cursuri-genetica

ReplicarReplicareaea telomerelortelomerelor

�� Lungimea Lungimea telomerelortelomerelor-- indicator indicator al istoriei replicative a al istoriei replicative a telomerelor telomerelor –– “ceas “ceas molecular”molecular”molecular”molecular”

�� Scurtarea progresivă Scurtarea progresivă a telomerelora telomerelor

Replicarea telomerelorReplicarea telomerelor

�� La fiecare capăt 5La fiecare capăt 5‘‘ al al catenelor nou catenelor nou sintetizate rămâne o sintetizate rămâne o mică regiune mică regiune nereplicatănereplicatănereplicatănereplicată

Replicarea telomerelorReplicarea telomerelor

Telomeraza Telomeraza

�� Ribonucleoproteină Ribonucleoproteină (funcŃie de (funcŃie de reverstranscriptază)reverstranscriptază)reverstranscriptază)reverstranscriptază)–– cu o scurtă secvenŃă cu o scurtă secvenŃă ARNARN:: --CCCAAUCCCCCCAAUCCC-- ce ce funcŃionează ca funcŃionează ca matriŃă internămatriŃă internă


�� Realizează adiŃia Realizează adiŃia “de novo” a “de novo” a secvenŃelor secvenŃelor ––(TTAGGG)(TTAGGG)nn ––la la capătul 3capătul 3‘‘ al unei al unei capătul 3capătul 3‘‘ al unei al unei catene ADNcatene ADN


�� Inactivă postnatalInactivă postnatal

�� Poate fi reactivată în:Poate fi reactivată în:�� Poate fi reactivată în:Poate fi reactivată în:–– Procese inflamatorii,Procese inflamatorii,–– Celule canceroase.Celule canceroase.

�� Creşte stabilitatea telomerelor şi Creşte stabilitatea telomerelor şi stimulează proliferarea celularăstimulează proliferarea celulară

Prima etapă de condensare a Prima etapă de condensare a ADNADN

�� FFibrelibrelee subŃiri de cromatină = subŃiri de cromatină = nucleofilamente (fibre primare de 10 nm)nucleofilamente (fibre primare de 10 nm)

�� Alcătuite din: Alcătuite din: �� Alcătuite din: Alcătuite din: –– nucleozominucleozomi şi şi –– porŃiunile internucleozomale.porŃiunile internucleozomale.

NucleozomulNucleozomul

�� Unitate structurală elementară,Unitate structurală elementară,

�� Alcătuit din: octamerul de histone = Alcătuit din: octamerul de histone = 2X(H2A + H2B + H3 + H4)2X(H2A + H2B + H3 + H4)2X(H2A + H2B + H3 + H4)2X(H2A + H2B + H3 + H4)

�� În jurul lui se înfăşoară ADN de 1,75X În jurul lui se înfăşoară ADN de 1,75X ==146 pb 146 pb

146 pb

PorŃiunile internuclPorŃiunile internucleeozomale ozomale

�� Constiuite din ADN liber = ADN spacer sau Constiuite din ADN liber = ADN spacer sau linker (60 pb),linker (60 pb),

�� Se asociază cu histona H1,Se asociază cu histona H1,�� Se asociază cu histona H1,Se asociază cu histona H1,

�� Se formează o structură ce seamnă cu un Se formează o structură ce seamnă cu un şirag de mărgele.şirag de mărgele.

Prima etapă de condensare a Prima etapă de condensare a ADNADN

�� Asamblarea nucleozomilor este mediată de Asamblarea nucleozomilor este mediată de o proteină anionică: NUCLEOPLASMINA.o proteină anionică: NUCLEOPLASMINA.

�� Nucleozomii nu sunt structuri rigide.Nucleozomii nu sunt structuri rigide.�� Rată de împachetare de 10:1.Rată de împachetare de 10:1.Sunt fixaŃi la o singură catenă de ADN.Sunt fixaŃi la o singură catenă de ADN.�� Sunt fixaŃi la o singură catenă de ADN.Sunt fixaŃi la o singură catenă de ADN.

�� Intervine în controlul expresiei genice:Intervine în controlul expresiei genice:-- factori regalori difuzibili factori regalori difuzibili porŃiunileporŃiunile

-- conformaŃia Z conformaŃia Z internuclozomale internuclozomale

A doua etapă de condensare a A doua etapă de condensare a ADNADN

�� Formarea fibrelor groase de cromatină (de 30 nm) Formarea fibrelor groase de cromatină (de 30 nm) –– cromonemă.cromonemă.

�� Spiralizare în solenoide cu 6 nucleozomi/spiră.Spiralizare în solenoide cu 6 nucleozomi/spiră.�� Participă histona H1.Participă histona H1.�� Participă histona H1.Participă histona H1.�� Rată de compactare de 5:1.Rată de compactare de 5:1.�� Unitatea fundamentală de organizare a cromatinei Unitatea fundamentală de organizare a cromatinei în interfază.în interfază.

�� Favorizează interacŃiunile genice.Favorizează interacŃiunile genice.

Al treilea nivel de organizare al Al treilea nivel de organizare al cromatineicromatinei

�� Plierea cromonemelor în bucle laterale Plierea cromonemelor în bucle laterale (domenii) .(domenii) .

�� Lungimi diferite (20Lungimi diferite (20--100 kb).100 kb).�� Diametrul de 300 nm.Diametrul de 300 nm.�� Diametrul de 300 nm.Diametrul de 300 nm.�� Grad de compactare 10:1.Grad de compactare 10:1.�� Buclele au situsuri de legare la o armătură Buclele au situsuri de legare la o armătură centrală proteică, non histonică centrală proteică, non histonică (topoizomeraza II).(topoizomeraza II).

Al treilea nivel de organizare al Al treilea nivel de organizare al cromatineicromatinei

�� Fiecare buclă = unitate funcŃională, de Fiecare buclă = unitate funcŃională, de transcripŃie şi replicare = transcripŃie şi replicare = domeniudomeniu

�� Un domeniu este alcătuit din gene înlănŃuite Un domeniu este alcătuit din gene înlănŃuite fizic,fizic,

�� Activarea coordonată a genelor înlănŃuite se face Activarea coordonată a genelor înlănŃuite se face �� Activarea coordonată a genelor înlănŃuite se face Activarea coordonată a genelor înlănŃuite se face prin deplicaturarea buclei (de către factori prin deplicaturarea buclei (de către factori inductibili).inductibili).

�� Buclele se fixează neregulat la armătura proteicăBuclele se fixează neregulat la armătura proteică�� Se formează în anumite regiuni aglomerări de Se formează în anumite regiuni aglomerări de bucle bucle –– CROMOMERECROMOMERE--

CromozomiiCromozomii

�� Compactarea suplimentară (20X) dă naştere Compactarea suplimentară (20X) dă naştere cromatidei unui cromozom.cromatidei unui cromozom.

�� Începe în profază, în metafază atinge cel mai Începe în profază, în metafază atinge cel mai înalt grad de compactare.înalt grad de compactare.înalt grad de compactare.înalt grad de compactare.

�� Grosime 700 nm.Grosime 700 nm.

CromozomiiCromozomii

�� Cel mai mic cromozom are 4,6 X10Cel mai mic cromozom are 4,6 X1077 pb, în pb, în interfază are 1,4 cm, în metafază are 2 interfază are 1,4 cm, în metafază are 2 micrometri.micrometri.

�� Compactare de 10.000 X a moleculei de ADN.Compactare de 10.000 X a moleculei de ADN.�� Compactare de 10.000 X a moleculei de ADN.Compactare de 10.000 X a moleculei de ADN.

�� Necesar distribuŃiei corecte a materialului Necesar distribuŃiei corecte a materialului genetic în diviziune.genetic în diviziune.

BENZILE CROMOZOMILAEBENZILE CROMOZOMILAE

�� Benzile: reflectă structura internă heterogenăBenzile: reflectă structura internă heterogenă= = Regiuni din genom cu proprietăŃi şi funcŃii diferite.Regiuni din genom cu proprietăŃi şi funcŃii diferite.

Benzile G Benzile G ––intens colorate, condensateintens colorate, condensate–– Grămezi mai mari de cromomere. Grămezi mai mari de cromomere.

�� Se formează prin unirea cromomerelor vecine, unite întrSe formează prin unirea cromomerelor vecine, unite într--o structură mai o structură mai �� Se formează prin unirea cromomerelor vecine, unite întrSe formează prin unirea cromomerelor vecine, unite într--o structură mai o structură mai maremare

–– buclele dense buclele dense –– Bogate în A TBogate în A T

Benzile RBenzile R –– clare, slab colorateclare, slab colorate–– Densitatea punctelor de ataşare redusăDensitatea punctelor de ataşare redusă–– buclele laxebuclele laxe–– Bogate în C GBogate în C G

Regiunea centrală a geneiRegiunea centrală a genei

Retrotranspozonii Retrotranspozonii �� Reprezintă marea majoritate a elementelor Reprezintă marea majoritate a elementelor mobile la om,mobile la om,

�� TranspoziŃia se realizează prin intermediul TranspoziŃia se realizează prin intermediul ARN,ARN,

�� Structură variată: Structură variată: –– De origine virală, posedă transcriptaza inversăDe origine virală, posedă transcriptaza inversă

–– Retrotranspozonii (LINE 1),Retrotranspozonii (LINE 1),–– Retrovirusurile endogene.Retrovirusurile endogene.

–– De origine nonvirală, folosesc RT altor elementeDe origine nonvirală, folosesc RT altor elemente–– Retropseudogenele (familia ALU).Retropseudogenele (familia ALU).

