventiceale, macrofage centrale, denumite nurse cells, cel.doica ce asigura Fe necesar sintezei Hb de catre eritroblastisi, cel.adipoase specifice; matricea extracelulara contine glicoproteine ce act.ca situsuri de recunoastere

si de adeziune pt.cel.stem hematopoetice, precum: fibronectina, laminina,

colagenul,proteoglicanii.

Factorii de crestere hematopoietici sint hormoni ce apartin microclimatului medular si

detin si functii extramedulare. Ei controleaza multiplicarea si diferentierea cel.stem in

cel.mature; intervin si in functionarea cel.mature in anumite situatii (leucocite in infectii);


8 / 8

Sint produsi de diverse celule medulare si extramedulare, precum limfocite, monocite,

macrofage,celule endoteliale, fibroblasti.

Clasificarea acestora:1. factorii nespecifici ce actioneaza pe cel.stem pluripotente si

multipotente, denumiti multi CSFactors, cum este IL3, implicata in maturarea

granulocitelor, monocitelor, eozinofilelor, mastocitelor, eritrocitelor si

megakariocitelor.

2. GM-CSF, factori implicati in maturarea granulocitelor si monocitelor si

3.factori de crestere specifici, ce actioneaza pe o anumita linie celulara, mai exact

asupra celulelor orientate, comise spre o anumita linie cel. Astfel,exista G-CSF, M(onocit)-CSF, Eo(sinofil)-CSF, Eritropoietina, trombopoietina, precum si

numeroase limfokine si monokine. Acesti factori detin numeroase functii

hematopoetice, realizind o adevarata retea de efecte interactive, cum sint raspunsul

imun la infectii si apararea antitumorala.

IL1 (denumit si factor endogen pirogen datorita efectului de hipertermie indus prin

actiunea sa la nivel hipotalamic) este o glicoproteina produsa de macrofage in principal,

dar si de endotelii, astrocite, fibroblasti si LT, care detine o serie de functii, cum ar fi de

stimulare a cel. stromale ale MH pentru sinteza si eliberarea de CSF.

Eritrogeneza sau eritropoieza parcurge citeva etape: proEblast-E bazofil, Eblast

policromatofil, Eblast acidofil (ortocromatofil = normoblast), reticulocit (R), hematia

adulta. Pe parcursul acestor etape, au loc importante modificari ale nucleului si

citoplasmei: nucleul dispare treptat, astfel incit este complet expulzat la Eblast acidofil,

apoi fagocitat. Pe parcursul maturizarii, scade nr.de ribozomi si mitocondrii, ap.Golgi si

sistemul de microtubuli. ProEblastul are deja Hb, concentratia crescind progresiv, pina

ajunge la1/3 din masa hematiei. Hematia adulta contine de 10 ori mai multa Hb fata de

ProEblast. Sinteza de Hb in cadrul ciclului celular este mai importanta in faza G2 si

inceputul fazei S. Trecerea reticulocitelor din MH in singe prin diapedeza se numeste

eritrodiabaza.

Eritropoieza este ineficienta cind R sint blocate intre cel.endoteliale si ulterior

fagocitate de macrofage. Comparativ cu R, eritrocitul adult pierde organitele prin

autofagie si expulzie, pierde capacitatea proprie de locomotie, contine mai multa Hb si

pierde antigenele din sistemul HLA, ce exista pe mb.tuturor precursorilor, inclusiv la R

mai virstnice, detinind in schimb propriile sisteme antigenice, cu cele doua mai

importante, AOB si Rh.

Multiplicarea precursorilor eritrocitari este de tip homoplastic, adica o celula produce

doua celule fiice identice cu ea si intre ele, ceea ce asigura stocul celulelor stem, deci

aceasta multiplicare are loc in cazul celuleor nedif. sau slab diferentiate. Al doilea tip de

multiplicare este de tip heteroplastic, sau maturizanta, in care cel.fiice difera de celula

mama. Este prezenta pina la etapa Eblasti policromatofili, care nu se mai potdivide.

Marcarea ADN cu Fe59 si timidina tritiata a aratat ca proliferarea celulelor eritroide e

asincrona, viteza fazelor ciclului celular difera de la un stadiu la altul. Relativ stabile par

fazele S si M, cea mai variabila fiind G1. Numarul mitozelor in seria rosie este de 4: un

proEblast formeaza 16 eritrocite

In MH exista un tip particular de eritroblasti cu diferite virste,denumiti sideroblasti, care

contin granule de Fe neheminic, siderozomi. Numarul granulelor scade progresiv, pe

masura ce se acumuleaza Hb. Eritrocitele nu contin siderozomi. Timpul de tranzit


9 / 8

medular al Eblastilor este de 4-7 zile. Eritrocitul adult este o celula anucleata, de forma

discoidala, desi sint denumite globule rosii si reprezinta faza dispersata a singelui.

In S periferic exista 25 X 1012

; la barbati exista 5 milioane/mm3 de singe, iar la femei -

4,5 milioane/mm3 singe. Aceste diferente, datorate h.sexuali, nu exista pina la pubertate

si dispar dupa climacterium.

Structura functionala : de disc biconcav, diam.mediu de 7,2-8,3 microni, grosimea

scade in p.centrala, (1), fata de periferie, 2,2, ceea ce confera hematiei maxim de supraf la un minim de vol. Vol este 80-903. Deformabilitatea h. este o proprietate esentiala pt functia ei.Viscozitatea interna a e (1-2centipoise) depinde de cant si calit.Hb.

Mb hematiei este importanta pt.aceasta fctie, mai ales prin componentele sale lecitina si

lizolecitina. Se adauga si rolul fct.citoscheletali, si anume prezenta pe versantul intern al

mb a actinei, ankirinei, spectrinei fosforilate, care depinde de proteinkinazele AMPc-

dependente;defosforilarea spectrinei depinde de act.fosfatazelor, inhibate de

2,3DPG;calmodulina si glicoforinele prezente in citoplasma hematiei,ca si acidul sialic

prezent la nivel membranar sint implicati in deformabilitatea h., care este principalul

consumator de ATP, acesta fiind sintetizat 90% prin glicoliza anaeroba si 10% doar prin

oxidarea glucozei.

Forma eritrocitului depinde de virsta sa si de cant. de ATP. In singele conservat, ATP

scade cu 50%, eritrocitele devin crenelate, apoi sferocite. Daca eritrocitele sint incubate

cu inhibitori de glicoliza anaeroba (NaFl), apar modificari similare. Eritrocitele mai au

proprietatea de a se dispune in fisicuri, agregarea eritrocitara fiind numita si simpexa

hematiilor, fenomen reversibil, ce consta in circulatia hematiilor sub forma de trenuri,

rulouri. Aceasta proprietate depinde de nr.hematiilor si de macromoleculele plasmatice,

precum albumine,globuline, fibrinogen, dextrani. Lungimea rulourilor de hematii

influenteaza viteza de sedimentare a hematiilor (VSH). Rezistenta globulara a

hematiilor la agresiuni mecanice,chimice,osmotice este cercetata prin rezistenta la

hemoliza, hematiile fiind expuse progresiv la medii tot mai hipotone.VSH exploreaza

stabilitatea in plasma a hematiilor.

1 / 6

SINGE CURS II

Metabolismul eritrocitar. Eritrocitele sint saci cu Hb, a caror principala functie

este transportul gazelor respiratorii, ce are o mare componenta pasiva: difuziunea gazelor.

Eritrocitele sint lipsite de nucleu, mitocondrii si RE, metabolismul lor fiind foarte scazut:

ele participa cu doar 0,1% le metabolismul energetic general (2cal/24ore). Singura

sinteza realizata este a glutationului.

Hematiile necesita energie pentru: mentinerea formei, a deformabilitatii

eritrocitare, asigurarea concentratiilor fiziologice de o parte si alta a

mb.eritrocitare, a electrolitilor (Na, K), mentinerea Fe in stare feroasa, mentinerea

gruparilor sulfhidrice SH in stare activa, redusa, stare necesara pentru fixarea si

eliberarea de O2 si CO2. Toate aceste necesitati sint asigurate exclusiv prin

metabolizarea glucozei.

