Hemostaza Si Fibrinoliza

7/31/2019 Hemostaza Si Fibrinoliza

1/20

HEMOSTAZA I FIBRINOLIZA

Sunt dou sisteme ce funcioneaz mpreun, ns n competiie antagonist. Balana dintre ele asigurechilibrul permanent, corectnd dereglrile infime n ambele sensuri.

Dereglrile de mare amplitudine pot s apar n: Sindroame hemoragipare: echimoze, gingivoragii, menometroragii Tromboembolite: flebite, tromboflebite, accident vascular cerebral, miocardiopatii

Sindroame mixte: CID coagulare intravascular diseminat

Fig. 1. Extinderea trombozei este determinat de echilibrul ntre coagulare, anticoagulare imecanismele fibrinolitice.

Procesul ncepe cu aderarea i agregarea trombocitelor la subendoteliu- producia de ADP i Tx2 stimuleaz mai departe agregarea- iar startul coagulrii este activat, resultnd depozite de fibrinMultiplele mec de feedback pozitiv, mediate de trombin ar duce la o tromboz masiv n absena ATI

i asistemului protein C i S, care inhib n mod efficient coagularea pe calea comunFibrinoliza mediat de plasmin determin dizolvarea dopului de fibrin.

FSP produi de degradare ai fibrineitPA activatorul tisular al plasminogenuluisgeile albe - cile de formare a dopului plachetarsgeile negre cile de distrugere a dopului plachetar


2/20

HEMOSTAZA

Hemostaza - proces biologic de protecie mpotriva hemoragiilor.Hemostaza fiziologic, spontan, reprezint ansamblul mecanismelor implicate n oprirea une

hemoragii consecutiv lezrii vaselor micii i mijlocii.Hemostaza intervenional medico-chirurgical; hemoragia vaselor mari =>ligaturi, suturiEtape

1. Timpul parietal - ansamblul fenomenelor prin care lumenul vasului lezat se micoreazreducnd sau oprind hemoragia pentru moment.2. Timpul trombocitar - reprezentat de formarea trombusului alb cu rol de a nchide ferm vasuldeja contractat.3. Timpul plasmatic - cuprinde ansamblul fenomenelor de coagulare ce se desfoar n decurs de2-3 min. de la producerea leziunii.4. Hemostaza definitiv - apare dup cca 7 zile, cnd dup distrugerea trombusului de fibrin prinpc de fibrinoliz, spaiile create sunt ocupate de fibroblati cu rol de a nchide vasul lezat.

TROMBOCITELEFragmente citoplasmatice anucleate de megacariocite.

Structur - celul cu form discoid, diam. 3-4m, i grosime de 1m.Principalele componente sunt :

A. membrana celular- bilipidic- conine glicoproteine ce funcioneaz ca receptori de suprafa

GP Ib / IX transmembranar intrinsec- loc de legare al factorului von Welebrand- necesar n adeziunea plachetar

GP IIb-IIIa concentraia. prot. depinde de Ca2+

- receptor pentru fibrinogen ncesar nB. sistemul tubular

- microtubuli controleaz celulele stimultae- compui din tubulin- microfilamentele de actin formarea pseudopodelor

C. sistemul dens tubular- locul ciclooxigenazei

D. granule- rol secretor- tipuri:

Dense concentraie crescut de ATP, Ca2+, serotonin- iniiaz agregarea

Granule nmagazinarea proteinelor secretate de trombocitul

activat, factorul IV plachetar, tromboglobulina, PDGF, fibrinogen, factor V,Fv W, varietate GP necesare n adeziune ca trombospondina, fibronectina

E. sistem canalicular de comunicare- invaginri ale membranelor vacuole- mrete suprafaa plachetelor- elibereaz coninutul granular

TrombopoiezaReglarea trombopoiezei exist un echilibru ntre producie i distrugere, mecanisme de feedback1. reglarea rapid

o la individul normal 2/3 din plachete se afl n circulaia sistemic general


3/20

o la subiecii cu splenectomie 100% din plachete se afl n circulaieo la subiecii cu splenomegalie 90% din plachete sunt n splin

- n circulaie mrimea i diametrul scad datorit pierdmembranei celulare + granulele - praf plachetar = fragmente mici de plachete

2. reglare pe termen lungo factori stimulatori

IL1, IL3 pentru colonii granulo-monocitare (CSF-GM) IL6, IL7, IL11 Eritropoietina (EPO) Trombopoietina (TPO)

o factori inhibitori TGF (factori de cretere transformant ) Factor plachetar IV (din granulele ) Interferonul (IL4)