Polimorfisme mononucleotidice Polimorfisme mononucleotidice (SNP)(SNP)

�� Responsabile de :Responsabile de :–– Diversitatea fenotipică interindividualăDiversitatea fenotipică interindividuală

�� PersistenŃa lor în populaŃie ar putea semnifica PersistenŃa lor în populaŃie ar putea semnifica avantaje selectiveavantaje selectiveavantaje selectiveavantaje selective

�� Se depun eforturi considerabile pentru Se depun eforturi considerabile pentru caracterizarea şi carografierea lorcaracterizarea şi carografierea lor

�� Au fost identificate peste 4 milioane de SNP Au fost identificate peste 4 milioane de SNP

SNPSNP

Tipuri de matisareTipuri de matisare

1.1. Matisarea constituivă (se respectă Matisarea constituivă (se respectă ordinea exonilor din transcriptul primar),ordinea exonilor din transcriptul primar),

2.2. Matisarea alternativă,Matisarea alternativă,3.3. Amestecarea exonilor,Amestecarea exonilor,3.3. Amestecarea exonilor,Amestecarea exonilor,4.4. Transmatisarea,Transmatisarea,

Mecanismul matisăriiMecanismul matisării

�� ReacŃiile sunt mediate de ReacŃiile sunt mediate de un de agregat un de agregat nucleoproteic complex = nucleoproteic complex = aparat de matisare aparat de matisare (spliceosom).(spliceosom).

�� Complexul cuprinde:Complexul cuprinde:–– cinci tipuri de ARNsn U1cinci tipuri de ARNsn U1--U6, dotate cu activitate U6, dotate cu activitate enzimatică, enzimatică,

–– peste 50 de proteinepeste 50 de proteine

Mecanismul matisăriiMecanismul matisării

�� SecŃionarea la joncŃiunea SecŃionarea la joncŃiunea 55’’ GU.GU.

�� Ataşarea nucleotidului Ataşarea nucleotidului terminal G la nucleotidul terminal G la nucleotidul A (situsul de branşare) A (situsul de branşare) --formarea unei bucle.formarea unei bucle.formarea unei bucle.formarea unei bucle.

�� SecŃionarea intronului la SecŃionarea intronului la joncŃiunea 3joncŃiunea 3’’ AG.AG.

�� AblaŃia intronilor AblaŃia intronilor –– în în două etape, prin două etape, prin transesterificare.transesterificare.

Matisarea alternativăMatisarea alternativă

�� Omiterea integrării în ARNm a unuia sau mai Omiterea integrării în ARNm a unuia sau mai multor exoni.multor exoni.

�� 5% din pre ARN m sunt procesate astfel5% din pre ARN m sunt procesate astfel�� În celule diferite,În celule diferite,�� În stadii diferite de dezvoltare. În stadii diferite de dezvoltare. �� În stadii diferite de dezvoltare. În stadii diferite de dezvoltare.

�� Exemplu: Fibronectina Exemplu: Fibronectina –– proteină cu rol în determinarea adezivităŃii, proteină cu rol în determinarea adezivităŃii, morfologiei, arhitecturii suprafeŃelor celulare,morfologiei, arhitecturii suprafeŃelor celulare,

–– Există 20 de forme diferite,Există 20 de forme diferite,–– FN secretată de ficat circulă cu uşurinŃă în sînge = FN secretată de ficat circulă cu uşurinŃă în sînge = factor adjuvant în coagulare, vindecarea rănilor, factor adjuvant în coagulare, vindecarea rănilor, fagocitozafagocitoza

Perturbări ale procesului de Perturbări ale procesului de matisarematisare

�� Cel mai frecvent sunt Cel mai frecvent sunt consecinŃa unei mutaŃii consecinŃa unei mutaŃii punctiforme punctiforme

�� la nivelul situsurilor de clivare,la nivelul situsurilor de clivare,�� în interiorul intronilor.în interiorul intronilor.

Determină:Determină:�� Determină:Determină:�� Abolirea situsurilor de clivare,Abolirea situsurilor de clivare,�� Activarea unor situsuri cripticeActivarea unor situsuri criptice

�� Apare Apare ::�� omiterea integrării unor exoni în omiterea integrării unor exoni în ARNmARNm,,

�� reŃinerea unor intronireŃinerea unor introni..

Perturbări ale procesului de Perturbări ale procesului de matisarematisare

�� ExEx.de boli.de boli: : –– beta talasemiile, beta talasemiile, –– hipoparatiroidismul, hipoparatiroidismul, –– fibroza chistică, fibroza chistică, –– tromboza venoasă tromboza venoasă recurentă, recurentă,

–– fenilcetonuria.fenilcetonuria.

Componente proteice RT Proteinele învelişuluiale miezului nucleoproteic

Retrovirusurile Retrovirusurile

ARN viral

ADN dc

Asamblare particule viraleProteinevirale ARN

ADN mtc = 16 569 pbADN mtc = 16 569 pb

Recombinarea omoloagă Recombinarea omoloagă nealelicănealelică

�� Recombinare ilegitimă Recombinare ilegitimă între secvenŃe ADN între secvenŃe ADN asemnătoare dar asemnătoare dar nealele,nealele,

�� Aliniate incorect în Aliniate incorect în zigoten,zigoten,

�� ApariŃia duplicaŃiilor şi ApariŃia duplicaŃiilor şi deleŃiilor.deleŃiilor.

Recombinarea omoloagă Recombinarea omoloagă nealelicănealelică

�� Este considerat procesul fundamental prin Este considerat procesul fundamental prin care scare s--a produs:a produs:–– evoluŃia genelor prin duplicaŃie (amplificarea evoluŃia genelor prin duplicaŃie (amplificarea genică),genică),genică),genică),

–– creşterea numărului de secvenŃe repetitive în creşterea numărului de secvenŃe repetitive în tandem.tandem.

�� Exemple: apariŃia famililor şi Exemple: apariŃia famililor şi superfamiliilor de genesuperfamiliilor de gene

Gena A

Gena B

SecvenŃe repetitive

Crossing over

deleŃie

Gena B

Gena A

Crossing over inegal

duplicaŃie

Recombinarea intragenicRecombinarea intragenicăă

�� CrossingCrossing--over egal over egal între două gene între două gene omoloageomoloage

�� Produce o genă Produce o genă hibridă sau fuziune hibridă sau fuziune genicăgenică

Etapele reparării prin excizieEtapele reparării prin excizie--resintezăresinteză

1.1. Recunoaştere leziunii Recunoaştere leziunii --enzime specifice,enzime specifice,

2.2. Desfacerea dh Desfacerea dh -- helicazhelicazaa,,3.3. Excizia Excizia –– endonucleaze,endonucleaze,4.4. Degradarea fragmentului Degradarea fragmentului ––4.4. Degradarea fragmentului Degradarea fragmentului ––

exonucleaze,exonucleaze,5.5. Resinteza breşeiResinteza breşei -- ADN pol,ADN pol,6.6. Refacerea legăturilor Refacerea legăturilor

fosfodiesterice fosfodiesterice -- ADNADN--ligaza. ligaza.

Repararea prin excizie de bazeRepararea prin excizie de baze

1.1. ADN ADN glicozilaza,glicozilaza,

2.2. Creearea unui Creearea unui situs abazic,situs abazic,situs abazic,situs abazic,

3.3. endonucleaza endonucleaza (APE),(APE),

4.4. Polimeraza Polimeraza beta,beta,

5.5. Ligaza. Ligaza.

Repararea prin excizie de Repararea prin excizie de nucleotidenucleotide

�� Este utilizată pentru corectarea leziunilor Este utilizată pentru corectarea leziunilor asociate cu distorsiunea dh, de ex.:asociate cu distorsiunea dh, de ex.:

�� Dimerii de T (UV),Dimerii de T (UV),�� Modificări chimice Modificări chimice -- determinate de cancerigeni:determinate de cancerigeni:�� Modificări chimice Modificări chimice -- determinate de cancerigeni:determinate de cancerigeni:

–– aflatoxină, cisplatin aflatoxină, cisplatin –– TutunTutun–– Hidrocarburi poliaromatice Hidrocarburi poliaromatice

�� Sistem complex Sistem complex --–– intervenŃia a numeroase proteine şi enzime.intervenŃia a numeroase proteine şi enzime.

NERNER

�� Genele implicate au Genele implicate au fost identificate la fost identificate la bolnavii cu mutaŃii ce bolnavii cu mutaŃii ce produc:produc:–– Xeroderma Xeroderma pigmentosum (XP)pigmentosum (XP)�� 7 gene XPA7 gene XPA--XPGXPG

–– Sindromul Cockayne Sindromul Cockayne (CS)(CS)

–– Trichotiodistrofiei Trichotiodistrofiei (TTD)(TTD)

NERNER

�� Poate fi subdivizat în:Poate fi subdivizat în:–– Sistem de reparare Sistem de reparare genomică globală genomică globală (GGR)(GGR)

–– Sistem de reparare Sistem de reparare cuplat cu transcripŃia cuplat cu transcripŃia (TCR) (TCR) –– repară repară leziunile catenei leziunile catenei matriŃă de la nivelul matriŃă de la nivelul genelor care se genelor care se exprimă.exprimă.