100mL de masa eritrocitara consuma 0,3-0,4mg glucoza/ora. Alterarea procesului

de energogeneza eritrocitara duce la modificarea formei eritrocitului: sferocit, echinocit,

stomatocit, sau la modificari ale functiilor acestuia: oxidarea Hb. In toate aceste situatii,

apare fenomenul de hemoliza patologica, intravasculara, adica anemia hemolitica de

cauza corpusculara. Absenta din hematie a enzimelor ciclului Krebs si a citocromilor

asigura un consum extrem de redus de oxigen: 5LO2/ora/mL masa eritrocitara). Din toata glucoza patrunsa din plasma in eritrocit prin mecanism activ insulino-

independent, de difuziune facilitata, 90% este metabolizata pe calea glicolitica a ciclului

Embden-Meyerhoff-Parnas, iar 8-10% - pe calea oxidativa a suntului pentozofosfatilor.

In cazul deficitului de enzime cheie ale glicolizei, apar alterari eritrocitare ce duc la

aparitia anemiilor hemolitice de cauza corpusculara. La 37C la adult, singele consuma 15mg glucoza/100mL/ora; pastrat citeva ore la 37C, scade glucoza disponibila si apar modificari eritrocitare. Metabolizarea glicolitica a unei molecule de glucoza elibereaza

energie pentru sinteza a 4 molecule de ATP, dar 2 moleculede ATP sint consumate in

prima etapa a glicolizei. Deci cistigul net este de numai 2 molecule de ATP pentru fiecare

molecula de glucoza utilizata. Randamentul energetic al glicolizei anaerobe este de 30%,

mult scazut comparativ cu celulele ce au echipament enzimatic complet.

Glicoliza anaeroba are 3 enzime cheie: hexokinaza (HK), cu rol de dispecerce impiedica uzura hematiei prin limitarea aportului de glucoza, fosfofructokinaza (PFK), si

piruvatkinaza (PK). Activitatea lor nu este reglata prin inductie sau represie, ci prin

tranzitii alosterice si mecanisme de feed-back si feed-forward, intrucit hematiile nu

sintetizeaza proteine. PK este inhibata de ATP si activata de fructozo-1,6-difosfat.

Activitatea HK nu depinde de nivelul glicemiei, ea avind o slaba afinitate pt.glucoza, ci

de nivelul de glucozo-6-P, 2,3-DPG, ATP si glutation.

PFK e inhibata de cresterea concentratiei de ATP si activata de ADP, AMPc si

fosfoizomeraza.

Suntul pentozelor nu are propriuzis rol energetic, dar este singura cale

metabolica de sinteza eritrocitara a NADPH, necesar pentru mentinerea in echilibru

a sistemului oxido-reducator glutation redus/glutation oxidat si pentru protectia

antioxidanta a Hb. Suntul Rapaport-Luebering este calea specifica a hematiei pt.sinteza de 2,3-

DPG, compusul eritrocitar cel mai abundent. Enzima limitanta a suntului este o fosfataza

cu afinitate scazuta pentru substrat, ceea ce permite acumularea de 2,3-DPG in eritrocit in

2 / 6

conditii fiziologice. Principala functie a 2,3DPG este de reglator al proprietatilor

alosterice ale Hb, deci de el depind functiile hemoglobinice. Exista un echilibru intre

cant.de 2,3DPG si raportul ATP/ADP: in hipoxie,creste cant.de 2,3DPG si scade valoarea

raportului, ca urmare se va scurtcircuita suntul si valoarea raportului ATP/ADP va creste.

Metabolismul glutationului, tripeptid format din glutamat, glicocol si cisteina sintetizat

in eritrocit,este strins legat de suntul pentozelor. El este placa turnanta a metab.eritrocitar,

avind rol esential in apararea antioxidanta a mb. hematiei, a Hb si a gruparilor tiolice,

datorita gruparilor SH ale cisteinei. Agentii oxidanti pot fi saruri de metale grele,droguri,

derivati de anilina.

Reducerea metHb. In hematia normala, 1% din Hb este metHb (hemiglobina), forma

oxidata, inactiva a Hb, cu Fe+++. Reducerea metHb este realizata de un sistem enzimatic

complex, NADH si NADPH-diaforazele, corelat cu glicoliza anaeroba si cu suntul

pentozelor. Acest sistem este functional la copil la 3 luni dupa nastere, ceea ce face ca

riscul de metHb-emii tranzitorii la nou nascut sa fie ridicat, datorita diferitelor toxice

(inclusiv medicamente) sau infectiilor bacteriene ale tubului digestiv sau in cazul

intoxicatiilor cu nitrati. Reducerea metHb se face prin administrare de acid ascorbic si

albastru de metilen.

Hemoglobina. Fiecare eritrocit contine 27-34pgHb. (HEM). La o volemie de 5L de

singe, si o concentratie de 15gHb%, exista 800g Hb. GM este de 64500. Iesita din

hematie, Hb este filtrata la nivel renal sau rapid catabolizata de celulele SRE. Este o

hemoproteina tetramerica, alcatuita 90% din globina si 10% din gruparea prostetica,

hemul, o metaloporfirina ce contine Fe++. La adult, HbA contine 2 lanturi alfa cu 141aa

si doua lanturi beta cu 146aa, legate prin legaturi labile, punti de H sau legaturi Van der

Waals. Cele 4 lanturi realizeaza o structura globulara compacta, ce are in vecinatatea

suprafetei externe 4 cavitati, pungile hemului. Exista zone de contact intre lanturile

subunitatilor vecine, alfa1-beta2 si alfa2-beta1. In axul moleculei exista o cavitate

centrala cu 2 mici fosete, ce separa lanturile alfa si beta, fosete in care se fixeaza 2,3DPG.

Hemul este gruparea prostetica a o serie de pigmenti respiratori: Hb, mioglobina,

citocromi, si a unor enzime oxido-reductoare: catalaze, peroxidaze. El este o

feroprotoporfirina alcatuita din Fe++ si un heterociclu tetrapirolic,protoporfirina IX.

Biosinteza hemului se desfasoara in precursorii eritrocitari. Fe este inserat in centrul

inelului porfirinei sub actiunea enzimei ferochelataza.

Cea mai abundenta proteina membranra a hematiei este schimbatorul de anioni Cl-

HCO3 (AE1). (~1 milion/hematie). Cea de a doua proteina membranara ca nr.de

molecule este AQP1 (200000/hematie), ce asigura o mare parte (peste 50%) din

permeabilitatea hematiei pentru CO2. Metabolismul Fe. Necesarul zilnic este de 20-25mg. Hb contine cea mai mare parte de

Fe din organism, 70%, adica 2g. Restul este stocat ca feritina sau hemosiderina, o mica

parte este continut in mioglobina si o parte este legat de transportorul plasmatic,

transferina, alcatuind compartimentul labil. Aproape tot Fe este reciclat din catabolizarea

hematiilor imbatrinite. Doar 5% din necesarul de Fe pt.hematopoeza provine din tractul

gastrointestinal, absorbtia zilnica fiind de 1mg/zi. Pierderile zilnice de Fe sint realizate

prin fecale, urina, transpitatie, fanere (descuamare tegumentara).

Absorbtia de Fe maximala are loc in duoden si jejunul proximal. Fe heminic se absoarbe

mai bine comparativ cu cel neheminic, care se absoarbe exclusiv la nivel duodenal.

Vitamina C reduce Fe feric la Fe feros, crescind absorbtia acestuia. Enterocitul preia Fe

3 / 6

nonheminic printr-un transportor de metale divalente (DMT1). Fe feric este redus la Fe

feros de reductaza ferica, la suprafata apicala a membranei enterocitului. Concentratia Fe

in citosolul enterocitelor, unde e legat de mobilferina, reprezinta bariera pentru trecerea Fe in plasma, efectul avind o latenta de citeva ore. De la nivelul celulelor din

tractul digestiv, Fe este preluat de transferina, o proteina cu 2 situsuri delegare a Fe,

cara se masoara drept TIBC (Total Iron Binding Capacity). Cantitatea de Fe legata de

transferina se masoara ca sideremie: 80-120g%. Macrofagele doica din MH preiau Fe transportat de transferina prin endocitoza si il furnizeaza precursorilor eritrocitari, care au

receptori pt.transferina, ca si reticulocitele. Acesti receptori lipsesc de pe mb.hematiei

adulte. Odata eliberata de Fe, transferina este transportata inapoi in plasma de catre

macrofage. Transferina este si o proteina de transport citosolic Stocarea Fe se face in

macrofage, ca feritina, un amestec hidrosolubil de Fe++, OH- si O2, invelit de o

proteina, apoferitina.

