(colinergice, colinomimetice)

PARASIMPATOMIMETICE

• Substanţe care produc efecte asemănătoare efectelor stimulării parasimpaticului.

III

VIIIX

X

SISTEMUL NERVOS PARASIMPATIC

MECANISMUL NEUROTRANSMISIEI COLINERGICE

RECEPTORII COLINERGICIReceptorii muscarinici

(M-colinergici)

Amanita muscaria

M1, M3

GqPLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular(eliberare din reticulul endoplasmic)

contractie(secretie)

proteinkinaza C mentinerea rãspunsuluicontractil (secretor)

1

GqPLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular(eliberare din reticulul endoplasmic)

contractie(vasoconstrictie)

proteinkinaza C mentinerea rãspunsului contractil

5-HT2

GqPLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular(eliberare din reticulul endoplasmic)

contractie(agregare plachetarã)

proteinkinaza C mentinerea rãspunsului contractil

AT1

GqPLC

DAG

IP3

PIP2

hidrolizâ

Ca2+ intracelular(eliberare din reticulul endoplasmic)

proteinkinaza C mentinerea rãspunsului secretor

•Localizare/rezultatul stimulării:• glande exocrine STIMULAREA ACTIVITĂŢII SECRETORII (salivare,

lacrimale, gastrice, intestinale, nazale, bronşice, sudorale);• muşchi netezi CONTRACŢIE

• muşchi circular MIOZĂ;• muşchi ciliar SPASM DE ACOMODAŢIE;

• lărgirea spaţiilor trabeculare (canal Schlem, spaţii Fontana uşurarea scurgerii umorii apoase SCĂDEREA PRESIUNII INTRAOCULARE.

• bronhii BRONHOCONSTRICŢIE;• tub digestiv CREŞTEREA PERISTALTISMULUI (cu relaxarea

sfincterelor);• vezică urinară CONTRACŢIE;• miometru CONTRACŢIE (slabă)

M4, M5 – predominant în SNC

•Localizare/rezultatul stimulării:• cord VAGOTONIE (efect

cronotrop, dromotrop şi inotrop negative );

RECEPTORII COLINERGICIReceptorii muscarinici

(M-colinergici)

Efect vagotonic (parasimpatomimetice – deschiderea canalelor de K+ prin stimularea receptorilor M2-colinergici)

RECEPTORII COLINERGICI

Receptorii nicotinici (N-colinergici)

0

Depolarizare (potenţial postsinaptic

excitator -PPE)

0 •Localizare/rezultatul stimulării:• N1 (NN –”neuronal”)

• în sinapsele inter-neuronale din ganglionii vegetativi (simpatici, parasimaptici);

• în celulele cromafine din medulosuprarenală ELIBERARE de adrenalină şi noradrenalină;

• în glomusul carotidian TAHIPNEE;• în SNC EXCITAŢIE CENTRALĂ;

• N2 (NM –”muscular”)• la nivelul plăcii motorii CONTRACŢIA MUSCULATURII STRIATE

Stimularea fibrelor nervoase somatomotorii (efecte de tip N2-colinergic)

PARASIMAPATOMIMETICE (I)

PARASIMPATOMIMETICE DIRECTE

• STIMULEAZĂ DIRECT RECEPTORII M-COLINERGICI (au efecte muscarinice: • stimularea secreţiilor glandelor exocrine;• contracţia musculaturii netede a tractului digestiv, vezicii urinare, bronhiilor,

musculaturii oculare (muşchi ciliar, muşchi circular), relaxarea sfincterelor;• vagotonie la nivel cardiac;• efecte nicotinice slabe.

Reprezentanţi• Esterii colinei: acetilcolina, carbaminoilcolina (carbacol), betanecol,

metacolina• Alcaloizi: pilocarpina

• Carbacol (carbaminoil colina)o Carbacolul nu este scindat de acetilcolinesteraza.

– după injectare i.v. efectele apar imediat şi durează 1-2 minute. Are atât acţiune directă cât şi indirectă prin inhibarea acetilcolinesterazei. Se utilizează în:• retenţie urinară, pareză sau atonii vezicale, ileus paralitic;• atonii gastro-intestinale, este cea mai puternică stimulatoare a secreţiei gastrice,

creşte si peristaltismul;• glaucom (sub forma de colir).

• Contraindicaţii:– astm bronsic;– insuficienţă cardiacă;– tulburări de conducere;– bradicardie.

• Betanecolum (DCI) se utilizează în ulcere ale gambei, predomină efectele muscarinice, digestive şi urinare. Nu are efecte nicotinice.

• Pilocarpina: alcaloid din frunzele de Pilocarpus Jaborandi.– Clorhidrat de pilocarpină, nitrat de pilocarpină. – Stimulează secreţiile tuturor glandelor exocrine care primesc

inervaţie parasimpatică (salivare, lacrimale, gastrice, intestinale, bronhice).

– Se utilizează pentru tratamentul glaucomului şi pe cale sistemică se foloseşte în intoxicaţiile cu atropină.

PARASIMAPATOMIMETICE (II)

PARASIMPATOMIMETICE INDIRECTE

• INHIBĂ COLINESTERAZA • După administrarea anticolinesterazicelor datorită blocării enzimei este blocată hidroliza acetilcolinei care se eliberează în mod fiziologic ( se acumulează acetilcolina nemetabolizată EFECTE MUSCARINICE şi NICOTINICE).;• compuşii lipofili au şi efecte CENTRALE (traversează bariera hemato-encefalică).