NER NER -- TCRTCR

�� Repararea leziunilor în Repararea leziunilor în genele transcrise se face genele transcrise se face de 5de 5--10 ori mai rapid10 ori mai rapid

�� Se utilizează aceleaşi Se utilizează aceleaşi complexe proteice, complexe proteice, complexe proteice, complexe proteice, –– Semnalul de Semnalul de recunoaştere a recunoaştere a leziunii este blocarea leziunii este blocarea progresiei ARN pol IIprogresiei ARN pol II

–– în plus intervin în plus intervin proteinele CSA şi CSBproteinele CSA şi CSB

Repararea rupturilor bicatenareRepararea rupturilor bicatenare

Mecanisme alternative de reparare:Mecanisme alternative de reparare:1.1. Recombinarea omoloagă (HR)Recombinarea omoloagă (HR)

�� Cel mai frecvent la om.Cel mai frecvent la om.�� Utilizează pentru reparare o catenă de ADN Utilizează pentru reparare o catenă de ADN �� Utilizează pentru reparare o catenă de ADN Utilizează pentru reparare o catenă de ADN

intactă de pe cromatida sora sau de pe intactă de pe cromatida sora sau de pe cromozomul omolog.cromozomul omolog.

2.2. Unirea neomoloagă a capetelor (NHEJ)Unirea neomoloagă a capetelor (NHEJ)–– Predispus la erori (deleŃii, inserŃii).Predispus la erori (deleŃii, inserŃii).

Recombinare omoloagăUnire neomoloagă a capetelor

Leziune ADNdc(spontan, rad ionizante,

oxidative)

Cancerul ereditar de sînCancerul ereditar de sîn

�� Genele implicate sunt Genele implicate sunt BRCA1 şi BRCA2 BRCA1 şi BRCA2 -- gene gene supresoare ale creşterii supresoare ale creşterii tumoraletumorale–– MutaŃii în ambele alele MutaŃii în ambele alele –– MutaŃii în ambele alele MutaŃii în ambele alele BRCA1/BRCA2 determină BRCA1/BRCA2 determină instabilitate genetică instabilitate genetică prin:prin:�� Afectarea reparării ADNAfectarea reparării ADN

–– calea HR, NHEJ de calea HR, NHEJ de reparare a leziunilor dc.reparare a leziunilor dc.

–– NERNER

�� Amplificarea centrosomilorAmplificarea centrosomilor�� Afectarea punctului de Afectarea punctului de control al ciclului celular la control al ciclului celular la G2/MG2/M

Rolul BRCA1 in apariŃia Rolul BRCA1 in apariŃia cancerului ereditar de cancerului ereditar de

sânsân

�� Proliferarea Proliferarea tumorală apare tumorală apare doar daca apar doar daca apar mutaŃii şi în gena mutaŃii şi în gena p53 cu rol critic în:p53 cu rol critic în:p53 cu rol critic în:p53 cu rol critic în:–– Apoptoza Apoptoza –– Progresia prin Progresia prin

ciclul celularciclul celular

SubstiSubstittuuŃia punctiformăŃia punctiformă

�� Cel mai frecvent tip de mutaŃie,Cel mai frecvent tip de mutaŃie,�� Se clasifică în două tipuri:Se clasifică în două tipuri:

–– TranziŃii TranziŃii –– mai frecvente,mai frecvente,–– Transversii.Transversii.–– Transversii.Transversii.

A GA G

CC TT

SubstiSubstittuuŃia punctiformăŃia punctiformă

�� O treime din O treime din substituŃii interesează substituŃii interesează insulele CpG (5insulele CpG (5’’-- CGCG--33’’), aflate frecvent în ), aflate frecvent în promotrii unor gene = promotrii unor gene = promotrii unor gene = promotrii unor gene = puncte fierbinŃi de puncte fierbinŃi de producere a mutaŃiilor producere a mutaŃiilor în genomul uman.în genomul uman.

MutaŃie prin dezamniarea MutaŃie prin dezamniarea citozinei metilatecitozinei metilate

met-C=G T G

G=C

met-C=G

Dezaminarea met-citozinei

T G

replicare

T=A

SubstituŃia întrSubstituŃia într--un codon sensun codon sens

---TTT---

---TCT--- ---CTT--- ---ATT---

MUTAłIE SINONIMĂ

MUTAłIINESINONIME

Lizina

---TTC------TCT--- ---CTT--- ---ATT---

Lizina Arginina

Ac. glutamic

MutaŃie silenŃioasă

Normal MutaŃie MutaŃie conserva- neconserva-tive tive -50% MutaŃie

non-sens 12%

MutaŃii cu sens greşit

Stop

Decalarea cadrului de lecturăDecalarea cadrului de lectură

DeleŃii şi inserŃii miciDeleŃii şi inserŃii mici

�� Cel mai frecvent apar Cel mai frecvent apar la nivelul unor la nivelul unor secvenŃe scurte, secvenŃe scurte, repetate în tandem, repetate în tandem, din interiorul genelor.din interiorul genelor.

Glisare înapoi -inserŃie

Replicare normală

din interiorul genelor.din interiorul genelor.�� Prin mecanismul Prin mecanismul

numit numit DERAPARE DERAPARE SAU GLISARE SAU GLISARE REPLICATIVĂ REPLICATIVĂ .. Glisare înainte -deleŃie

Glisarea replicativGlisarea replicativăă

�� Responsabilă de:Responsabilă de:–– Polimorfismul Polimorfismul secvenŃelor secvenŃelor repetitive: mini sau repetitive: mini sau microsateliŃii VNTRmicrosateliŃii VNTR

Glisare înapoi -inserŃie

Replicare normală

microsateliŃii VNTRmicrosateliŃii VNTR–– Expansiunea Expansiunea trinucleotidică din trinucleotidică din mutaŃiile dinamicemutaŃiile dinamice

–– DeleŃii sau inserŃii în DeleŃii sau inserŃii în unele gene unele gene ––decalarea cadrului decalarea cadrului de lectură înde lectură în�� APC, FCAPC, FC

Glisare înainte -deleŃie

Boala HuntigtonBoala Huntigton

�� Alele normale au Alele normale au între 10între 10-- 29 repetiŃii 29 repetiŃii CGG.CGG.

�� PremutaŃie: 30PremutaŃie: 30--35 35 PremutaŃie: 30PremutaŃie: 30--35 35 de repetiŃii CGG.de repetiŃii CGG.

�� MutaŃii complete MutaŃii complete peste 36 de repetări peste 36 de repetări CGG.CGG.


�� Vârsta de debut Vârsta de debut este invers este invers proporŃională cu proporŃională cu numărul de numărul de repetiŃii.repetiŃii.

Vârstă debut

repetiŃii.repetiŃii.�� Cel mai frecvent Cel mai frecvent debutează în debutează în decada a 4decada a 4--a de a de vârstă.vârstă.


�� Clinic: Clinic: –– Mişcări coreiforme, incoordonare motorie,Mişcări coreiforme, incoordonare motorie,–– Deficit cognitiv,Deficit cognitiv,–– Tulburări de memorie,Tulburări de memorie,–– Tulburări de memorie,Tulburări de memorie,–– Modificări ale personalităŃii.Modificări ale personalităŃii.


�� AnticipaŃie legată de vîrsta AnticipaŃie legată de vîrsta de debut.de debut.

�� Amplificarea mai frecventă Amplificarea mai frecventă în gametogeneza paternă.în gametogeneza paternă.în gametogeneza paternă.în gametogeneza paternă.

�� Indivizii care moştenesc Indivizii care moştenesc alela mutantă de la tată alela mutantă de la tată dezvoltă forme cu debut dezvoltă forme cu debut juvenil.juvenil.

Boala Huntigton Boala Huntigton -- patogeniepatogenie

�� MutaŃie de tip cîştig de MutaŃie de tip cîştig de funcŃie.funcŃie.

�� Creşterea lanŃului Creşterea lanŃului poliglutaminic din poliglutaminic din poliglutaminic din poliglutaminic din structura huntigtinei.structura huntigtinei.

�� Generează moartea Generează moartea selectivă apoptotică a selectivă apoptotică a neuronilor din nucleul neuronilor din nucleul caudat.caudat.

HEMOGLOBINAHEMOGLOBINA

�� Tetramer, cu 2 lanŃuri Tetramer, cu 2 lanŃuri alfa şi 2 non alfa,alfa şi 2 non alfa,

�� Gm = 64.500Gm = 64.500�� 6 lanŃuri: 6 lanŃuri:

–– αα–– αα–– ββ–– γγ (A) şi (G) (A) şi (G) --136136–– δδ–– εε–– ζζ În eritrocitele

embrionare

Baza genBaza geneeticătică

�� Doi cromozomi Doi cromozomi implicaŃiimplicaŃi--16 şi 1116 şi 11–– Cromozomul 16p13Cromozomul 16p13––familia genelor alfa familia genelor alfa globineiglobinei::globineiglobinei::�� Gena Gena ζζ�� Două gene Două gene αα –– αα1 1 şi şi α2α2

�� Gena Gena θθ�� Trei pseudogene Trei pseudogene ψζψζ. . ψαψα1, 1, ψαψα2, 2,

�� Codifică un pp de Codifică un pp de 141 AA141 AA

Baza genBaza geneeticătică

Cr. 11p15Cr. 11p15-- familia familia genelor beta genelor beta globinei:globinei:

�� Gena εGena ε,,�� Gena εGena ε,,�� Genele γGenele γ (G) şi (A),(G) şi (A),�� Gena δGena δ,,�� Gena ΒGena Β�� două pseudogene două pseudogene ψψΒΒ

�� Codifică un pp de Codifică un pp de 147 de AA147 de AA

Cromozomul 11Cromozomul 11

Genele lanŃurilor hemoglobineiGenele lanŃurilor hemoglobinei

�� Toate au doi introni, Toate au doi introni, �� Înrudite ca structură, origine comună, Înrudite ca structură, origine comună, �� Provin prin duplicaŃie,Provin prin duplicaŃie,Sunt activate şi represate secvenŃial cu Sunt activate şi represate secvenŃial cu �� Sunt activate şi represate secvenŃial cu Sunt activate şi represate secvenŃial cu apariŃia Hb embrionare, fetale, a adultului,apariŃia Hb embrionare, fetale, a adultului,

�� Exprimare perfect coordonată.Exprimare perfect coordonată.