In macrofage, Fe mai poate fi depozitat ca hemosiderina, un agregat amorf de

molecule de feritina, desprinse de pe apoferitina, din care Fe este mai greu preluat

pentru sinteza Hb decit din feritina. Macrofagele din MH si splina indeparteaza excesul

de feritina si hemosiderina din precursorii eritrocitari.

Tipurile de Hb fiziologice. Hb embrionare GowerI, Portland, Gower II, HbF

(alfa2,gamma2). La adult, 96-98% este HbA (alfa2,beta2), si 1,5-3%-HbA2(alfa2,delta2).

La adult persista HbF,0,5-1%.

La diabetici exista Hb glicozilata, ce are trei forme: HbA1a, HbA1b si HbA1c, rezultate

in urma cresterii continutului de G-6-P al hematiei.Glicozilarea este ireversibila.

Senescenta eritrocitara. Zilnic, 360 miliarde de hematii sint indepartate din circulatie.si

inlocuite cu elemente tinere. Durata de viata a hematiilor este de 115-120zile. Pe masura

ce imbatrinesc, hematiile sufera o serie de modificari: au tendinta la sfericitate, scade

continutul lor in K+, Ca++, esteri fosforici, apa, lipide totale, colesterol, ATP, 2,3-DPG,

grupari SH, scade utilizarea glucozei, scade activitatea enzimatica, scade deformabilitatea

eritrocitara, creste fragilitatea mecanica si osmotica, creste continutul de metHb, ca

urmare a reducerii activitatii metHbreductazei si diaforazelor, creste continutul de

HbA2,cu afinitate crescuta pt.O2, creste viscozitatea interna eritrocitara, creste continutul

de Na+, scade fosforilarea spectrinei, scade progresiv continutul de acid sialic, adevarat

cenzor al duratei de viata a hematiilor.Toate glicoforinele din mb.eritrocitara sufera desialinizare. Hematiile imbatrinite expun pe suprafata mb. factorul de senescenta

eritrocitara, un glicopeptid prezent doar pe mb.hematiilorimbatrinite, ce nu contin

acid sialic. Acesta este recunoscut de macrofagele splenice. Hematiile imbatrinite mai

expun pe versantul extern al mb. fosfatidilserina, ce reprezinta inca un semnal de

recunoastere de catre macrofage a hematiilor imbatrinite. Captarea hematiilor

imbatrinite de catre macrofage se face printr-un sistem beta-galacto lectinic,

propriu acestora.

Hemoliza fiziologica (eritroliza) are ca principal splina, care impreuna cu ficatul, MH,

gg.limfatici, monocitele circulante si macrofagele tisulare alcatuiesc SRE. Sediul

eritrofagocitozei este pulpa rosie splenica. Etapele acesteia sint: aderenta hematiei la

suprafata macrofagului, inglobarea si digestia prin formare de fagolizozmi, ce contin

hidrolaze lizozomale. Acestea distrug in citeva minute eritrocitul inglobat. Hematiile

normale sint fagocitate fara fi fragmentate in preralabil, iar cele patologice sint initial

4 / 6

fragmentate, apoi fagocitate. Din catabolizarea Hb rezulta globina, hidrolizata in aa ce

vor intra in fondul comun metabolic de aa, proces responsabil de mari pierde energetice,

ce reprezinta o importanta parte din MB, si hemul, care este convertit in bilirubina, printr-

un complex proces enzimatic. Eritroliza fiziologica duce la eliberarea in plasma a unei

mici cantitati de Hb, care este legata de o alfa2-glicoproteina de origine hepatica,

denumita haptoglobina. Complexul Hb-haptoglobina este captat si metabolizat la nivelul

celulelor din SRE, mai ales la nivel hepatic.

Reglarea eritropoezei. Se realizeaza predominent prin mecanisme de tip feed-back

asupra celulelor nediferentiate, semnalele declansatoare provenind de la nivel tisular,

datorita variatiei aportului de oxigen. Acest tip de feed-back are drept element

declansator produsii de degradare ai Hb, aparuti in conditiile unei hemolize intense,

efectul fiind de stimulare a eritropoezei.

Reglarea umorala a eritropoezei este realizata de eritropoetina si de factorii de crestere

necesari regenerarii cel.stem MULTI-CSF: IL3, o glicoproteina cu GM20-30Kdaltoni,

importanta pentru toate liniile celulare, ce actioneaza asupra cel.pluripotente timpurii,

pentru autointretinere (hematopoeza de tip homoplastic) si pentru diferentierea

cel.pluripotente, in celule diferentiatecomise(hematopoeza heteroplastica). IL3 este esentiala la nivelul MH pentru asigurarea celulelor responsive la eritropoetina. Il3 este

sintetizata de LT, celule stem si are drept celule tinta celulele multi-CSF.

Eritropoetina (E) (46kD) este produsa 90% in corticala renala si partea externa a

medularei renale de celule fibroblast like interstitiale si 10% de celulele Kupffer din ficat,

eliberarea sa in plasma fiind in principal raspunsul la hipoxie al acestor celule. Precursorii

timpurii ai eritrocitelor nu au receptori pt E, ci pt.IL3. E este absolut necesara pentru

transformarea celulelor BFU-E in CFU-E, adica proeritroblasti (CFU-E-colony-forming-

units-erytroid), primele celule din seria rosie care sintetizeaza mici cantitati de Hb.

Receptorul pentru E (EpoR) este exprimat de precursorii seriei rosii, de celule

endoteliale, megacariocite si neuroni, fiind implicat in protectia impotriva hipoxiei. In

absenta E (ligand), receptorul se gaseste pe suprafata celulei ca dimer inactiv. Prezenta E

induce o modificare conformationala ce duce la activarea tirozin-kinazei Janus Kinase 2

(JAK2), atasata de receptor. Activarea JAK2 duce la fosforilarea segmentului citosolic al

EpoR si fosforilarea unor molecule din citosol cu rol in semnalizarea catre nucleu, cum

este STAT5 (Signal Transducer and Activator of Transcription 5 = transductor de semnal

si activator al transcriptiei 5). In urma fosforilarii de catre JAK2 a multor proteine

celulare si a proteinelor STAT apar modificari in expesia unor gene care induc

supravietuirea, proliferarea si diferentierea precursorilor seriei rosii. Absenta E blocheaza

eritropoieza la stadiul de proeritroblast.

Prin feed-back negativ, cind scade presiunea partiala O2 in corticala renala, creste

producerea si eliberarea de E in circulatie.

Producerea de E este stimulata de h.androgeni, alcaloza, catecolamine prin mec.beta-

adrenergic. E initiaza sinteza de Hb la nivel medular, scurteaza timpul de tranzit medular

al eritroblastilor in curs de maturare si stimuleaza eliberarea de reticulocite in singele

periferic. Anemii prin nivel scazut de E exista in: IRcronica, hipotiroidie (dat.scaderii

consumului de O2), hipopituitarism (prin scaderea de gonadotropi), hipoparatiroidism

(dat.calcificarilor renale corticale).

Reglarea nervoasa a eritropoezei este realizata prin cale reflexa, prin stimularea

chemoreceptorilor sinocarotidieni, eferentele bulbare adrenergice determinind prin

5 / 6

intermediul n.spanhnici la nivelul MH cresterea eliberarii de reticulocite si hematii adulte

in singele periferic.

Clasificarea anemiilor.-schema.