Există 2 izoforme ale colinesterazei: 1. ACETILCOLINESTERAZĂ SPECIFICĂ - în sistemul nervos central, în hematii şi în structurile nervoase din ganglionii vegetativi şi spinali; - în sinapse unde inactivează Ach; 2. PSEUDOCOLINESTERAZA (BUTIRIL-COLINISTERAZA) – esterază nespecifică

- în plasma sangvină şi ţesuturi - descompune Ach şi alţi esteri ai colinei.

Enzima are doi centri importanţi de acţiune:

1. anionic –un grup carboxil care formează o legătură ionică cu gruparea –NH2 s-au cu cea de –NH4

+ din inhibitori sau acetilcolină

2. esterazic – o grupare donatoare de electroni care formează o legătură colvalentă cu atomul de carbon din grupul carbonil al acetilcolinei sau al inhibitorilor.

• a) Inhibitori reversibili ai acetilcolinesterazei - Fizostigmina (Ezerină) - Neostigmina , Neoezerină (Miostin) - Piridostigmina - Edrofoniul

Fizostigmina (ezerina)

FizostigminaEste un alcaloid cu structură de uretan extras din Physostigma venenosum. Conţine azot terţiar deci este un compus liposolubil EFECTE MUSCARINICE, NICOTINICE şi CENTRALE. Efecte: • efect marcat asupra musculaturii netede; • compus liposolubil- pătrunde în SNC şi produce greaţă, tremurături, tulburări psihice, paralizia centrului respirator;- în doze mari creşte excitabilitatea centrilor motori corticali, putând creşte numărul acceselor la epileptici. Efectele excitante centrale sunt impiedicate de atropină.Utilizări:-ca antidot pe cale sistemică sau sub formă de colir în concentraţia 1/1000 – 1/100.

Neostigmina (neoezerina)

NeostigminaConţine azot cuaternar deci pătrunde mai puţin în SNC. Se leagă de ambii centri ai enzimeiEfecte: predomină efectele periferice (MUSCARINICE şi NICOTINICE);Utilizări:• acţionează asupra aparatului digestiv: în atonia

intestinală postoperatorie; constipaţia atonă;• pregătirea pentru urografie;• în miastenia gravă;• anticurarizant pentru antagonizarea efectelor

curarizantelor antidepolarizante;.Doze:s.c. sau i.v. 0,25 – 0,5 mg în ileus paralitic, postoperator în atonia vezicală pentru că contractă muşchiul detrusor al vezicii urinare; oral 15 – 30 mg (miastenia gravis).Contraindicaţii:astm; boala Parkinson; la gravide.

Piridostigmina Are efecte predominant la nivelul muşchilor scheletici, inimii, tubului digestiv.

Utilizări: • miastenia gravă;• atonie intestinală;• constipaţie atonă.

Edrofoniu (Tensilon)Acţionează asupra muşchilor striaţi prin mecanism direct şi indirect, anticolinesterazic. Are o latenţă şi o durată de acţiune mai mică decât neostigmina. Stimulează placa neuromusculară neinfluenţând receptorii muscarinici. Antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante prin efect direct asupra placii motorii şi prin facilitarea transmisiei neuromusculare. Se utilizează în stabilirea diagnosticului de miastenie.AmbenoniuSe utilizează ca antimiastenic având avantajul unei acţiuni de durată mai lungă (4 – 8 ore).DemecariuUtilizat ca antiglaucomatos cu acţiune de 6 – 8 ore.

Piridostigmina

INHIBITORI DE COLINESTEAZĂ

CEREBRALĂ

• inhibitori de colinesterază cerebrală disponibilul de Ach la nivelul neuronilor colinergici restanţi;• reprezentanţi: FIZOSTIGMINA, TACRIN, METRIFONAT, RIVASTIGMINA, GALANTAMINA, DONEPEZIL

Anticolinesterazice ireversibile• Din punct de vedere chimic sunt:

– derivaţi organo-fosforici;– Alchilfosfaţi;– STL (substanţe toxice de luptă): gaz sarin, sabun.

• Compuşii organo-fosforici– Se fixează pe centrul esterazic al colinesterazelor prin legături

covalente, blocându-l ireversibil. Complexul format reacţionează foarte lent cu apa fiind practic ireversibil, de aceea durata acţiunii este lungă. Este necesară sinteza unor noi cantităţi de colinesterază pentru a relua funcţiile enzimei blocate.

– Colinesteraza serică se reface în 10 – 20 zile, cea din hematii în 120 zile, iar cea din creier în 50 zile. Reacţia derivaţilor organofosforici cu colinesteraza poate fi reversibilă în prezenţa unor substanţe cu structură de oxime sau acizi hidroxamici denumite şi reactivatori de colinesteraze. Datorită blocării colinesterazelor derivaţii organo-fosforici produc:

– efecte muscarinice blocate de atropină,– efecte nicotinice reduse sau suprimate de magneziu şi – efecte centrale diminuate de atropină. – În principiu toate efectele lor pot fi înlăturate prin reactivatori ai

colinesterazei.

• Tratamentul intoxicaţiei cu compuşi organofosforici• Se utilizează ca antidot: • Atropina i.v. 2 → 4 fiole;• Reactivatori de colinesterază: OBIDOXIMA (Toxogonin) i.v.,

PRALIDOXINA• Utilizări terapeutice:• exclusiv local în glaucom datorită toxicităţii crescute;• Ecotiopatul • Are efect de scădere a presiunii oculare intens şi durabil cu o

durată de 1 - 2 săptămâni. • Efecte adverse: cataractă specifică după un tratament

îndelungat, cu doze mari.• Prezentare: colir 0,03 - 0,25% de 1 - 2 x /zi.• Fluostigmina• Are proprietăţi asemănătoare ecotiopatului. Durata efectului

de scădere a presiunii oculare 1 săptămână.• Prezentare: unguent, sol. oftalmică.