Hemoglobinopatii calitativeHemoglobinopatii calitative

�� Apar prin:Apar prin:–– SubstituŃii: SubstituŃii:

�� Hgb Constant Spring Hgb Constant Spring ––lanŃuri alfa elongante.lanŃuri alfa elongante.

–– DeleŃii: DeleŃii: �� Hgb Leiden (Gun Hill)Hgb Leiden (Gun Hill)--�� Hgb Leiden (Gun Hill)Hgb Leiden (Gun Hill)--deleŃii de 3 nucleotide.deleŃii de 3 nucleotide.

�� Hgb Wayne: deleŃie Hgb Wayne: deleŃie punctiformă şi decalarea punctiformă şi decalarea cadrului de lectură.cadrului de lectură.

�� Hgb Lepore Hgb Lepore –– cu fuziunea cu fuziunea genelor betagenelor beta-- delta .delta .

αα talasemiitalasemii

�� Împerechere greşită, Împerechere greşită, �� Crossing over inegal,Crossing over inegal,�� DeleŃia şi respectiv DeleŃia şi respectiv duplicaŃia unei gene duplicaŃia unei gene alfa.alfa.alfa.alfa.

�� Pot fi afectate două Pot fi afectate două gene alfa de pe un gene alfa de pe un cromozom.cromozom.


Trăsătură talasemică α+ Normal Anemie medie

α+ talasemie

Hb HHidrops

fetalHb Bart


�� Boala Hg H Boala Hg H ((β4),β4),–– LanŃuri beta în excesLanŃuri beta în exces,,–– Anemie severăAnemie severă,,–– MMicrocitozăicrocitoză,,–– HeptospHeptosplelenomegalienomegalie..–– HeptospHeptosplelenomegalienomegalie..

�� Hidrops fetalis (forma Hidrops fetalis (forma αα00):):–– Hgb Bart (Hgb Bart (γγ4) 4) -- afinitate afinitate crescută pentru oxigen,crescută pentru oxigen,

–– Hipoxie tisulară severă,Hipoxie tisulară severă,–– Deces intrauterin.Deces intrauterin.

ββ talasemiatalasemia-- mecanisme mecanisme patogenicepatogenice

1.1. MutaŃii punctiforme MutaŃii punctiforme -- substituŃii nucleotidice substituŃii nucleotidice în promotor (cutia TATA),în promotor (cutia TATA),

2.2. MutaŃii punctiforme cu generarea unui codon MutaŃii punctiforme cu generarea unui codon 2.2. MutaŃii punctiforme cu generarea unui codon MutaŃii punctiforme cu generarea unui codon STOP prematur.STOP prematur.

3.3. MMutaŃii utaŃii ce afecteace afecteazăză matisareamatisarea (joncŃiunile (joncŃiunile donor, acceptor sau în interiorul intronilor). donor, acceptor sau în interiorul intronilor). Scăderea ratei matisării sau formarea unei Scăderea ratei matisării sau formarea unei molecule de ARNm anormal.molecule de ARNm anormal.

4.4. Afectarea procesării posttranscripŃionaleAfectarea procesării posttranscripŃionale..

Anemia CooleyAnemia Cooley-- talasemia majortalasemia major

�� HomozigoŃii pentru HomozigoŃii pentru gena talasemiei.gena talasemiei.

�� Debut la 6 luni Debut la 6 luni �� Debut la 6 luni Debut la 6 luni (tranziŃia (tranziŃia γγ –– ββ).).

�� HbF în cantitate mare HbF în cantitate mare ((αα22γγ22))

Fibroza chistică/mucoviscidozaFibroza chistică/mucoviscidoza

�� Gena a fost Gena a fost denumită denumită CF CF ulterior ulterior (ABCC7),(ABCC7),

�� Cromozomul Cromozomul 7q31,7q31,

�� 27 exoni, 25 kb27 exoni, 25 kb

Fibroza Fibroza chisticăchistică

�� Sunt descrise peste Sunt descrise peste 600 de mutaŃii diferite,600 de mutaŃii diferite,

�� HeterozigoŃii prezintă HeterozigoŃii prezintă �� HeterozigoŃii prezintă HeterozigoŃii prezintă avantaj selectiv avantaj selectiv -- au au imunitate imunitate îîmpotriva mpotriva Pseudomonas Pseudomonas aerugionsa,aerugionsa,

Fibroza chistică/mucoviscidozaFibroza chistică/mucoviscidoza

�� Simptomatologie e Simptomatologie e determinată de determinată de determinată de determinată de creşterii vcreşterii vîîscozităŃii scozităŃii glandelor exocrine şi glandelor exocrine şi obstrucŃia canaliculilorobstrucŃia canaliculilor

Fenilcetonuria Fenilcetonuria

�� FrecvenFrecvenŃă 1:10 000Ńă 1:10 000�� HeterozigoŃii 1:50HeterozigoŃii 1:50�� Defictul de fenil alanin Defictul de fenil alanin hidroxilază (FAH)hidroxilază (FAH)hidroxilază (FAH)hidroxilază (FAH)

�� 12q24.112q24.1�� Peste Peste 4400 de mutaŃii 00 de mutaŃii identificateidentificate

FenilcetonuriaFenilcetonuria

�� Dietoterapie Dietoterapie –– reducerea permanreducerea permaneentă şi precoce ntă şi precoce a aportului de PHA.a aportului de PHA.

Albinismul Albinismul

�� FrecveŃă 1:100 000FrecveŃă 1:100 000Deficit de tirozinază Deficit de tirozinază ––�� Deficit de tirozinază Deficit de tirozinază ––absenŃa melanineiabsenŃa melaninei

Heterogenitatea fenotipicăHeterogenitatea fenotipică

�� MutaŃii diferite MutaŃii diferite îîn n aceiaşi genă (exoni aceiaşi genă (exoni diferiŃi) generează un diferiŃi) generează un aspect clinic variat aspect clinic variat ––(boli diferite).(boli diferite).

CMT-F

(boli diferite).(boli diferite).�� Exemplu Exemplu --gena RET.gena RET.

–– Mut cu pierdera Mut cu pierdera funcfuncŃŃieiiei:: boala boala HirschprungHirschprung

–– MutaŃii cu cMutaŃii cu cîîştig de ştig de funcŃie: NEM 2A, funcŃie: NEM 2A, 2B, CMT F2B, CMT F

Gena RET

Distrofia musculară DuchenneDistrofia musculară Duchenne

�� Gena distrofinei Gena distrofinei (2MB)(2MB)-- 1,5% din X1,5% din X–– Xp21 Xp21 –– 79 exoni79 exoni–– 7 promotori7 promotori–– 7 promotori7 promotori

�� Distrofina are 9 Distrofina are 9 izoforme.izoforme.

�� MutaŃii genice:MutaŃii genice:–– DeleŃii (65%),DeleŃii (65%),–– DuplicaŃii,DuplicaŃii,–– MutaŃii MutaŃii punctiformepunctiforme

DistrofinaDistrofina

�� Distrofina are rol:Distrofina are rol:–– Structural Structural ––menŃine menŃine integritatea membranei,integritatea membranei,

–– În funcŃionarea În funcŃionarea –– În funcŃionarea În funcŃionarea joncŃiunilor sinaptice joncŃiunilor sinaptice


�� PrevalenŃă 1:3600 băieŃi. PrevalenŃă 1:3600 băieŃi. �� Heterozigotele pot fi Heterozigotele pot fi

detectate datorată CK detectate datorată CK detectate datorată CK detectate datorată CK serice crescute.serice crescute.

�� 1/3 mutaŃii de novo.1/3 mutaŃii de novo.


�� Debut insidios Debut insidios îîn jurul n jurul vvîîrstei de 5 ani.rstei de 5 ani.

�� Deteriorare musculară Deteriorare musculară progresivă.progresivă.

�� IniŃial sunt afectate IniŃial sunt afectate �� IniŃial sunt afectate IniŃial sunt afectate membrele inferioare, membrele inferioare, evoluŃie ascendentă.evoluŃie ascendentă.

�� Pseudohipertrofia Pseudohipertrofia muşchilor gambei.muşchilor gambei.

Mozaicismul Mozaicismul

�� DefiniŃie DefiniŃie ––prezenŃa la un prezenŃa la un individ a cel puŃin individ a cel puŃin două linii celulare două linii celulare diferite genetic, diferite genetic, diferite genetic, diferite genetic, derivate dintrderivate dintr--un un singur zigot.singur zigot.

Disomia uniparentală (DUP)Disomia uniparentală (DUP)

�� SituaŃie în care ambele copii ale unui cromozom SituaŃie în care ambele copii ale unui cromozom provin de la un singur părinte.provin de la un singur părinte.

�� DouDouă modalităŃi de apariŃie:ă modalităŃi de apariŃie:–– Embrion monosomic asupra cEmbrion monosomic asupra căruia acŃionează ăruia acŃionează –– Embrion monosomic asupra cEmbrion monosomic asupra căruia acŃionează ăruia acŃionează presiunea selecŃiei presiunea selecŃiei –– duplicarea selectivă a duplicarea selectivă a cromzomului unic.cromzomului unic.