Poliglobuliile. Policitemia vera se caracterizeaza prin cresterea nr.de hematii,

trombocite si neutrofile, ea putind evolua spre leucemie granulocitara cronica acuta si

deces in cea de a treia etapa de evolutie a bolii. Semnele clinice si paraclinice majore sint

splenomegalia, afectarea severa a microcirculatiei (cerebrale,hepatosplenice), cresterea

Ht si a nivelului de ac.uric in plasma.

Poliglobuliile secundare apar in cazul: fumatorilor (prin cresterea compensatorie a

nivelului de E), Hbpatiilor si hipoxemiilor cr.,precum sint bolile respiratorii cr., Sd.de

apnee in somn+obezitate (Sd. Pickweek), boli congenitale cardiace cianogene cu sunt dr-

stg. Alte situatii sint cele in care exista exces de E: carcinom renal, rinichi polichistic,

hidronefroza, rejetul de grefa renala (mecanism inca neelucidat), tumori extrarenale

secretante de E situate la nivel hepatic (sindrom paraneoplazic), feocromocitom, tumori

cerebeloase, leiomiom uterin de mari dimensiuni (benign),care prin compresie mecanica

asupra a.renale, duce la exces de E. In Sd.Cushing si in cazul aportului exogen de

androgeni, creste eliberarea de E.

Antigenele eritrocitare. Pe suprafata hematiilor exista un mare numar de antigene (ag),

grupate in sisteme antigenice, cele mai importante din p.d.v. al transfuziei de singe fiind

si primele doua descoperite, sistemul AOB,descoperit in 1900 de Landsteiner si sistemul

Rh,descoperit in 1940 de Landsteiner si Wiener. Fenotipic, s-au gasit aprox.30.000 de

tipuri sanghine,iar genotipic, au fost diferentiate aprox.200.000 genotipuri. Antigenele

eritrocitare sint strucuri glico- si lipoproteice, ce apar in primele saptamini de viata IU,si

care de obicei, ramin nemodificate toata viata. In anumite cazuri, cum sint anumite

leucemii acute, dispar ag.A din sistemul AOB si antigenele I din sistemul Ii.

Antigenele sistemului AOB. In Europa, ordinea descrescatoare a prezentei ag.A si B.pe

suprafata hematiilor face ca grupa de singe cea mai frecvent intilnita sa fie A, urmata de

grupele O si B, pentru ca cel mai mic procent de indivizi sa apartina grupei AB.

Ag.sistemului AOB se afla pe suprafata tuturor celulelor din organism, precum si in

diferitele lichide biologice. Ele apar din luna 8 a vietii IU si devin complet mature la 6-12

luni dupa nastere. Biochimic, aceste ag.sint glicoproteine cu GM 300000-1

milion,alcatuite dintr-un schelet peptidic pe care sint fixate covalent numeroase lanturi

oligozaharidice. Caracterele ag-ice ramin nemodificate daca ag-ele sint tratate cu enzime

proteolitice (papaina). Daca sint tratate cu enzime glicolitice de origine bacteriana sau

parazitara (protozoare), dispare specificitatea ag-ica initiala ceea ce demonstreaza ca

raspunzatoare pentru aceasta sint radicalii glucidici. Din sistemul AOB fac parte

antigenele A, B si H. Ele deriva dintr-un precursor comun, cu structura lipopreoteica, ce

are atasat un lant de 4 monozaharide, ultimul fiind galactoza. Gena H, prezenta la

majoritatea indivizilor in forma monozigota HH codifica fucozil-transferaza, ce ataseaza

galactozei terminale un radical L-fucoza, astfel rezultind ag.H, precursorul ag.A si B.

Homozigotii hh, lipsiti de activitatea genei H sint lipsiti de antigenele H, A si B, apartin

fenotipului Bombay si au in plasma aglutinine anti H, antiA, antiB, prin urmare nu pot

dona si primi singe decit in comunitatea lor. La indivizii obisnuiti, functioneaza genele

alele A si B, situate pe bratul lung al cromozomului 9. Gena A codifica o N-acetil-

galactozamin-transferaza, ce ataseaza ag.H un radical acetil-galactozaminic, astfel

rezultind ag.A, iar gena B codifica o D-galactozil-transferaza, ce ataseaza ag.H un radical

6 / 6

D-galactoza, astfel rezultind ag.B. Genele A si B sint codominante. Acelasi locus contine

si gena O, inoperanta, ce nu codifica nimic. Astfel, in cadrul sistemului AOB exista 6

genotipuri (AA, BB.AB, AO,BO,OO). Indivizii apartinind grupei O sint lipsiti de

antigenele A si B, dar au pe hematii ag.H. Fenotipic, exista doar 4 variante, deoarece

AA=AO si BB=BO. Locusul genetic ABO contine si alte doua gene, A1 si A2. Gena A1

controleaza o transferaza ce transforma aproape in totalitate substanta H in ag.A1, mai

slab comparativ cu ag.A. 80% dintre indivizii ce apartin grupeiA (identificat prin teste

uzuale) apartin subgrupului A1, pe hematii coexistind ag.A si A1.Gena A2 codifica o

transferaza mai putin eficienta, ce transforma partial ag.H in ag.A2, acesta fiind mai slab

comparativ cu A1. 20% dintre indivizii grupei A au pe hematii ag.A si A2. La 80% dintre

indivizi, saliva contine ag.H,A si B, ei fiind denumiti secretori, calitatea de secretor fiind conditionata genetic de o pereche de gene alele prezente fie in varianta homozigota

(SeSe), fie heterozigota (Sese). Varianta homozigota sese caracterizeaza restul de 20% de

indivizi nesecretori.

Aglutininele sistemului AOB sint anticorpii naturali si anticorpii imuni anti A si anti

B, denumiti aglutininele alfa si beta. Cei naturali (aglutinine) apar in plasma in

absenta aglutinogenului (ag) eritrocitar, titrul la nastere fiind 0. Sinteza lor incepe sa

apara intre lunile 2-8 dupa nastere, titrul creste lent pina la virsta de 8-10 ani, raminind

apoi nemodificat pina la senescenta, cind scade lent. Aceste aglutinine sint

gammaglobuline sintetizate de celule imunocompetente si apartin claselor IgM si IgG.

Anticorpii imuni apar in plasma dupa transfuzii de singe incompatibil. Ei au putere

aglutinanta mai mare si in prezenta complementului au actiune hemolitica, fiind denumiti

hemolizine. Antigenele sistemului Rh sint independente de sistemul AOB.Ele sint prezente pe

hematii incepind cu luna I de viata IU, genele ce codifica sinteza lor fiind pe

cromozomul1. Cel mai important ag.al acestui sistem este ag.D sau Rh, prezent pe

hematiile a 85% dintre indivizi, denumiti Rh pozitivi, restul de 15%, la care ag.D este

absent fiind Rh negativi. I n afara acestuia, mai exista inca peste 30 de ag.apartinind

acestui sistem, dar fara importanta practica. Ag.din acest sistem sint de natura

lipoproteica. Absenta tuturor ag.din acest sistem de pe suprafata hematiilor este denumita

fenomen Rh nul si este asemanator fenotipului Bombay, in sensul restringerii posibilitatilor de donare/primire de singe strict la membrii acestui fenotip. Acesti indivizi

au o forma particulara de anemie hemolitica, datorita scaderii duratei de viata a

hematiilor, datorita modificarii proprietatilor membranei eritrocitare, ca efect al absentei

tuturor ag.din acest sistem.