Rolul funcional al plachetelor sanguine1. Intervin n meninerea integritii endototeliului vascular,2. Funcie de transport3. Funcie de aprare4. Rol n inflamaie5. Rol n hemostaz- funcie esenial, se realizaz prin existena factorilor plachetari (F) :

F1 = accelerina (identic cu FV plasmatic)F2 = cu rol de accelerator al aciunii trombineiF3 = fosfolipide din membrana P, echivalent FIII(lecitin)F4 = antiheparinaF5 = serotoninaF6 = fibrinogenul plachetar, amplific agregarea PF7 = trombostenina cu rol n retracia cheagului, protein contractil din familia actinelorF8 = antifibrolizina plachetar cu rol de antiplasminF9 = factorul stabilizator al al fibrinei, consolideaz cheagul de fibrin.Antitrombina II+IIITrombospondinaCalmodulinaPGF1+2PCF

HEMOSTAZA FIZIOLOGIC (SPONTAN)1. Hemostaza primar- imediat, apare n 2-3 min- mai puin eficace- se desfoar cu participarea vaselor afectate i a plachetelor sanguine = timp vasculo-plachetar2. Hemostaza definitiv- secundar-poate dura 4-8-9 minute- are doi timpi:

timp plasmatic : 4-9 minute timp trombodinamic : ncepe la 30 minute i poate ajunge la 10-20 ore.

Timpul vascular- n leziunile vaselor mici, prin 2 mecanisme1. Vasoconstricie


4/20

a. mecanism nervos stimularea receptorilor dureroi n 10-15 sec ff. nervoase alealgoreceptorilor de tip IV centrul nervos ff. musculare netede vasculareb. mecanism umoral: serotonina, Ca, TXA2, histamina, acetilcolina

SCOP scade debitul sanguin, scade viteza sngelui, permite reacii enzimaticelocale s se dezvolte2. Vasodilataie n esuturile nvecinate- prin mecanism umoral: NO, PCI devierea sngelui din zona lezat spre vasele dilatate

Timpul plachetar- trombocitul, ,,piticul morfologic,gigantul fiziologic, nu ader laendoteliu N- intervine n hemostaza primar

a) aderare - adeziuneb) activarec) agregared) aglutinare

Fig 2. Prezentareaschematic a evenimentelor majoren hemostaza primar: adeziune,activare, secreie, agregare.

a) ADERAREA, se realizeaz prin R specifici de pe P - cls. integrine, ce recunosc liganzi de pe altecelule, fb. de colagen denudate

Fig 3.Receptorii demembran ifunciile lor


5/20

- stimulat de ADP eliberat de celulele lezate - mai muli receptori de membran se leag de factoriiextracelulari ca rspuns la ruptura vasului de snge, rezultnd aderarea i agregarea plachetelor

GP Ib FvW (factorul von Welebrand)- macromolecul plachetar secretat de celulele endoteliale+megacariocite- prezint 2 situsuri de legare

- pt fibra de colagen

- pt GP Ib- rol de punte ntre receptor i colagenul denudat- mediaz adeziunea la subendolteliul vaselor lezate- n plasm FvW se cupleaz cu F VIII al coagulrii- legarea colagenului de GP6 determin interaciunea cu receptorul factorului r8 de p

plachete fosforilaretransmite semnale de activare spre alte plachete- *sindromul Bernard-Soulier(autozomal recesiv) lipsete receptorul GP Ib IX

GP IIb IIIa fibrinogen + mediaz interaciunea trombocit trombocit GP Ic-Iia fibronectine GP IIIb trombospondina P selectina component special a membranei granulare, pe faa intern a granulelor

- protein de adeziune slab- dup activare mb gr. fuzioneaz cu membrana de suprafa trombocitar expune pmembrana P-selectina factor de agregare

Fc Va de pe trombocit leag Fc XaADP-ul i receptori membranari sunt ilustrai pentru a arta relaia dintre stimularea ADP i calea ac.

arahidonic cu eliberare de TxA2 care stimuleaz agregarea mai departe.Generarea trombinei i legtura suprafeei trombocitului cu factorii cascadei coagulrii sunt, de

asemenea, figurate n fig. 3.n trombocit exist o abunden de enzime glico-transefraze (r de aderare) care recunosc receptorul R d

pe colagen CB4.

b) ACTIVAREA se datoreaz interaciunii ligant receptor, poate fi- intrinsec (startul)- autoactivareaActivatori puternici: fibrele de colagen, trombina, Ag-Ac, trombospondina, fibronectina, substanele

eliberate la locul leziunii: ADP, ATP, adrenalin, noradrenalin

Fig. 4. Schema activrii plcuelor sanguinprin contactul cu fibrele de colagen sau cutrombina.