–– Zigot iniŃial trisomic + pierderea unui cromozom prin:Zigot iniŃial trisomic + pierderea unui cromozom prin:�� Non disjuncŃie cromozomială,Non disjuncŃie cromozomială,�� Retardare anafazică.Retardare anafazică.

Disomia uniparentalăDisomia uniparentală

�� În funcŃie de originea trisomiei şi În funcŃie de originea trisomiei şi cromozomul pierdut există trei posibilităŃi:cromozomul pierdut există trei posibilităŃi:–– Zigot disomic normalZigot disomic normal–– Zigot cu DUP Zigot cu DUP –– Zigot cu DUP Zigot cu DUP

�� izodisomie izodisomie �� heterodisomieheterodisomie

Izodismomie uniparentală Izodismomie uniparentală

�� iizodisomiezodisomie--moştenirea a două moştenirea a două copii ale aceluiaşi copii ale aceluiaşi omolog de la un omolog de la un omolog de la un omolog de la un parinte ca urmare a parinte ca urmare a nondisjuncŃiei în nondisjuncŃiei în meioza II meioza II

Heterodismomie uniparentală Heterodismomie uniparentală

�� heterodisomieheterodisomie--moştenirea a doi moştenirea a doi omologi de la omologi de la acelaşi parinte ca acelaşi parinte ca acelaşi parinte ca acelaşi parinte ca urmare a urmare a nondisjuncŃiei în nondisjuncŃiei în meioza Imeioza I

Amprentarea parentală Amprentarea parentală (genomică)(genomică)(genomică)(genomică)

Amprentarea parentalăAmprentarea parentală

�� Etape:Etape:1.1. AchiziŃia amprentării (în AchiziŃia amprentării (în

gametogeneza)gametogeneza)�� Maturarea oocitului la Maturarea oocitului la

femei,femei,�� Spermatocitul I Spermatocitul I

(postmitotic)(postmitotic)


�� Spermatocitul I Spermatocitul I (postmitotic)(postmitotic)

2.2. MenŃinerea amprentării MenŃinerea amprentării ––celule somaticecelule somatice

3.3. Ştergerea şi restabilirea Ştergerea şi restabilirea amprentării în celulele amprentării în celulele stem germinale în funcŃie stem germinale în funcŃie de sex.de sex.

�� Tulburarea modului corect de Tulburarea modului corect de exprimare monoaleleică poate apărea exprimare monoaleleică poate apărea datorită:datorită:

�� DUP,DUP,


�� DUP,DUP,�� DeleŃiei sau alte mutaŃii cromozomiale sau DeleŃiei sau alte mutaŃii cromozomiale sau

genice în genele neamprentate,genice în genele neamprentate,�� Pierderii amprentării sau inversarea eiPierderii amprentării sau inversarea ei-- defecte defecte

ale centrului de amprentare (ICR).ale centrului de amprentare (ICR).

Disomie uniparentalăMutaŃii ale genelor

neamprentateDefecte ale ICR

neamprentate

Sindromul Prader Willi (SPW)Sindromul Prader Willi (SPW)

�� Simptomatologie:Simptomatologie:–– Hipotonie musculară Hipotonie musculară

neonatală,neonatală,–– Dismorfism facial,Dismorfism facial,–– RM,RM,–– Tulburări de Tulburări de

comportament,comportament,–– OGE hipodezvoltate,OGE hipodezvoltate,–– Obezitate,Obezitate,–– Hipostatură, mîini şi Hipostatură, mîini şi

picioare mici.picioare mici.

Sindromul Angelman (SA)Sindromul Angelman (SA)

�� Simpromatologie Simpromatologie –– Dismorfism facial Dismorfism facial

caracteristic, caracteristic, –– Microcefalie,Microcefalie,–– Talie mică,Talie mică,–– RM sever,RM sever,–– Ataxie, Ataxie, –– Spasticitate,Spasticitate,–– Convulsii,Convulsii,–– Lipsa vorbirii,Lipsa vorbirii,–– Crize de râs.Crize de râs.

Sindromul Beckwith WiedemannSindromul Beckwith Wiedemann

�� Simptomatologie:Simptomatologie:–– PredispoziŃie marcată PredispoziŃie marcată la cancere,la cancere,

–– Macroglosie,Macroglosie,–– Organomegalie Organomegalie –– Organomegalie Organomegalie (rinichi, ficat, (rinichi, ficat, pancreas),pancreas),

–– Omfalocel,Omfalocel,–– Gigantism sau Gigantism sau hemihiperplazie.hemihiperplazie.

Sindromul Beckwith WiedemannSindromul Beckwith Wiedemann

�� Regiunea 11p15, gena Regiunea 11p15, gena implicată IGF2.implicată IGF2.

�� În celulele normale o În celulele normale o singură alelă activă singură alelă activă -- cea cea paternă.paternă.Disomie uniparentală de Disomie uniparentală de �� Disomie uniparentală de Disomie uniparentală de origine paternă a origine paternă a cromozomului 11 cromozomului 11 -- 20% 20% din cazurile de S Bdin cazurile de S B--W.W.

�� La restul cazurilor La restul cazurilor --dezamprentarea alelei dezamprentarea alelei materne.materne.

Caractere cantitativeCaractere cantitative

�� Au o distribuŃie Au o distribuŃie normală, continuă normală, continuă (gasussiană) (gasussiană)

�� Curbele se Curbele se Curbele se Curbele se caracterizează prin:caracterizează prin:–– Media Media ––determină determină înălŃimea curbei.înălŃimea curbei.

–– Depărtarea faŃă de Depărtarea faŃă de medie medie –– DS.DS.

±2DS(=95%)

±3DS(=99,7%)

±1DS(=68%)

InteligenŃa InteligenŃa

�� Se cuantifică prin valoarea QI = (vîrsta Se cuantifică prin valoarea QI = (vîrsta mintală/ vîrsata cronologică) X100mintală/ vîrsata cronologică) X100

�� Relevă inteligenŃa globală.Relevă inteligenŃa globală.�� Nu se modifică în timpul vieŃii decît Nu se modifică în timpul vieŃii decît ±± 10%10%�� Nu se modifică în timpul vieŃii decît Nu se modifică în timpul vieŃii decît ±± 10%10%�� Valorile sunt dispuse pe o scală între 0 şi Valorile sunt dispuse pe o scală între 0 şi 200200

�� 68% din populaŃie are QI între 8568% din populaŃie are QI între 85--115%,115%,�� Valoare medie fiind de 100.Valoare medie fiind de 100.

InteligenŃa InteligenŃa

�� 9 nivele: 9 nivele: –– Peste 145 superdotaŃii Peste 145 superdotaŃii ––22--3% din populaŃie3% din populaŃie–– 120120--140 140 -- inteligenŃa superioară,inteligenŃa superioară,–– 110110--119 119 -- inteligenŃă peste medie,inteligenŃă peste medie,–– 9090--109 109 -- inteligenŃă medie,inteligenŃă medie,–– 9090--109 109 -- inteligenŃă medie,inteligenŃă medie,–– 8080--89 89 -- inteligenŃă sub medie,inteligenŃă sub medie,–– 7070--7979-- inteligenŃă la limită,inteligenŃă la limită,–– 5050--69 69 --debilitate mintală uşoară,debilitate mintală uşoară,–– 2020--49 49 -- debilitate mintală medie,debilitate mintală medie,–– 00--19 19 -- debilitate mintalădebilitate mintală gravă.gravă.

Retardul mentalRetardul mental

�� Cauzele QI sub 50:Cauzele QI sub 50:–– Defecte enzimatice 3%Defecte enzimatice 3%–– InfecŃii 7%InfecŃii 7%–– Prematuritate 10%Prematuritate 10%–– Traumatisme obstetricale 45Traumatisme obstetricale 45%%–– Traumatisme obstetricale 45Traumatisme obstetricale 45%%–– Hipoxia 5%Hipoxia 5%–– Anomalii comozomiale 19%Anomalii comozomiale 19%–– MalformaŃii SNC 5%MalformaŃii SNC 5%

�� În 20% din cazuri RM se asociază cu semne În 20% din cazuri RM se asociază cu semne neurologice neurologice

Ereditatea poligenică cu pragEreditatea poligenică cu prag

�� Se aplică pentru:Se aplică pentru:–– Majoritatea malformaŃilor congenitale izolate,Majoritatea malformaŃilor congenitale izolate,–– Unele din bolile comune ale adultului.Unele din bolile comune ale adultului.

�� Mod de transmitere multifactorial dar Mod de transmitere multifactorial dar distribuŃie discontinuă:distribuŃie discontinuă:distribuŃie discontinuă:distribuŃie discontinuă:–– Două fenotipuri distincte (sănătoşi şi bolnavi).Două fenotipuri distincte (sănătoşi şi bolnavi).

�� Susceptibilitate variabilă la boală:Susceptibilitate variabilă la boală:–– ToŃi factorii de mediu şi genetici care influenŃează ToŃi factorii de mediu şi genetici care influenŃează dezvoltarea afecŃiunii, dezvoltarea afecŃiunii,

–– DistribuŃie continuă în populaŃie, DistribuŃie continuă în populaŃie, –– Prezintă un PRAG.Prezintă un PRAG.

Modelul susceptibilităŃii cu pragModelul susceptibilităŃii cu prag

�� Factorii genetici:Factorii genetici:–– Gene mutante cu Gene mutante cu efecte reduse, aditive efecte reduse, aditive = Factori de risc,= Factori de risc,

–– VariaŃia în populaŃie a VariaŃia în populaŃie a nr. de gene mutante nr. de gene mutante este întâmplătoare.este întâmplătoare.