Anticorpii sistemului Rh sint numai de tip imun, ei rezultind in urma izoimunizarii dupa

transfuzii, sarcini incompatibile sau in urma autoimunizarii, la cei cu deficit imun.Cel

mai important ac.este ac.antiD, ce apartine IgG si traverseaza bariera fetoplacentara,

producind anemia hemolitica a nou-nascutului sau eritroblastoza fetala,in cazul

femeilor Rh neg,aflate la a doua sarcina cu fat Rh poz. In acest caz, al doilea contact al

hematiilor fatului cu singele matern permite cresterea rapida a titrului de ac.antiD, in

cadrul raspunsului imun de tip secundar, anticorpi ce produc hemoliza la fat. Pt a preveni

acest risc, se recurge la administrarea de anticorpi antiD, preparati din plasma indivizilor

Rh neg, imunizati la ag.D. O doza= 1mL ce contine 300g, suficienta pt.a contracara efectul imunizant a 30mL de singe integral. Se administreaza pt. a preveni imunizarea

femeilor Rh neg.expuse eritrocitelor Rh poz.prin: hemoragii materno-fetale (avort,

7 / 6

metroragii in timpul sarcinii, sarcina ectopica, traumatism abdominal in timpul

sarcinii,amniocenteza); in cazul primei sarcina cu fat Rh poz, se adm.postpartum. La o a

doua sarcina, se adm.antepartum, la 28 sapt.de sarcina.

Aspecte practice ale transfuziei. O unitate de singe este o cantitate de 450 mL de singe

integral. Acesta poate fi separat in componente. Singele donat este supus numeroaselor

teste pt.boli infectioase (virusul hep B, C, HIV I si II, Human T Cell Limfotrophyc Virus

I si II, sifilis,malarie). Singele conservat, cu o valabilitate de 42 de zile (ca si masa

eritrocitara) are pH mai scazut, continut in ATP si 2,3-DPG mai mic si sufera in timp o

discreta hemoliza. Reactiile adverse imune posttransfuzionale se manifesta prin hemoliza

acuta intravasculara.

Aglutininele antiA sau antiB, IgM ale primitorului, aglutineaza hematiile transfuzate,

activeaza complementul si induc hemoliza. In cazurile severe,se instaleaza socul,

coagularea intravasculara diseminata si insuficienta renala acuta. Clinic, pacientul are

febra, frisoane, dureri toracice, lombare si la locul perfuziei, greata,dispnee,

hemoglobinurie, oligurie si hipotensiune arteriala. La subiectul anesteziat se constata

hipoTA, hemoglobinurie si singerare in plaga operatorie. Masurile prompte instituite sint:

oprirea perfuziei cu singe, combaterea hipoTA si asigurarea fluxului plasmatic renal cu

fluide si diuretice. Evaluarea severitatii hemolizei se face prin: nivelul hemoglobinemiei,

al Ht, LDH si bilirubina indirecta, care creste la 3-6 ore de la episodul hemolitic acut.

Reactiile tardive posttransfuzionale se datoreaza imunizarii primare sau secundare

impotriva altor antigene eritrocitare (Rh,Kell, Duffy, Kidd).

Raspunsul primar apare la 1-2 sapt. dupa expunerea la antigen, iar cel secundar la 1-5 zile dupa expunerea la antigen.

Fiziologie si Neurostiinte

1 / 20

FIZIOLOGIA SISTEMULUI IMUN

IMUNITATEA Definitie: 1. condiie n care organismul, n

contact cu un agent patogen (microbian sau de alt natur) nu contracteaz n mod specific starea patologic (boala) indus de agentul patogen respectiv;

2.totalitatea mecanismelor de

aparare impotriva microorganismelor invazive (bacterii,

virusuri,paraziti) si a structurilor non-self.

IMUNITATEA INNASCUTA NESPECIFICA: structuri si

mecanisme cu rol protector (tegumente, mucoase, enzime din

secretii exocrine lizozimul, bactericidina), pH-ul secretiei gastrice, temperatura corpului ce ofera conditii precare de

dezvoltare unor microorganisme, presiunea mare a O2 in

alveolele pulmonare ce inhiba dezvoltarea germenilor

anaerobi, nivelul cortizolemiei ce influenteaza raspunsul

inflamator si rezistenta la infectii.

IMUNITATEA INNASCUTA SPECIFICA: rezistenta

prezenta la nastere unui organism fata de anumiti agenti

microbieni care il particularizeaza de alte organisme din

aceeasi populatie sau specie, sensibile la actiunea acelor agenti

microbieni.

Atunci cnd rezistena caracterizeaz toi membrii unei specii, aceasta nu este o condiie de imunitate, ci o lipsa de susceptibilitate a speciei, sau lips de agresivitate a agentului microbian.

IMUNITATEA DOBINDITA: condiia organismului care prezint o stare de rezisten specific fa de un anumit agent patogen microbian. Aceast rezisten se poate instala ACTIV, ca IMUNITATE NATURALA, n urma contactului cu diferite microorganisme, sau ARTIFICIALA, n cazul administrrii de antigene sub forma VACCINURILOR.

IMUNITATEA NATURALA DOBINDITA IN MOD PASIV:

este consecutiv pasajului anticorpilor materni la ft. IMUNITATEA DOBINDITA ARTIFICIAL: se poate instala n

mod pasiv, n urma administrrii de seruri imune sau anticorpi preformai.


2 / 20

ANTIGENUL: este orice molecula de origine endogen sau exogen, recunoscuta de un organism ca non-self, impotriva careia se declanseaza RASPUNS IMUN specific umoral (productie de

anticorpi) sau celular (clone de celule specifice efectorii). Definirea

unei molecule de antigen implica si capacitatea sa de a interactiona

specific cu efectorii raspunsului imun: anticorpi sau celule efectorii.

Moleculele cel mai bine recunoscute ca Ag sint proteinele cu

masa moleculara relativ mare (Mr > 10000D), dar pot functiona ca

Ag si polipeptide de mici dimensiuni si chiar molecule de sinteza cu

Mr< 1000D. Pot fi Ag si moleculele polizaharidice, lipidice, acizi

nucleici sau moleculele organice de sinteza. Cind in mod accidental

sint recunoscute ca Ag si moleculele normale ale propriului

organism, se instaleaza autoimunitatea.

RASPUNSUL IMUN: implic n mod absolut necesar stimularea i proliferarea limfocitelor antigen-specifice i sinteza unor molecule de recunoatere a antigenului, reprezentate de anticorpi i/sau receptori membranari.

O substan este antigenic dac ea declaneaz un rspuns imun i reacioneaz specific cu anticorpii sau receptorii membranari aprui n timpul rspunsului imun.

Rspunsul imun se deruleaz n trei secvene: 1.Selecia clonal este etapa n care snt selectate de ctre

antigen doar acele limfocite capabile s recunoasca antigenul, denumite limfocite antigen-specifice.

O clon limfocitar este o populaie de limfocite capabil s recunoasca un singur tip de antigen, datorit prezenei pe suprafaa membranei celulare a unui singur tip de receptor pentru antigen.

2.Activarea clonal: activarea metabolismului intermediar al

limfocitelor selectate;

3.Expansiunea clonal: proliferarea celulelor selectate i

activate metabolic; consecin: creterea numrului limfocitelor din clona stimulat de antigen.

Antigenul: caracter imunogen; imunogenitatea este

complementar unei alte caliti a antigenului, specificitatea: capacitatea antigenului de a reaciona specific numai cu receptorii antigenici solubili (anticorpi) sau cu receptorii membranari, aprui ca urmare a stimulrii antigenice.


3 / 20

Antigenele se mpart n dou categorii: antigenele complete sau imunogenele i antigenele incomplete sau haptenele.

Imunogenele: antigene caracterizate de imunogenitate i specificitate. Ele snt timodependente i timoindependente.

ANTIGENELE COMPLETE TIMODEPENDENTE

declaneaz fie rspuns imun de tip celular, (RIC), fie rspuns imun de tip umoral (RIU); apariia rspunsului imun este condiionat de implicarea LIMFOCITELOR T HELPER (LTH) ntr-un proces complex de cooperare intercelular. Majoritatea antigenelor aparin acestei categorii, fiind de natur proteic.

ANTIGENELE COMPLETE TIMOINDEPENDENTE snt capabile s declaneze doar RIU, ele stimulnd direct limfocitele B, independent de prezena LTH. Ele reprezint o categorie minoritar de antigene (endotoxinele germenilor gram negativi, polizaharizii

pneumococici).

ANTIGENELE INCOMPLETE (haptenele) snt substane cu greutate molecular mic sau foarte mic, incapabile s declaneze un rspuns imun n lipsa cuplrii cu o macromolecul complex i intens imunogen, denumit purttor sau carrier. Haptenele au numai specificitate, nu i imunogenitate.