n plcuele venite n contact cu colagenul seactiveaz fosfolipaza C, care are ca substrat PI acglicerol acid arahidonic calea ciclooxigenazei

1. tromboxani2. prostaglandine3. prostacicline antiagregant +

vasodilatator- stim. adenilatciclaza crete AMP

plachetar, scade Ca2+

calea lipooxigenazeileucotriene- mediator al rspunsului alergic i al inflamaie- crete permeabilitatea capilar- efecte chemotactice pt neutrofile i eozinofile

Funcie de activare i aderar


6/20

ADP-ul i TxA2 favorizeaz agregarea plachetar.PGI2 i PGD2 eliberate din plcuele stimulate o inhib.TxA2 se sintetizeaz n plachetePGE2 + F2 - se sintetizeaz att n plachete, ct i n endoteliuTxA2 + PGE2+F2 vasoconstricie i agregare plachetarAspirina i indometacinul inhib ciclooxigenaza, lasnd calea lipooxigenazei intactDislipidemii reactivitate plachetar

c) AGREGAREA- trombocitele agreg ntre ele! ADP hormon agregant- nainte de agregare pe suprafaa plachetelor trebuie s se ataeze fibrinogenul protein adeziv*Boala Glanzmann

- receptorii GP IIIb+GPIIIa lipsesc sau au defect funcional- plachetele elibereaz din granulele trombospondina care se fixeaz pe receptorii GPIIb-IIIa de pe

suprafaa plcuelor i de fibrinogenAgregarea iniial este ireversibil

- trombusul format rmne permeabil, sngele continu s traverseze acest agregat lax de-a

lungul unor canale- plachetele sufer un proces contractil cu eliberare de ADP i Ca2+ din granulele dense + seformeaz pseudopode (se declaneaz contracia filamentelor de adenomiozin)- ionii de Ca2+ eliberai stim sint. De PLA2 din mb plachetelor

Agregarea ireversibil

d) AGLUTINAREA=metamorfoza vscoas- trombii dispar ca entiti distincte, formnd un conglomerat = cheagul alb, hemostatic, impermeabil,

care asigur oprirea temporar a ... i declanarea procesului coagulrii- modificare morforlogic din form discoidal n form sferic- degranularea plachetelor cu eliberarea F V, F I, Ca, noradrenalina, 5HT, ADP, PGE2

- modificri biochimice se intensific metabolismul glicolitic energetic al plachetei, cu degranulareHemostaza primar- n capilare se produce prin constricia sfincterului precapilar sau retracia elastic a vasului- vasoconstricia lipsete sau este redus cnd secionarea peretelui vascular se face aproapeparalel cu axul vasului


7/20

Fig. 5. Succesiunea evenimentelor dup ruptura endoteliului unui vas de sngeA. Formarea trombului ncepe cu adeziunea plachetar la suprafaa subendoteliuluiB. Att eliberarea de ADP i TxA2 funcioneaz ca stimuli pentru agregarea suplimentar =>dop

ce acoper leziuneaC. Fibrina generat n urma procesului de coagulare stabilizeaz dopul plachetar

! Cheagul alb poate fi mobilizat de o diferen de presiune a sngelui! Numrul normal de trombocite = 150 000-400 000/mm3

- sub 100 000 trombocitopenie- sub 50 000 hemoragii spontane

- peste 700 000 - tromboz

HEMOSTAZA SECUNDARIa start odat cu cea primar, are : un timp plasmatic = coagularea un timp trombodinamic = reajustarea cheaguluiCoagularea se realizeaz prin transf unei proteine plasmatice - fibrinogenul din stare solubil n

fibrin insolubil, orgnizat n reea, constituind armtura cheagului.

1. Timpul plasmatic cuprinde 3 faze :1) Formarea protrombinei= complexul activator al prot

2) Formarea trombinei3) Formarea fibrineiFactorii implicai sunt :

1) plachetari2) tisulari3) plasmatici

FACTORII PLASMATICI (majoritatea sintetizai n plachete, n plasm fiind inactivi)Factorii consumai complet F1, F5, F8Factorii consumai parial F2, F11, F13Factorii care nu se consum (se gsesc n ser) F7, F9, F10Factorii plachetari interaciunea plachetelor cu colagenul


8/20

factori de coagulare coninui de plachete: F1, FvW, HMWK (kininogenul cu greutate molecular mare)