PredispoziŃie genetică

Bolnavi

Modelul susceptibilităŃii cu pragModelul susceptibilităŃii cu prag

–– CondiŃia instalării bolii = CondiŃia instalării bolii = atingerea unui număr atingerea unui număr critic de gene mutante, critic de gene mutante, moştenite de la ambii moştenite de la ambii părinŃipărinŃi

PRAG

părinŃipărinŃi

–– Factorul de mediu Factorul de mediu determină determină când şi câtcând şi cât de de afectată va fi persoana afectată va fi persoana cu predispoziŃie geneticăcu predispoziŃie genetică

PredispoziŃie genetică

Bolnavi

Caracteristicile bolilor MFCaracteristicile bolilor MF

4.4. PărinŃii bolnavului pot fi PărinŃii bolnavului pot fi sănătoşi sau unul dintre sănătoşi sau unul dintre ei poate fi bolnav.ei poate fi bolnav.

5.5. Un bolnav are risc mai Un bolnav are risc mai 5.5. Un bolnav are risc mai Un bolnav are risc mai mare de a avea copii mare de a avea copii bolnavi (faŃă de bolnavi (faŃă de populaŃia genpopulaŃia geneerală).rală).

6.6. RR al tuturor rudelor de RR al tuturor rudelor de gr I este acelaşi.gr I este acelaşi.


7.7. Riscul empiric de Riscul empiric de recurenŃă la rudele de gr recurenŃă la rudele de gr I este = I este =

incidenŃa bolii în pop. gen.

–– Pentru AC cu o incidenŃă Pentru AC cu o incidenŃă de 1/1000 în populaŃie de 1/1000 în populaŃie --RR=3%RR=3%

–– Pentru BMF ale adultului Pentru BMF ale adultului cu incidenŃă de 1/100 cu incidenŃă de 1/100 --RR= 10%RR= 10%

incidenŃa bolii în pop. gen.


8.8. RR scade pe măsura RR scade pe măsura scăderii gradului de scăderii gradului de rudenie rudenie –– rudele de gr rudele de gr III au RR asemănător III au RR asemănător celui din populaŃia celui din populaŃia celui din populaŃia celui din populaŃia generalăgenerală

9.9. BMF pot afecta mai BMF pot afecta mai frecvent unul dintre frecvent unul dintre sexe (boli cu două sexe (boli cu două praguri diferite):praguri diferite):

�� SP la bărbaŃi,SP la bărbaŃi,�� LED, LS la femei.LED, LS la femei.

Modelul mixt Modelul mixt –– ereditatea ereditatea oligogenicăoligogenică

Pentru BMF există şi alte explicaŃii:Pentru BMF există şi alte explicaŃii:–– Genele implicate în boală Genele implicate în boală –– roluri de importanŃă roluri de importanŃă inegalăinegală

–– Modelul mixt:Modelul mixt:�� Componenta genetică majoră Componenta genetică majoră ––monogenică (cu mai monogenică (cu mai �� Componenta genetică majoră Componenta genetică majoră ––monogenică (cu mai monogenică (cu mai multe alele)multe alele)

�� Componentă poligenicăComponentă poligenică�� Fatorii de mediuFatorii de mediu

–– DistribuŃia susceptibilităŃii la boală este rezultata mai DistribuŃia susceptibilităŃii la boală este rezultata mai multor distribuŃii gaussiene corespunzătoare multor distribuŃii gaussiene corespunzătoare genotipurilor posibile.genotipurilor posibile.

Modelul mixt Modelul mixt –– erediatea erediatea oligogenicăoligogenică

Prag de susceptibilitate

AA

Aa

aa

MalformaŃii MalformaŃii

�� DefiniŃieDefiniŃie: defecte morfologice ale unui organ : defecte morfologice ale unui organ (parte dintr(parte dintr--un organ) sau a unei regiuni mai un organ) sau a unei regiuni mai mari a corpului, produse printrmari a corpului, produse printr--un proces :un proces :–– Primar,Primar,–– Primar,Primar,–– Intrinsec,Intrinsec,–– Precoce.Precoce.

�� Organul se dezvoltă anormal fie datorită:Organul se dezvoltă anormal fie datorită:–– DiferenŃierii incomplete (DSV, sindactilia),DiferenŃierii incomplete (DSV, sindactilia),–– DiferenŃierii anormale (polidactilia).DiferenŃierii anormale (polidactilia).

MalformaŃii MalformaŃii

�� ExempleExemple::�� Anomalii cardiace Anomalii cardiace (DSV, DSA)(DSV, DSA)

�� Despicături labiale Despicături labiale şi/sau palatine,şi/sau palatine,şi/sau palatine,şi/sau palatine,

�� Defecte de tub neuralDefecte de tub neural

DTNDTN

�� Anencefalia Anencefalia --defect de închidere defect de închidere al polului anterior al polului anterior al tubului neural al tubului neural al tubului neural al tubului neural

DTNDTN

�� Spina bifida Spina bifida ––defect de fuziune defect de fuziune al arcurilor al arcurilor vertebralevertebralevertebralevertebrale–– Oculta Oculta –– Aperta Aperta –– MeningocelMeningocel–– Mielomeningocel Mielomeningocel

DTNDTN

!!! Suplimentul de acid folic 400!!! Suplimentul de acid folic 400--800 800 µµg/zi g/zi periconcepŃional (o lună înainte şi două după) periconcepŃional (o lună înainte şi două după) scade incidenŃa DTN cu 75% !!!scade incidenŃa DTN cu 75% !!!

DisrupŃii DisrupŃii

�� DefiniŃie: anomalii ale unui organ sau Ńesut DefiniŃie: anomalii ale unui organ sau Ńesut cauzate de factori interni sau externi, produse cauzate de factori interni sau externi, produse prin: prin: –– Alterarea sau distrugerea unei structuri iniŃial normal Alterarea sau distrugerea unei structuri iniŃial normal diferenŃiatediferenŃiate--�� Secundară,Secundară,�� Secundară,Secundară,�� Tardivă, Tardivă,

–– Interferarea cu procese de dezvoltare iniŃial normale.Interferarea cu procese de dezvoltare iniŃial normale.�� Procesele distructive produc modificări de Procesele distructive produc modificări de

�� conformaŃie, formă, conformaŃie, formă, �� pierderi ale unor părŃi, pierderi ale unor părŃi, �� diviziuni sau fuziuni neobişnuite.diviziuni sau fuziuni neobişnuite.

DisrupŃii DisrupŃii

�� Exemple:Exemple:–– Amputarea degetelor sau Amputarea degetelor sau membrelor (complexul membrelor (complexul ADAM)ADAM)

–– PorencefaliaPorencefalia–– PorencefaliaPorencefalia–– AtreziileAtreziile

�� Nu sunt implicaŃi factori Nu sunt implicaŃi factori genetici deşi unii factori genetici deşi unii factori genetici pot predispune la genetici pot predispune la evenimente disruptive evenimente disruptive (defecte ale colagenului)(defecte ale colagenului)

DisrupŃiiDisrupŃiiprin factori teratogeni:prin factori teratogeni:�� -- radiaŃii: unele cazuri de radiaŃii: unele cazuri de

microcefalie, spina bifida, microcefalie, spina bifida, microftalmia, microftalmia,

�� -- substanŃe teratogene: substanŃe teratogene: S. alcoolic fetal, S. alcoolic fetal, thalidomidathalidomidaS. alcoolic fetal, S. alcoolic fetal, thalidomidathalidomida

�� -- metabolice: metabolice: Diabetul Diabetul matern, Fenilcetonuria matern, Fenilcetonuria maternămaternă;;

�� -- infecŃioase: infecŃioase: Complexul Complexul TORCH, HIV, Sifilis, ş.a.TORCH, HIV, Sifilis, ş.a.

DisrupŃiiDisrupŃiiprin rupturi amnioticeprin rupturi amniotice→→ benzi benzi

amniotice:amniotice:::�� rupturi amniotice precoce: rupturi amniotice precoce:

disrupŃii prin oligohidramniosdisrupŃii prin oligohidramnios;;�� rupturi amniotice tardive: rupturi amniotice tardive:

Complexul ADAMComplexul ADAM ((AAmniotic mniotic Complexul ADAMComplexul ADAM ((AAmniotic mniotic DDeformity, eformity, AAdhesions dhesions MMutilations)utilations)–– distorsiuni faciale, despicături neobişnuite ale distorsiuni faciale, despicături neobişnuite ale

gurii, gurii, –– amputaŃii ale membrelor, defecte ale peretelui amputaŃii ale membrelor, defecte ale peretelui

toracic sau abdominal, scolioză, toracic sau abdominal, scolioză, omfalocelomfalocel

DisrupŃiiDisrupŃii

prin factori vasculariprin factori vasculari::�� vase aberante, vase aberante, �� obstrucŃii vasculare prin obstrucŃii vasculare prin

–– vasculite, vasculite, –– tromboze, tromboze, –– embolii, embolii, –– embolii, embolii,

�� medicamente vasoactive de tipulmedicamente vasoactive de tipul–– CCocainei,ocainei,–– AAmfetaminei, mfetaminei, –– ThalidomideiThalidomidei

care produc leziuni ischemice: care produc leziuni ischemice: aplazii, agenezii ale membrelor, aplazii, agenezii ale membrelor, omfalocel, porencefaliaomfalocel, porencefalia

DisrupŃiiDisrupŃii

prin factori prin factori termodisruptivitermodisruptivi::

�� anencefaliaanencefalia la mame cu la mame cu �� anencefaliaanencefalia la mame cu la mame cu hipertermie în perioada hipertermie în perioada embrionară criticăembrionară critică

Deformări Deformări

�� DefiniŃieDefiniŃie:: anomaliianomalii aleale formeiformei sausau poziŃieipoziŃiei alealeuneiunei părŃipărŃi aa corpuluicorpului cauzatecauzate dede forŃeforŃe mecanice,mecanice,nonnon--disruptivedisruptive carecare distorsioneazădistorsionează structuristructuriiniŃialiniŃial normalnormal diferenŃiatediferenŃiate

�� AfecteazăAfectează sistemulsistemul musculomusculo--scheletal,scheletal,�� SuntSunt determinatedeterminate dede factorifactori carecare determinădetermină::

–– LimitareaLimitarea spaŃiuluispaŃiului uterin,uterin,–– InabilitateaInabilitatea dede mişcaremişcare..