Un antigen complet este alctuit dintr-o component haptenic, responsabil de specificitatea antigenului, denumit determinant antigenic i de o componenta carrier, ntreg ansamblul hapten-carrier fiind responsabil de imunogenitatea antigenului.

Determinanii antigenici snt de dou tipuri: 1.liniari sau secveniali i 2.conformaionali.

Cei liniari snt alctuii din lanuri scurte de aminoacizi (8-12), dispui succesiv n lanul peptidic i recunoscui doar de limfocitele T, dup prelucrarea antigenelor integrale de ctre celulele prezentatoare de antigen (CPA).

Determinanii antigenici conformaionali snt alctuii din grupuri de 8-12 aminoacizi ce aparin unor regiuni diferite ale lanului peptidic sau chiar unor lanuri diferite, aflai n proximitate datorit unor puni disulfurice sau unor legturi necovalente. Ei snt recunoscui doar de limfocitele B (LB) i de anticorpi.

FUNCTIONAL : determinanii antigenici snt de tip efector i de tip imunoreglator.


4 / 20

Determinanii antigenici efectori: pot fi de tip

conformaional, cnd snt recunoscui numai de limfocitele B i declaneaz RIU (determinani antigenici B), sau de tip

liniar sau secvenial, cnd snt recunoscui de limfocitele T citotoxice (LTC) i induc RIC (determinani antigenici C).

Determinanii antigenici imunoreglatori:

snt implicai n controlul intensitii rspunsului imun declanat;

snt recunoscui de limfocitele T helper care amplifica rspunsul imun declanat (determinani antigenici H), sau de limfocitele T supresoare (determinani antigenici S), care limiteaz sau chiar sisteaz raspunsul imun declanat. Antigenele alctuite predominent din determinani efectori (B

sau C) i determinani reglatori H se comport ca imunogene, iar antigenele alctuite predominent din determinani antigenici S au comportament tolerogen, fiind implicate in procesul de toleranta

imuna.

Antigenele snt caracterizate de imunogenitate, specificitate i de imunomodulare, proprietate prin care antigenul este implicat in

decizia asupra tipului de raspuns imun indus i a intensitii acestuia. Determinanii antigenici efectori snt recunoscui de limfocite

extrem de mult diversificate (zeci de milioane de clone limfocitare

diferite).

Determinanii antigenici imunoregulatori snt implicai n supravegherea rspunsului imun indus. Aceast categorie include determinanii antigenici H, care snt recunoscui de ctre limfocitele T helper cu rol de amplificare a rspunsului imun declanat i determinanii antigenici S, care snt recunoscui de catre limfocitele T supresoare, cu rol de limitare sau chiar sistare a rspunsului imun.

Pentru a fi imunogen, antigenul trebuie s fie o substan nonself sau strin. Cel mai frecvent, antigenele snt percepute ca nonself dac provin din organisme diferite pe scar filogenetic. Antigenul este cu att mai imunogen cu ct are o structur mai complex i este prelucrat de ctre CPA. Tipul de rspuns imun indus de un imunogen i amploarea acestuia snt condiionate genetic de haplotipul de gene MHC motenite.

Ptrunse n organism, antigenele complete tranziteaz esuturile, sectorul circulant i organele limfoide secundare (splina i ganglionii limfatici). Antigenele T independente ajunse n splin i ganglionii limfatici declaneaz RIU, ca urmare a activrii directe a limfocitelor B.


5 / 20

Antigenele T dependente snt captate la nivel tisular de diferite CPA. Acestea le transport preponderant pe cale limfatic la organele limfoide secundare (splin, ganglionii limfatici, esutul limfoid). Aici, ele snt prezentate sub forma unor fragmente ale determinanilor antigenici (denumite epitopi) limfocitelor B sau T, rspunsul imun indus putnd fi de natur umoral sau celular, n funcie de natura imunogenului.

ORGANIZAREA SISTEMULUI IMUN

Sistemul imun cuprinde dou compartimente: 1.compartimentul central: alctuit din mduva hematogen

(unde se produc i matureaz limfocitele B i se produc limfocitele T) i din timus, sediul maturrii limfocitelor T i

2.compartimentul periferic: reprezentat de esutul limfoid capsulat i necapsulat. Splina i ganglionii limfatici alctuiesc esutul limfoid capsulat i reprezint sediul derulrii celei mai mari pri a rspunsului imun. Ariile timodependente ale organelor limfoide secundare capsulate, populate de limfocite T, sint: paracortexul

ganglionar si stratul limfoid periarteriolar intern al splinei. Ariile

bursodependente, populate de limfocite B, ale acestor structuri sint:

cortexul ganglionar si stratul periarteriolar extern al splinei. Celulele

B sint dispuse in aglomerari denumite foliculi. esutul limfoid necapsulat este localizat la nivelul epiteliului digestiv, bronic i la nivel cutanat.

CELULELE IMPLICATE IN REALIZAREA RASPUNSULUI

IMUN

Celulele din sngele periferic implicate n geneza rspunsului imun se regsesc n formula leucocitar astfel: neutrofile 62%, eozinofile 2,3%, bazofile 0,4%, monocite 5,3%, limfocite 30%. Dintre

acestea, unele ndeplinesc rol de celule prezentatoare de antigen, i snt profund implicate n diverse etape ale rspunsului imun, iar altele au rol auxiliar n acest proces, fiind implicate ns n tipuri particulare de rspuns imun, cum este aprarea antiparazitar n cazul eozinofilelor sau reaciile de tip alergic n cazul bazofilelor i mastocitelor.

Celulele prezentatoare de antigen se mpart n dou categorii, n funcie de eficacitatea lor. CPA profesionale snt reprezentate de celulele dendritice, macrofagele i limfocitele B. Din categoria CPA


6 / 20

ocazionale fac parte fibroblasti, celule gliale, celule endoteliale,

cel.epiteliale timice si tiroidiene, cel.beta pancreatice.

CPA profesionale exprima permanent MHCII si molecule cu

efect co-stimulator, in timp ce cele ocazionale exprima aceste

molecule pe perioade scurte, in timpul raspunsurilor inflamatorii,

efect indus de IFN gamma si alfa TNF.

Celulele dendritice sint celule produse de maduva hematogena,

de unde migreaza spre diferite tesuturi.

Caracteristici: prezenta de pseudopode in starea de repaos, cu

anumite particularitati: sint extrem de numeroase, subtiri, efilate sau

foarte lungi, depasind de citeva ori diametrul celulei, fapt ce le

confera un aspect asemanator celulelor dendritice din SNC. Aceste

celule sint CPA datorita prezentei pe suprafata lor a receptorilor

pentru captare a antigenelor (CR si FcR) si a moleculelor de prezentare a antigenului, mai ales de tip MHCII.

Celulele dendritice (CD) se impart functional in 2 clase: 1.CPA propriuzise,

care proceseaza si prezinta antigenele LT, fiind considerate cele mai importante CPA

si 2.celulele dendritice foliculare (CDF), care prezinta pasiv antigenul din complexele

imune catre LB in gg.limfatici, fara sa le prelucreze. CD se gasesc la nivel cutanat, la

nivelul gg.limfatici si splina si la nivelul epiteliilor mucoase. In timus ele prezinta

ag.proprii LT in curs de maturare. Cd deriva de la nivel medular dintr-un precursor

mieloid. Cele imature interactioneza mai ales cu LT. Celulele Langherhans din piele

migreaza la nivelul paracortexului ganglionar, unde interactioneaza cu LT. Sint

bogate in molecule II MHC, esentiale pentru prezentarea ag. catre LTH.

CDF nu deriva din MH, ci au origine mezenchimala. Se gasesc la nivelul

foliculilor limfatici din gg.limfatici, in zonele burso-dependente, la nivel splenic si in

regiunile MALT. Ele nu migreaza, ci realizeaza o retea stabila prin intermediul unor

puternice conexiuni intercelulare, realizate prin desmozomi. Aceste celule sint lipsite

de molecule MHC II, dar leaga ag prin receptori pentru complement, care se ataseaza

de complementul asociat complexelor imune. Exprima si receptori Fc si produc

chemokine importante pentru homingul LB in ariile foliculare ale tes.limfoid.