F I fibrinogenul- GP de faz acut- Se sintetizeaz n ficat- Conc. plasmatic = 250-500 mg / dl- Crete odat cu creterea FvW+F8

- Dac scade sub 50 mg/dl tulburri hemoragice- Sub aciunea enzimatic a trombinei, legturile arginin-glicin sunt acilate eliberarefibrinopeptidelor A i B, care astfel izolai genereaz fibrina

F IIprotrombin- se sintetizeaz n ficat, n prezena vitaminei K - F2, F7, F9, F10, F11 ctig activarea biologic prin carboxilarea resturilor glutamice dinleg gr. -COOH-glutamice permite legarea Ca2+

- Protrombina fr receptori pentru Ca nu se transform n trombin- Cofactor al carboxilazei- Se consum n totalitate n ser (poate s existe max. 10% rezidual 15 mg/dl)

protrombin activat

Protrombina instabil trombina (FIIa)Trombina- enzima central a coagulrii- proprieti autocatalitice- activarea protrombinei se desfoar cu vitez maxim la suprafaa plachetelor stimulate- plachetele stimulate expun la exteriorul mb PL acide (fosfatidil-serina)- hemostatic localF III tromboplasin tisular

- sintetizat mai ales n endoteliul vascular, dar i n fracia microzomal a creierului,plmni, placent- 2 sisteme de formare:

1. intrinsec, plasmatic2. extrinsec, tisular - timpul genezei 4-9 min

F IV calciu- indispensabili pentru coagulare cu cteva excepii: faza iniial de producere a F12 i F11 aderarea plachetar nu necesit Ca- nu exist sindroame hemoragipare prin deficit de ca

F Vproaccelerina- globulin- fr activitate proteazic

- se sintetizeaz n ficat indep. de vit. K - se consum n procesul de coagulare- rec. pentru protrombin- deficit parahemofilie (Owen)- degradat de proteina c activat

F VIIproconvertin- autoprotrombina I- glicoprotein- se sint. n ficat, n prezena vit. K - concentraie: 0,1 mg/dl- nu se consum se mai gseste n serul din cheag i dup 24 h


9/20

- particip la activarea factorului X pe cale extrinsec- deficitul lungete TQ = timp Quick, test ce exploreaz ramura comun i calea extrinseca coagulrii- TQ=timp de protrombin: 12-15 sec- TQ crescut deficit de F7, dar i de F10

F VIII factorul antihemofilic A (AHF)- glicoprotein labil sintetizat de endoteliul vascular

- se degradeaz prin conservare i se consum n procesul de coagulare (n ser nu)- activitatea biologic depinde de cuplarea cu FvW prin legturi necovalente- rol de cofactor enzimatic ce activeaz F X=F VIII c- orice leziune vascular duce la fixarea complexului FvW F VIII la substratul endotelial,iar prin intermediul acestui complex plachetele ader la structuri- patologie: hemofilia A- TC i TH crescui administrarea de plasm proaspt corecteaz aceti timpi

F IX factorul antihemofilic B (factorul Christmas)- se sintetizeaz n ficat, n prezena vit. K - nu se consum n timpul coagulrii- patologie: hemofilia B

- se activeaz prin scindare proteoliticF X factorul Stuart-Prower

- se sintetizeaz n ficat, n prezena vit. K - glicoprotein- factor stabil, nu se consum- serul + plasma conservat corecteaz deficitul- TQ crescut- se activeaz prin scindare proteolitic

F XI factorul antihemofilic C (Rosenthal)- glicoprotein cu GM=160 000 da

- se sntetizeaz n ficat, n prezena vit. K - face parte din grupul protrombinazelor - nu se consum- particip la faza activrii de contact

F XII factorul Hageman (factorul de contact)- iniiaz calea intrinsec a coagulrii- GM=80 000 Da- sintetizat n ficat- poriunea amino-terminal are rol de fixare pe suprafee electronegative- poriunea carboxi-terminal are rol enzimatic- activarea factorului XII declaneaz lanul de reacii care duce la coagulare- F XII a declaneaz i producerea de fibrinoliz, activeaz fraciunea C a complementuluii sitemul kininoformator

F XIII factorul stabilizator al fibrinei (LAKI-LORAND)- se gsete n plasm i n plachete (F9)- n plasm este construit din 2 lanuri a i b cu GM=320 000 Da- fixarea Ca de lanul a determin detaarea lui de lanul b i modificri conformaionalecare elibereaz zona activ a F XIII- F XIIIa transglutaminaz (deficitul crete timpul de sngerare)- activat de trombin- acioneaz pe cheagul de fibrin proaspt i instabil, consolidndu-lALI FACTORI


10/20

Prekalicrein - factorul Fletcher- GM= 90 000 Da- se produce n ficat- n plasm este asociat cu kininogenul (GM mare)=HMWK- transformarea prekalikreinei n kalikrein o produce F XIIa, iar kalikreina la rndul eiaccelereaz prin feedback pozitiv activarea F

Kininogenul cu greutate molecular mare HMWK (factorul Fitzgerald)

- nu are fc enzimatic- are rol de cru ce fixeaz prekalikreina i F XI n vecintatea F XII absorbit i el pesuprafee electroneg.