Deformări Deformări

�� Cauze:Cauze:�� Compresiuni extrinseciCompresiuni extrinseci

–– Scăderea volumului lichidului amniotic, Scăderea volumului lichidului amniotic, –– PrezentaŃia pelvină,PrezentaŃia pelvină,–– MalformaŃii sau tumori uterine,MalformaŃii sau tumori uterine,–– Sarcină gemelară.Sarcină gemelară.

�� Factori intrinseci:Factori intrinseci:�� Factori intrinseci:Factori intrinseci:–– Tulburări neuromusculare ale fătului (DM Steinert, boala Tulburări neuromusculare ale fătului (DM Steinert, boala Werdnig Hoffmann).Werdnig Hoffmann).

�� Sunt fetopatii.Sunt fetopatii.�� Pot fi reversibile Pot fi reversibile --spontan sau după manevre spontan sau după manevre medicale.medicale.

DeformăriDeformări

�� Piciorul strâmb congenitalPiciorul strâmb congenital prin cauze extrinseci, prin cauze extrinseci, (în (în oligoamniosoligoamnios) sau prin cauze intrinseci,(în ) sau prin cauze intrinseci,(în mielomeningocelmielomeningocel)),,

�� CraniosCraniosinostoza,inostoza,�� Torticolisul congenitalTorticolisul congenital,,�� Torticolisul congenitalTorticolisul congenital,,�� MicrognaŃiaMicrognaŃia unilaterală moderată,unilaterală moderată,�� Bolta palatină despicată sau înaltăBolta palatină despicată sau înaltă,,�� DislocaŃia de şold,DislocaŃia de şold,�� Arcuire a membrelor inferioare în rahitism Arcuire a membrelor inferioare în rahitism (post(post--natal)natal)..

DeformăriDeformări

Craniosinostoza: deformări ale cutiei craniene datorate Craniosinostoza: deformări ale cutiei craniene datorate închiderii premature a suturilor cranieneînchiderii premature a suturilor craniene

Displazii Displazii

�� DefiniŃieDefiniŃie:: defectedefecte morfologicemorfologice determinatedeterminate dedeorganizareaorganizarea celularăcelulară anormalăanormală aa unuiunui ŃesutŃesut..

�� EfecteleEfectele vorvor fifi vizibilevizibile înîn toatetoate structurilestructurile înîn carecare sesegăseştegăseşte ŃesutulŃesutul respectivrespectiv

�� MajoritateaMajoritatea displaziilordisplaziilor suntsunt monogenicemonogenice..

�� AuAu riscrisc dede recurenŃărecurenŃă crescutcrescut ((2525--5050%%))..

Displazii Displazii

PotPot fifi::–– LLocalizatocalizate:e: elementele elementele de Ńesut anormal de Ńesut anormal interesează o parte a interesează o parte a unui singur organ (Ex. unui singur organ (Ex. HemangiomulHemangiomul))..HemangiomulHemangiomul))..

–– GeneralizatGeneralizatee..

Hemangiom Hemangiom

Displazii Displazii

PotPot fifi::–– LLocalizatocalizate,e,–– GeneralizatGeneralizatee --interesează Ńesuturi interesează Ńesuturi interesează Ńesuturi interesează Ńesuturi extinseextinse. . Ex.Ex.�� Displazia tanatoforică Displazia tanatoforică (4p16 (4p16 -- FGFR): FGFR): –– nanism, nanism, –– letalitate precoce.letalitate precoce.

�� Displazaia ectodermală. Displazaia ectodermală.

Displazii Displazii

PotPot fifi::–– LLocalizatocalizate,e,–– GeneralizatGeneralizate.e.

�� Displazia ectodermală Displazia ectodermală --modificări ale:modificări ale:modificări ale:modificări ale:–– pielii, pielii, –– unghilor, unghilor, –– părului şi părului şi –– dinŃilor. dinŃilor.

Displazii Displazii

�� CeleCele maimai comunecomune displaziidisplazii ::–– petelepetele cafécafé--auau--lait,lait,–– neviinevii,,–– neviinevii,,–– hemangioamele,hemangioamele,–– lipoamele,lipoamele,–– fibroamele,fibroamele,–– polipiipolipii intestinali,intestinali,–– neurofibroameleneurofibroamele..

Mugure normal Organ normal

Mugure anormal Organ anormal

MALFORMAłIE

NORMAL

Mugure normal Organ anormal

DISRUPłIE

Mugure anormal

Anomalie intrinsecăOrgan anormal Mugure normal

InterferenŃă extrinsecă

anormală

Organ anormal

Mugure normal

ForŃe mecanice anormale

extrinseci (intrinseci)

Formă, mărime şi/sau

localizare anormale

DEFORMAłIE

Displazie generalizată

(localizată)

łesuturi şi organe

anormale

DISPLAZIE

AnomaliaAnomalia Inciden Ńa Inciden Ńa (la 1000 nou(la 1000 nou--n ăscu Ńi)născu Ńi)

PliuPliu simiansimian 24.924.9

Bolt ăBolt ă palatin ăpalatin ă ogival ăogival ă 17.817.8

Gropi ŃeGropi Ńe sacralesacrale adânciadânci 12.212.2

A.C. minoreA.C. minore

ModelModel primitivprimitiv alal urechiiurechii 8.98.9

MugureMugure preauricularpreauricular 5.35.3

EpicantEpicant 4.94.9

HipertelorismHipertelorism 4.24.2

ClinodactilieClinodactilie 4.24.2

MamelonMamelon supranumerarsupranumerar 2.22.2

HerniaHernia ombilical ăombilical ă 2.22.2

NeviNevi pigmentaripigmentari marimari 2.22.2

SindactiliaSindactilia par Ńialăpar Ńială degetedegete 22--33 piciorpicior 1.81.8

SecvenŃele SecvenŃele

�� SecvenŃa Pierre SecvenŃa Pierre Robin:Robin:–– Hipolplazia Hipolplazia mandibulei= eroare mandibulei= eroare primarăprimarăprimarăprimară�� Despicătură plalatină Despicătură plalatină sau palat înalt, în formă sau palat înalt, în formă de U,de U,

�� Glosoptoză,Glosoptoză,�� Micrognatism. Micrognatism.

SecvenŃele SecvenŃele

�� SecvenŃa Potter: SecvenŃa Potter: –– OLIGOHIDRAMNIOS= OLIGOHIDRAMNIOS= eroare primară eroare primară (pierdere cronică sau (pierdere cronică sau (pierdere cronică sau (pierdere cronică sau producŃie redusă de producŃie redusă de llichid ichid aamnioticmniotic))�� Dismorfie facială ,facies Dismorfie facială ,facies comprimatcomprimat

�� Deformări ale mâinilor Deformări ale mâinilor sau picioarelor: LCS, sau picioarelor: LCS, Picior strîmb congenital,Picior strîmb congenital,

�� Hipoplazie pulmonară Hipoplazie pulmonară ––fatală.fatală.

AsocierileAsocierile neîntîmplătoareneîntîmplătoare

�� DefiniDefiniŃŃieie ––maimai multemulte aa..cc.. carecare tindtind săsă aparăapară împreunăîmpreunămultmult maimai frecventfrecvent decâtdecât ss--arar aşteptaaştepta prinprin calculcalculprobabilisticprobabilistic.. AsociereaAsocierea nunu poatepoate fifi explicatăexplicată nicinici cacasindromsindrom nicinici caca secvenŃăsecvenŃă

Ex.:Ex.:

VVertebral anomaliesertebral anomalies

AAnal atresianal atresia

TTraheoraheo--esophageal fistulaesophageal fistula

EEsophageal atresiasophageal atresia

RRenal and enal and RRadial dysplasiaadial dysplasia

•RR este neglijabil.

•Factorii genetici nu sunt dovediŃi a interveni în producerea lor.

•Denumite cu acronime.

Asocieri neAsocieri neîntîmplătoareîntîmplătoare

�� VATERVATER

Conclusions CHARGE

• CHARGE is a syndrome, not an association

• CHD7 is a gene in 8q12 that causes at least the majority of CHARGE syndrome

2/3 of CHARGE patients have CHD7 point mutations

* Array CGH is an effective new approach to identify disease causing genesdisease causing genes

�� DefiniŃieDefiniŃie:: combinaŃiecombinaŃie întâmplătoareîntâmplătoare aa unorunor anomaliianomalii cucufrecvenŃăfrecvenŃă individualăindividuală maremare..

�� Sindromul "tentativă" sau sindromul "privat"Sindromul "tentativă" sau sindromul "privat" = caz = caz sporadic, cu o constelaŃie de anomalii, posibil apropiate sporadic, cu o constelaŃie de anomalii, posibil apropiate patogenetic. patogenetic.

