NNNHEMOSTAZAmmProf. Dr. Ana Maria Vldreanu

HEMOSTAZADefinitie: ansamblu de fenomene fiziologice care mentin integritatea peretelui vascular prevenirea si oprirea hemoragiilor

Hemostaza fiziologica:

anumita viteza de desfasurare

mecanisme de reglare ce functioneaza strict la nivelul fiecarei etape

se desfasoara localizat

are propriile bucle de amplificare

HEMOSTAZAFactori participanti:Peretele vascular prin endoteliu si zona subendotelialaTrombocitele timpul vasculo-plachetar; activate in procesul coagulariiProteinele plasmatice:Factorii coagulariiInhibitorii fiziologici ai coagulariiFactorii fibrinolizeiInhibitorii fiziologici ai fibrinolizeiFluxul celulelor sangvine: leucocite, monocite, eritrocite ( ! Hemofilicii cu anemie severa sangereaza mai mult decat cei cu Hb normala); Interactiunea L endoteliu E (importanta in inflamatie)

Hemostaza Evenimente fiziopatogenice Procesul de hemostaza se desfasoara clasic in 3 etape:Hemostaza primara: trombocitele adera la bresa vasculara rezultat final: formarea dopului plachetarCoagularea propriu-zisa (hemostaza secundara) rezultat: transformarea plasmei din faza lichida (solutie) in faza solida (gel) prin transformarea fibrinogenului solubil in fibrina insolubila, sub actiunea trombineiFibrinoliza: desfacerea enzimatica a retelei de fibrina in fragmente ce nu mai sunt compatibile pentru a forma o retea.* Etapa Reologica de spalare: intervine sistemul monocito-macrofagic pentru epurarea resturilor de fibrina

1. (a) Endoteliul vascularReprezentat de celule polarizate, cu o fata incarcata electric negativ, ce priveste spre torentul sangvin si o fata bazala

Endoteliu dormant:Endoteliu cu tromborezistenta, ce nu permite aderarea trombocitelor prin: incarcarea electrica negativa prin care respinge elementele figurateSecretia de GAG (heparansulfat) rol anticoagulant (activare antitrombina III leaga trombina)Trombomodulina

Endoteliu activat:Sub actiunea CK proinflamatoriiStatus protrombotic marker p-selectina:Exprimata la suprafata endoteliuluiRol in adeziunea elementelor figurate la endoteliu

1 (b). Subendoteliul vascularSubendoteliul este format din:FibronectinaElastinaFactor von Willebrand

Zona trigger a hemostazei

Pune trombocitul in contact cu colagenul denudat in bresa vasculara (Trombocitele au receptori pentru colagen)

* De la nivelul peretelui vascular se eliereaza Factor Tisular important in Calea Extrinseca a activarii cascadei coagularii (FT initiatorul in vivo al coagularii)

2. TrombocitulStructura foarte complexa; suprafata trombocitului contine mai multe tipuri de receptori R GP I IX:

GP I b receptorul factorului von Willebrand (FvW proteina multimerica cu dublu rol: intervine in adeziunea trombocitelor la endoteliu; este transportorul fiziologic al f VIII dualitatea bolii vW)

GP II b III a furnizeaza locusurile de prindere de fibrinogen; prin puntile de fibrina trombocitele agrega unele de altele

Receptori pentru agonisti:EpinefrinaADPTrombinaTromboxan A2Colagen

2. TrombocitulIn interiorul trombocitului:

Granule

Corpi densi contin o serie de factori vasoactivi, CK

Ca++ insoteste activarea trombocitelor

La suprafata trombocitului (fosfolipidica) se gasesc locusurile unde se vor asambla complexele macromoleculare ale coagularii (CMM).