MACROFAGELE snt celule produse la nivelul mduvei hematogene. Forma circulant a acestora e reprezentat de monocite, care dup ce tranziteaz pentru numai 12-24 de ore torentul circulator, ajung n esuturi, prin traversarea peretelui capilar prin diapedez, ele fiind atrase de o serie de factori chemotactici. Maturaia macrofagelor se realizeaz intratisular, la acest nivel ele devenind CPA propriuzise. n aceast calitate, macrofagele capteaz antigenele corpusculare sau particulate (bacterii, virusuri, parazii de mici dimensiuni, diverse celule somatice devenite imunogene), ele

neputnd capta antigenele solubile. Macrofagele se ntlnesc n alveolele pulmonare, splin,

ganglionii limfatici, mduva hematogen, sinusoidele hepatice (celulele Kupffer), cavitatea sinovial (celulele A sinoviale), esutul


7 / 20

conjunctiv (histiocitele), rinichi (celulele mezangiale), creier (celulele

microgliale).

Dup captare, macrofagele endociteaz antigenele captate n decursul procesului de fagocitoz, proces ce consum energie i necesit apariia unor modificri citoscheletale ce duc la emiterea de pseudopode.

Fagocitoza poate fi realizat direct, sau poate fi mult amplificat ca urmare a procesului de opsonizare, proces care implic prezena opsoninelor. Aceste substane snt prezente n plasm i n ser; legate de elementele particulate imunogene ele le confer acestora o mai mare susceptibilitate la fagocitoz. Opsoninele identificate n ser snt: produii de clivare a componentelor complementului (C3b, C5b), imunoglobulinele (IgG1 i IgG3, IgG4, IgG2 i IgA).

Macrofagele

capteaz antigenele corpusculare opsonizate prin componenta C3b a complementului;

exprima pe suprafaa membranei receptori pentru complement (CR), antigene corpusculare opsonizate prin

anticorpi de tipul IgG i antigene neopsonizate;

macrofagele au pe membrana lor receptori pentru anumite oligozaharide prezente n structura peretelui bacterian, aa cum snt manoza i fucoza (F/MR);

in timpul procesului de fagocitoz, realizeaz prelucrarea antigenelor endocitate sub aciunea echipamentului enzimatic extrem de bogat al lizozomilor; n urma prelucrrii antigenului rezulta fragmente denumite epitopi, singurii conservai dintre acetia fiind cei mai imunogeni, denumii epitopi imunodominani; pstrarea unei mici pri din epitopii selectai i eliberarea lor n etape succesive contribuie la ntreinerea n timp a rspunsurilor imune; cea mai mare parte dintre epitopii selectai snt cuplai cu moleculele complexului major de histocompatibilitate MHCII situate pe membrana

macrofagelor i prezentati limfocitelor T, n cadrul unui proces de cooperare intercelular; un element cheie n derularea acestui proces este constituit de recunoaterea epitopilor prezentai de macrofag n asociere cu moleculele MHCII de ctre limfocitele T helper (TH) din ariile timodependente ale ganglionilor limfatici.

Echipamentul lizozomal al macrofagelor este extrem de bogat.


8 / 20

Evenimentele metabolice ale procesului de fagocitoz produc o serie de specii reactive ale oxigenului: anionul superoxid (produs prin

captarea de ctre oxigenul molecular a unui electron n plus), apa oxigenat, radicalul hidroxil, oxigenul atomic (unul dintre electroni se deplaseaz pe o orbit cu energie mai mare). Toi aceti produi snt foarte instabili i au un puternic efect toxic asupra bacteriilor.

Macrofagele secret o serie de substane cu diverse roluri n organism: factorul de necroz tumoral (TNF), pirogeni endogeni precum interleukina 1 i interleukina 6 (IL-1 i IL6), componente ale complementului (de la C1 la C5, properdina, factorii B, D, I, H).

Macrofagele elibereaz, de asemenea, diferite proteine plasmatice i factori ai coagulrii, -interferon (-IFN), enzime hidrolitice (colagenaze, lipaze, fosfataze), metabolii ai acidului arahidonic.

NEUTROFILELE reprezint 95% din granulocitele circulante. Au durat de via scurt (2-3 zile), comparativ cu sistemul monocito-macrofagic, ale crui componente pot persista ani i au proprieti asemntoare acestora:

marginaia: este procesul de aderare la endoteliul capilar, mediat de receptori ai neutrofilului i liganzi prezeni pe suprafaa celulelor endoteliale i iniiat de chemoatractani ai neutrofilului (factori chemotactici) precum interleukina 8 (IL8);

diapedeza este procesul de extravazare prin traversarea

capilarului la limita dintre dou celule endoteliale. Dei lipsite de specificitate pentru antigene, neutrofilele joac un rol important n inflamaia acut, intervenind mpreun cu anticorpii i complementul n realizarea proteciei mpotriva microorganismelor.

Agenii chemotactici pentru neutrofile: fragmente ale complementului (C5a), factori derivai din sistemul fibrinolitic i sistemul kininelor, factori derivai din alte tipuri de leucocite, bacterii i trombocite.

Neutrofilele conin un ntreg arsenal de proteine stocate n dou tipuri de granulaii lizozomale:

granulaiile primare azurofile conin hidrolaze acide, mieloperoxidaz i lizozim (muramidaz);

granulaiile secundare (specifice) conin lactoferin, lizozim i proteine cu efect antibiotic: defensine, seprocidine, catelicidine i proteina inductoare a permeabilitii bacteriene (BPI bacterial permeability inducing protein).

Neutrofilele au receptori pentru fraciunea Fc a IgG (FcR), prin intermediul crora pot fi activate de complexe imune,


9 / 20

intervenind astfel n mecanismul declanrii hipersensibilitii de tip III.

Neutrofilele au precursor medular comun cu monocitele, CFU-

GM (colony-forming-unit-granulocyte macrophage unitate formatoare de colonii pentru granulocite i macrofage), derivat din celula stem pluripotent. Mieloblatii derivai din acest precursor comun devin promielocite i apoi mielocite, care se maturizeaz i ajung n circulaie ca neutrofile mature.

Pe parcursul acestor diviziuni i diferenieri celulare, apar modificari ale markerilor de suprafa celulari: CFU-GM exprim molecula MHCII i CD38 pe suprafaa lor, n timp neutrofilul exprim CD13, CD14, CD15. Un element important n activitatea neutrofilului (fagocitoza i chemotaxia) desfurat n prezena opsoninelor este interaciunea direct cu microorganismele sau/i citokinele eliberate n timpul rspunsului imun. Neutrofilul adult

exprima permanent receptori FcRIII si FcRII, in timp ce FcRI sint exprimati numai de neutrofilul activat.

EOZINOFILELE:celule cu slabe performane fagocitare care reprezint 2-5% n formula leucocitar a sngelui periferic. Ele snt totui capabile de a distruge microorganisme endocitate i joac un rol important n aprarea antiparazitar. Mecanismul de aciune mpotriva paraziilor implic fenomenul de degranulare a eozinofilelor, proces n urma cruia este eliberat coninutul granulelor n mediul extracelular. Acest proces poate fi declanat i de ali stimuli. Nu snt celule prezentatoare de antigen, eozinofilul fiind implicat n limitarea procesului inflamator i reducerea migrrii neutrofilelor n focarul inflamator datorit eliberrii de histaminaz i aril-sulfataz, inactivatorii substanelor cu efect pro-inflamator eliberate de mastocite, cit si in initierea lui: contine

proteina bazica majora (MBP), cu efect toxic pentru paraziti, efect de

eliberare a histaminei din mastocite, efect activator al neutrofilelor si

trombocitelor si efect bronhospastic.

BAZOFILELE SI MASTOCITELE: celule implicate n realizarea rspunsului imun, dar nu snt celule prezentatoare de antigen.

Bazofilele snt foarte puin numeroase n sngele periferic, ele reprezentnd numai 0,2% din leucocitele circulante.