AsocierileAsocierile întîmplătoareîntîmplătoare

�� Viitoare cazuri similare sau identice, în aceeaşi familie Viitoare cazuri similare sau identice, în aceeaşi familie sau în alte familii, sunt aşteptate pentru a defini condiŃia sau în alte familii, sunt aşteptate pentru a defini condiŃia de sindrom.de sindrom.

�� Termenul corect ar fi = A.C. Multiple Termenul corect ar fi = A.C. Multiple ±± RMRM

SubstanŃe chimice SubstanŃe chimice

�� Efect teratogenic cert:Efect teratogenic cert:–– Talidomida:Talidomida:

�� Focomelie, amelie,Focomelie, amelie,�� Sindactile, polidactile,Sindactile, polidactile,�� Anoftalmie, Anoftalmie, �� Anoftalmie, Anoftalmie, microftalmie,microftalmie,

�� Urechi malformate,Urechi malformate,�� MalformaŃii viscerale MalformaŃii viscerale (inimă, rinichi, tub (inimă, rinichi, tub digestiv).digestiv).

FASFAS-- sindromul de alcoolism fetalsindromul de alcoolism fetal

�� Facies caracteristic:Facies caracteristic:–– Fante palpebrale Fante palpebrale scurte,scurte,

–– Rădăcina nasului Rădăcina nasului turtită,turtită,turtită,turtită,

–– Filtrum neted,Filtrum neted,–– Buza superioară Buza superioară subŃire,subŃire,

–– Anomalii ale urechiilorAnomalii ale urechiilor

FASFAS-- sindromul de alcoolism fetalsindromul de alcoolism fetal

AgenŃi teratogeni infecŃioşiAgenŃi teratogeni infecŃioşi

�� Rubeola:Rubeola:–– Microcefalie,Microcefalie,–– Cataractă,Cataractă,–– Surditate,Surditate,–– Surditate,Surditate,–– Anomalii cardiace (defecte Anomalii cardiace (defecte septale, PDA, SP),septale, PDA, SP),

–– RM,RM,–– Risc maxim dacă infecŃia în Risc maxim dacă infecŃia în prima lună de sarcină.prima lună de sarcină.


�� CitomegalovirusCitomegalovirus–– Microcefalie,Microcefalie,–– Corioretinită, cataractă,Corioretinită, cataractă,–– Surditate,Surditate,–– Surditate,Surditate,–– Cardiopatii,Cardiopatii,–– Hepatosplenomegalie,moHepatosplenomegalie,mo--dificări hematologice: dificări hematologice: purpură, anemii.purpură, anemii.

Sifilis congenitalSifilis congenital


�� Toxoplasmoza:Toxoplasmoza:–– Microcefalie,Microcefalie,–– Hidrocefalie,Hidrocefalie,–– Calcificări Calcificări intracraniene,intracraniene,intracraniene,intracraniene,

–– RM,RM,–– Cataractă, Cataractă, corioretinită,corioretinită,

–– Surditate,Surditate,–– Convulsii.Convulsii.

Categorii de oncogeneCategorii de oncogene

Codifică:Codifică:1.1. Factori de Factori de

creştere creştere (PDGFB).(PDGFB).

Factori de creştere

Receptori

Oncogene

(PDGFB).(PDGFB).

2.2. Receptori ai Receptori ai factorilor de factorilor de creştere creştere (RET).(RET).

Receptori

Transductoriintracelulari

Factori de transcriere

Proteine

Categorii de oncogeneCategorii de oncogene

Codifică:Codifică:3.3. Componente Componente

ale căilor de ale căilor de semnalizare semnalizare

Factori de creştere

Receptori

Oncogene

semnalizare semnalizare intracelulară intracelulară (RAS, ABL).(RAS, ABL).

4.4. Proteine Proteine nucleare nucleare (MYC).(MYC).

Receptori

Transductoriintracelulari

Factori de transcriere

Proteine

Categorii de oncogene (3)Categorii de oncogene (3)

Codifică:Codifică:

5. Proteine implicate în 5. Proteine implicate în controlul ciclului controlul ciclului controlul ciclului controlul ciclului celular şi apoptozei.celular şi apoptozei.

Activarea oncogenelorActivarea oncogenelor

2. MutaŃii punctiforme2. MutaŃii punctiforme–– SubstituŃii sau deleŃii SubstituŃii sau deleŃii ––

produc alterări produc alterări calitative/cantitative ale calitative/cantitative ale produsului genicprodusului genic

Protooncogenă

ADNprodusului genicprodusului genic–– Pentru oncogenele ce Pentru oncogenele ce

codifică:codifică:�� Receptori Receptori

transmembranari,transmembranari,�� Proteine citoplasmatice.Proteine citoplasmatice.

ADN

Proteină modificată

–– Ex. MutaŃii în Ex. MutaŃii în oncogena oncogena RAS RAS –– sinteza de sinteza de oncoproteine oncoproteine oncoproteine oncoproteine anormale anormale capabile să capabile să semnalizeze semnalizeze continuu.continuu.


4. Amplificarea genică.4. Amplificarea genică.–– Creşterea de zeci sau sute de Creşterea de zeci sau sute de

ori a numărului de copii a ori a numărului de copii a unei protooncogeneunei protooncogene normale normale

–– Exemple: cancerele capului, Exemple: cancerele capului,

ADN

protooncogenă

proteină

–– Exemple: cancerele capului, Exemple: cancerele capului, gîtului, neuroblastoamegîtului, neuroblastoame

–– MYC,MYC,–– ERB.ERB.

–– În fazele avansate, În fazele avansate, prognostic nefavorabilprognostic nefavorabil

Activarea oncogenelor Activarea oncogenelor

MutaŃii TranslocaŃii cromozomiale MutaŃii

punctiformeAmplificare genicăcromozomiale

�� Forma ereditară:Forma ereditară:–– Prima mutaŃie moştenită, prezentă în toate celulele Prima mutaŃie moştenită, prezentă în toate celulele organismului.organismului.

–– A doua mutaŃie în celulele retinieneA doua mutaŃie în celulele retiniene–– Risc de cancer= 0,95%Risc de cancer= 0,95%

�� Forma sporadicăForma sporadică�� MutaŃii postzigoticeMutaŃii postzigotice�� Probabilitatea de a face cancer = 1/30 000Probabilitatea de a face cancer = 1/30 000

Pierderea heterozigozităŃiiPierderea heterozigozităŃii

�� Inactivarea celei deInactivarea celei de--a doua copii ale unei gene a doua copii ale unei gene supresoare a creşterii tumorale în cancerele supresoare a creşterii tumorale în cancerele ereditare.ereditare.

�� Mecanisme posibile frecvente:Mecanisme posibile frecvente:–– DeleŃia,DeleŃia,–– DeleŃia,DeleŃia,–– Recombinări somatice,Recombinări somatice,–– Pierderea unui cromozom urmată de duplicaŃia Pierderea unui cromozom urmată de duplicaŃia cromozomului restantcromozomului restant

�� Mai rar: mutaŃia punctiformă sau inactivarea Mai rar: mutaŃia punctiformă sau inactivarea transcripŃională.transcripŃională.

Gena p53Gena p53

�� Situată Situată pe pe cromozomul 17p13, cromozomul 17p13, cromozomul 17p13, cromozomul 17p13,

�� Are Are 11 exoni. 11 exoni.

Genele Ńintă ale p53Genele Ńintă ale p53

�� Gena pentru Gena pentru proteina p21, proteina p21, inhibă activitatea inhibă activitatea kinazelor ciclin kinazelor ciclin dependente dependente ––dependente dependente ––progresia G1progresia G1--SS


�� Gena pentru Gena pentru proteina 14proteina 14--33--33δδinduce blocarea în induce blocarea în induce blocarea în induce blocarea în G2G2


�� Gena BAX induce Gena BAX induce apoptozaapoptoza

Amplificări geniceAmplificări genice-- aspect aspect citogeneticcitogenetic

Regiuni colorate omogen - HSR

Cromozomi minusculi - DMIN

NEM tip IINEM tip II

�� Transmitere ADTransmitere AD�� PProtooncogenrotooncogenaa RETRET, ,

–– situatsituatăă pe cromozomul 10, pe cromozomul 10, –– lungime de 60 kblungime de 60 kb,,–– lungime de 60 kblungime de 60 kb,,–– 21 exoni21 exoni,,–– Matisare alternativă Matisare alternativă –– 3 izoforme 3 izoforme

Proteina RETProteina RET

�� Proteina RET Proteina RET codifică codifică un un receptorreceptor pentru pentru receptorreceptor pentru pentru factori de factori de creştere creştere neurotoficineurotofici..

NEM IINEM II

�� NEM II A:NEM II A:–– CMT bilateral CMT bilateral ,,–– FFeocromocitom bilateraleocromocitom bilateral,,–– HiperparatiroidieHiperparatiroidie..

�� NEM II BNEM II B–– CMT bilateralCMT bilateral,,–– FFeocromocitomeocromocitom,,–– DDismorfism (anomalii de tip marfanoid sau ismorfism (anomalii de tip marfanoid sau scheletscheletice),ice),

–– NNeuromatoză digestivăeuromatoză digestivă..

Strategii terapeutice în NEM II Strategii terapeutice în NEM II

Anticorpi monoclonali

Inhibitori ai legării

la proteine

Inhibitori ai dimerizăriiRET

Inhibitori ai kinazei

la proteine

Inhibitori ai semnalizării

intracitoplasmatice

Accelerarea distrucŃiei

sau degradării

Terapie genică

Sinteza RET

Gena Ńintă

Sinteza ADN

cursuri-genetica

Documents

Transcript of cursuri-genetica