CASCADA COAGULARIISuccesiune stricta de evenimente

Clasic coagularea este impartita in 2 cai: intrinseca si extrinseca calea comuna

Ambele cai (CE + CI) au ca rezultat activarea factorului X si formarea unui complex enzimatic (protrombinaza), care va activa protrombina in trombina formarea retelei de fibrina (insolubila)

Factori implicati in procesul coagularii:

Serinproteaze factori cu actiune enzimatica (proenzime, zimogeni):- F II a (trombina) - PC- F VII - F XI- F IX - F XII- F X

CASCADA COAGULARII2. Cofactori coenzime (acceleratori accelereaza viteza reactiei):

F V (proaccelerina creste activitatea enzimatica a F X)

F VIII (factorul antihemofilic A; este cofactor al F IX)

3. Factori de contact:

F XI

F XII (Hageman)

PK (prekalicreina)

F XIII (factor stabilizator al fibrinei)

HMWK (High Molecular Weight Kininogen)

CASCADA COAGULARIIFaza de contact a coagularii, ce presupunea formarea F XIa era considerata centrul coagularii, dar deficitul factorilor din faza de contact nu produce efecte majore combate ipoteza!

Acesti factori functioneaza in complexe macromoleculare:CMM al tenazei intrinseci XaCMM al tenazei extrinseciCMM protrombinazic II IIaCMM al fazei de contact

CMM functioneaza strict pe suprafete fosfolipidice (membrana endoteliala) unde vin in contact cu factorii

Ionii de calciu rol activator

CASCADA COAGULARIISerinproteaza activata va functiona litic si va fi ajutata de un cofactor

Pentru tenaza intrinseca serinproteaza e IXa cofactor e VIIIa extrinseca serinproteaza e VIIa cofactor e FT III

Pentru complexul protrombinazic serinproteaza Xia cofactor Va

CASCADA COAGULARIICalea extrinseca = Initiatorul fiziologic al coagularii

CE (secunde): are loc prin fixarea F VII de portiunea fosfolipidica a FT (tromboplastina tisulara sau F III eliberat prin leziunea vasculara). Astfel activat F VIIa functioneaza enzimatic asupra F X transformandu-l in F Xa.

Anomalii ale CE se traduc printr-o prelungire a timpului de protrombina (PT = timp Quick).

Pe CE se formeaza mici cantitati de trombina prin activarea tenazei extrinseci initierea coagularii

Factorul II actor principal in coagulareel activeaza tenaza intrinsecaisi induce propria sinteza explozie trombinicaofera situsuri de legare pentru factorii coagulariiintervine in faza de amplificare a coagularii

CASCADA COAGULARIISunt descrise 2 faze:

Faza de initiere a coagularii: prin activarea rapida F VII F X F II se declanseaza coagularea, producandu-se doar mici cantitati de trombina

Faza de propagare a coagularii: prin interventia caii F VII F IX F X F II, la care se adauga efectul accelerator al factorilor V, VIII si XI (activati in revers de catre trombina formata pe parcurs) cantitatea de trombina creste exponential; factorul II este in cantitate suficienta pentru a activa F I (F Ia)

CASCADA COAGULARIICalea Intrinseca:

Activarea factorilor de contact se face de catre suprafete neendoteliale (strat subendotelial, ateroame, proteze valvulare, sticla)

Factori de contact: F XII, PK, F XI, HMWK

Calea enzimatica are o cinetica mai lenta: F XIa actioneaza enzimatic asupra F IX F IXa care se fixeaza pe FP3 si formeaza un complex cu F VIII activeaza F X (fixat pe fosfolipid)

Anomalii ale CI se traduc prin prelungirea timpului partial de tromboplastina (APTT)

CASCADA COAGULARIICalea Comuna

CC : F Xa in prezenta F V si a ionilor de Calciu, scindeaza protrombina in mai multe fragmente, dintre care unul este trombina activa

Anomalii pe CC se traduc prin prelungirea atat a PT, cat si a APTT

CASCADA COAGULARIIFibrinoformarea are loc in 3 etape:

Fibrinogenul (F I) e compus din 3 lanturi polipeptidice (A, B, ) unite intre ele prin punti disulfidice. Trombina (F IIa) actioneaza ca o foarfeca: indeparteaza peptidele A si B de la capetele lanturilor A si B rezultand monomerii de fibrina (* se determina, si reprezinta indicatori ai actiunii F IIa)

2. Monomerii de fibrina polimerizeaza spontan prin formarea de punti de hidrogen intre lanturi (polimerii sunt instabili)

3. Sub actiunea F XIII factorul stabilizator al fibrinei se creeaza legaturi covalente stabile (punti disulfidice) intre monomerii de fibrina.