Mastocitele snt celule extrem de asemntoare bazofilelor din punct de vedere funcional; se gsesc doar la nivelul mucoaselor i esutului conjunctiv, fiind clasificate din acest motiv n dou categorii: mastocite ale mucoaselor (MMC mucosa mast cell) i


10 / 20

mastocite ale esutului conjunctiv (CTMC conective tissue mast cell). Prima categorie pare T-dependent, n timp ce cea de a doua categorie de mastocite prolifereaz independent de limfocitele T.

Bazofilele i mastocitele conin granulaii bogate n heparin, leucotriene, histamin i factorul eozinofil chemotactic al anafilaxiei (ECF-A). Stimulul degranulrii bazofilelor i mastocitelor este cel mai frecvent un antigen capabil s declaneze reacii alergice, adic un alergen. Pentru declanarea acestui tip de rspuns imun, alergenul interacioneaz prin intermediul IgE situate la suprafaa bazofilelor i mastocitelor care exprim receptori pentru fraciunea Fc a acestor imunoglobuline (FcR). Mediatorii eliberai astfel produc simptomele clinice inflamatorii caracteristice alergiei.

LIMFOCITELE B pot juca rolul de CPA, datorit prezenei pe membrana lor a receptorilor de captare a antigenelor BCR,

pt.complement -CR-, si pt.IgG -FcR-, precum i a moleculelor MHCII, prin care pot prezenta celulelor T diversele antigene.

Caracteristic limfocitelor B este capacitatea lor de a capta antigenele solubile i nu pe cele de tip corpuscular.

MOLECULELE PREZENTATOARE DE ANTIGEN

Cele dou tipuri de molecule prezentatoare de antigen, MHCI i MHCII snt sintetizate sub strictul control al unui grup de gene situat pe braul scurt al cromozomului 6.

Moleculele MHCI: prezente pe suprafaa tuturor celulelor din

organism, cu excepia eritrocitelor. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor endogene, fiind recunoscute n decursul cooperrii intercelulare de ctre limfocitele T citotoxice i supresoare, care au pe suprafaa lor molecula CD8 i snt implicate n reacia de respingere a grefei.

Moleculele MHCII: prezente numai pe suprafaa celulelor

implicate n geneza rspunsului imun, aa cum snt CPA, limfocitele B, limfocitele T. Ele snt specializate n prezentarea antigenelor exogene, fiind recunoscute de molecula CD4 de pe membrana

limfocitului T helper.

POPULATIILE LIMFOCITARE

LIMFOCITELE T reprezint o clas celular foarte heterogen,n cadrul creia se descriu 2 mari subtipuri, in functie de receptorii pt.antigen (TCR). Exista 2 mari clase de TCR: TCR si TCR. Aprox.95% din LT circulante sint de tip LT, restul fiind


11 / 20

de tip LT. SubtipulLT are 3 subpopulatii: LT helper (TH), care exprima moleculele CD4 si au ca functie majora ajutarea sau inducerea raspunsului imun, LT reglatorii (Tregs), sint CD4+ si regleaza RI si LT citotoxice (Tc), care sint CD8+. Subtipurile LT

helper sint diferentiate dupa citokinele secretate in LTH1 si LTH2, si

recent desrise LTH17, cu rol in mentinerea integritatii mucoaselor.

LT par a juca un rol important in protectia suprafetelor mucoase. In general, ele pot recunoaste ag direct, fara intermediul moleculelor

MHC. Se considera ca au efect citotoxic si functii imunoreglatoare.

Celulele NKT exprima markeri ai LT si ai celulelor NK (CD3 si

o varianta unica de TCR). Recunosc ag glicolipidice fara interventia MHC si au rol de a initia raspunsul LT la ag non-

peptidice, precum si de a regla functia cel.dendritice, prin

intermediul citokinelor secretate.

LT reprezint 60-80% din totalul limfocitelor periferice i au o durat de via mare (ani, zeci de ani), ele fiind intens recirculate. Pe suprafaa lor se disting trei categorii de receptori:

1.receptori pentru recunoaterea antigenic, i anume: TCR (T cell receptor); complexul CD3 (CD = clas de difereniere) cu rol n recunoaterea antigenului sau epitopului prezentat de CPA; CD4 sau CD8 care snt co-receptori implicai n recunoaterea moleculelor prezentatoare de antigen MHC;

2.receptori cu rol accesor n activarea limfocitelor T: CD28, CD45, CD25;

3.receptori cu rol n adeziunea intercelular: CD2, CD11/CD18.

Limfocitele T recunosc antigenul dup structura primar a determinantului antigenic, spre deosebire de limfocitele B i imunoglobuline, care recunosc antigenele dup structura lor spaial. Ele recunosc numai antigenele expuse asociat de moleculele MHC pe

suprafaa CPA. Clasificare fenotipica:

limfocite TH (CD3+/CD4+/CD28+);

limfocite TC (CD3+/CD8+/CD28+);

limfocite Tregs supresoare (CD3+/CD4+/CD25+).

Activarea limfocitelor T: este realizat numai de antigenele T dependente, n cadrul unui proces ce necesit n mod obligatoriu participarea CPA. Cooperarea dintre CPA i limfocit este de tip bidirecional, ambele celule activndu-se reciproc. Activarea limfocitului T de ctre CPA este anterograd, ea derulndu-se n


12 / 20

sensul prezentrii antigenului. Activarea limfocitului este realizat prin intermediul unor semnale activatoare transmise spre

citoplasm. Drept urmare, au loc activarea metabolica, expansiunea clonala precum si producerea de IL (LTH) sau de mediatori

implicate in distrugerea imunogenilor (LTC).

Activarea retrograda se desfasoara dinspre limfocitul T inspre

CPA, care este activat. Ea se desfoar n sens invers fa de prezentarea antigenic. Acest tip de activare se realizeaz prin eliberarea de ctre limfocitul T a IL-4 i/sau a IFN-. Efectul acestor substane este cel de a stimula exprimarea pe suprafaa CPA a moleculelor MHCII, ceea ce sporete capacitatea de prezentare a antigenului.

Activarea limfocitelor T se desfoara n dou etape, prima fiind antigen-independent, iar cea de a doua- antigen-dependent. n timpul primei etape, are loc stabilirea unor contacte extinse i intime ntre suprafeele membranare ale CPA i limfocitele T. Cea de a doua etap const n stabilirea unor legaturi ntre complexul epitop/MHC de pe suprafaa CPA i binomul TCR/CD4 sau TCR/CD8 de pe suprafaa limfocitului T.

O mic parte dintre limfocitele T efectorii snt pstrate n diverse sectoare ale organelor limfoide, ele fiind celule cu memorie.

LIMFOCITELE B reprezint 15-20% din totalul limfocitelor periferice. Ele snt puin recirculate i au durat scurt de via. Majoritatea snt distribuite n cortexul ganglionilor limfatici i n pulpa alb a splinei, unde alctuiesc foliculii limfoizi. Pe suprafaa membranei limfocitelor B exist aceleai categorii de receptori, ca i n cazul limfocitelor T: receptori pentru recunoaterea antigenului BCR (B cell receptor), receptori cu rol accesor n activarea metabolic a limfocitelor B, (CD45 i CD25) i receptori de adeziune intercelular. Limfocitele B

recunosc antigenele solubile dup structura spaial a determinanilor antigenici;

nu necesit prezena i implicarea CPA n declanarea rspunsului imun;

dup stimularea antigenic, limfocitele B parcurg etapele ciclului celular n mod asemantor cu limfocitele T, devenind limfoblati B, a cror principal caracteristic este prezena unui mare numr de molecule MHCII pe suprafaa membranei celulare, fapt ce le confer posibilitatea de a funciona ca CPA;


13 / 20

celulele rezultate n urma diviziunilor celulare devin limfocite B efective, adic plasmocite, cu direct implicare n derularea i finalizarea rspunsului imun prin sinteza de imunoglobuline; o mic parte dintre ele tre

Fiziologie An 2 Sem 2 Sange

Documents

Transcript of Fiziologie An 2 Sem 2 Sange