Se formeaza o retea de fibrina stabila in ochiurile careia se vor dispune elementele figurate sanguine, formandu-se trombusul definitiv

* Anomalii la nivelul fibrinoformarii se traduc prin prelungirea timpului de trombina (TT)

FIBRINOLIZADefinitie: proces fiziologic care are ca scop indepartarea cheagului de fibrina

Fibrina insolubila este degradata enzimatic in produsi mai mici, solubili, ce pot fi antrenati in torentul circulator

Liza fibrinei este un proces enzimatic realizat de plasmina = forma activata a plasminogenului

Reglarea activarii fibrinolizei are loc prin jocul activatorilor si inhibitorilor fibrinolizei

FIBRINOLIZAPlasminogenul: GP sintetizata in ficat

C% plasmatica = 20 mg/dl

Timp de injumatatire 2 zile

Prin scindarea plasminogenului rezulta PLASMINA enzima care poate degrada fibrinogenul, fibrina, si in mai mica masura F VIII si V

Circula legat de F I si apoi cu Ia

Activatorii plasminogenului:

tPA activatorul tisular al plasminogenuluiUrokinazaStreptokinaza

FIBRINOLIZA Activatorii plasminogenului:tPA (activatorul tisular al palsminogenului): CEProdus si stocat endotelialEliberat sub influenta unor stimuli (anoxie, staza, adrenalina, vasopresina)E inactiv in stare nativaSe activeaza in prezenta fibrinei (actioneaza local, unde exista fibrina)Urokinaza (activatorul de tip urinar uPA): Sintetizata ca proenzima (prourokinaza) de celulele epiteliului renal si al cailor urinare, macrofage, endoteliu vascular, mucoasa gastricaSub actiunea plasminei si kalicreinei se activeaza = urokinaza si activeaza plasminogenulStreptokinaza (activator nefiziologic):Obtinuta din culturi de streptococ betahemoliticActiveaza sistemic fibrinoliza !

Cum actioneaza plasmina ? Fiziologic: fibrinolizaFibrinogenoliza: asupra fibrinogenului liber

(a) FIBRINOLIZA: plasmina actioneaza in interiorul lanturilor, eliberand fragmente polipeptidice de diferite dimensiuni (D-dimeri) denumite generic produsi de dregradare ai fibrinei (PDF)

* Testarea fibrinolizei: cantitativ sau calitativ* Prezenta PDF de tip D-dimeri (provin dexclusiv din liza fibrinei stabilizate) arata ca este fibrinoliza si NU fibrinogenoliza !

(b) FIBRINOGENOLIZA: asupra fibrinogenului liber

Rezulta mici fragmente A, B, D, E Se pot determina in laborator (bilantul CID) Functioneaza ca antihemostatici In CID accentueaza diateza hemoragica

Inhibitorii fibrinolizeiI. Inhibitori fiziologici

Antiplasminele:2 antiplasmina (2 AP) actiune rapida2 macroglobulina (2 M) actiune lenta

TAFI = Thrombin Activated Fibrinolysis Inhibitor

PAI (inhibitorii activatorilor plasminogenului):PAI1 produs de ficat, endotelii (antiproteaza din familia AT III, 2 AP)PAI2 produs exclusiv de placenta in trimestrul 3 de sarcina

II. Inhibitori terapeutici

Aprotinina (Trasylol) extrasa din orgame; neutralizeaza enzime: plasmina, tripsina, kalicreina Produsi chimici - fixati pe plasminogen, previn legarea sa de fibrina: EACA acid epsilonaminocaproicAMCHA acid tranexamic

Inhibitorii fiziologici ai coagulariiAntitrombina III - cel mai important inhibitor (*trombomodulina)

Sistemul proteina C, proteina S: inhiba F Va, F VIIIa

TAFI: - inhibitori ai caii extrinseci - inhiba F III, F VIIa, F Xa

SINDROAME HEMORAGIPARETulburari ale hemostazei primarede cauza vascularade cauza trombocitara: alterari ale trombocitelor calitative: trombopatii cantitative: trombocitopeniide cauza plasmatica

Tulburari de coagulareCongenitale: Hemofilii Boala von WillebrandDobandite Tulburari ale fibrinolizei: fibrinoliza primara din bolile hepaticeAnomalii complexe ale hemostazei si coagularii CID PTT