Kininogenul cu greutate molecular mic nu are rol n coagulare

FACTORII TRANZITORI AI COAGULRII- durat mic de via- n mod normal nu se gsesc n plasm

PAC (produsul activrii de contact) FX combinat cu FXI, atunci cnd F XII s-a activatPi I (produsul intermediar I)

- origine intrinsec:combinarea F Ixa cu F VIII nprezena F III- origine extrinsec: F III cu FVII- rol: activare F X

Pi II (produsulintermediar II)- rezult din combinarea F Xacu un fosfolipid- rol: Pi II + F Va =

protrombinaza care va fixa F II trombina = enzima de baz acoagulrii

Schema clasic a coagulrii iaparine lui Morawitz

TROMBOPLASTIN + Ca|

FAZA IPROTROMBIN >TROMBIN

|FAZA IIFIBRINOGEN >

FIBRIN

DupRappaport - 1968, coagularea arevolua n trei stadii principale :I. stadiul de formare a activatorulprotrombineiII. stadiul de activare a protrombinIII. stadiul de formare afibrinei


11/20

I. Pentru activarea i formarea protrombinazei sunt 2 cii :INTRINSEC i EXTRINSEC- deosebite dup originea : sanguin sau tisular a factorilor de start

Fig 6. Calea extrinsec i intrinsec ce duce la formarea trombusului sanguin. Rolul FXa i atrombinei n procesul coagulrii

CALEA INTRINSEC- este iniiat de modificri traumatice, contactul cu suprafee rugoaseEtape

1. Formarea PAC- ncepe cu activarea F XII la contactul cu suprafee rugoase- aceast faz nu necesit Ca

- activarea este lent- F XIIa determin activarea F XI, proces intensificat de HMWK- F XIa = molecula central a PAC- PAC se produce la suprafaa plachetelor i acioneaz asupra F IX F Ixa, n prezena Ca

2. Formarea Pi I al cii intrinseci- este format ca urmare a aciunii F Ixa asupra F VIII F VIIIa, formnd mpreun un ansamblu

plurimolecular (F IXa F VIIIa) la suprafaa plcuelor agregate- agregatul absoarbe F 3 plachetar- Pi I intrinsec = F IXa + F VIIIa + F3 + Ca3. Activarea FX, confluena major i formarea PROTROMBINAZEI

PiI intrisec activeaz FX. Din acest moment treptele cascadei intrinseci devin identice cu cele ale ciextrinseci.

Calea comun :FX

Pi I intrisec>||


12/20

- procesul este iniiat atunci cnd un perete vascular este traumatizat sau diverse esuturi intravascularelezate vin n contact cu sngele

1. Activarea FVII- nu poate declana coagularea- doar intervine n mecanismul de control ce inhib cascada- cnd se produce o leziune se elaboreaz F III (n membrana tuturor celulelor) care determinactivarea F VII momentul 2

2. Formarea Pi I al cii extrinseci- tromboplastina tisular + F VIIa + Ca = Pi I extrinsec- procesul este rapid (10-15 s) datorit existenei preformrii de F VIII i tromboplastin

3. Confluena major- F Xa prin polimerizare formeaz un complex macromolecular mpreun cu un inhibitor al ci

extrinseci- n plasm exist proteine inhibitoare ale coagulrii EPI- F Xa n + EPI inhibitor puternic al Pi I extrinsec- complexul F III + F VIIa activeaz F IX i F X; activarea lor permite legtura coagulrii extrinseci cu

cea intrinsec- deficitul de F XII prelungete PTT (timpul parial de tromboplastin), dar nu determin sngerri

deficitul de F VIII sau F IX det sindroame hemoragipare severe chiar dac ramne intact calea extrinsec- coagularea iniiat pe aceast cale, prin EPI se va bloca extrinsec iar elementele cii intrinseci devinreglatori dominai ai generrii de trombin

Fig 7. Contribuia complexului TF VIIa icalea inhibitorie a factorului tisular la coagulare

Activarea iniial a Fc IX de ctre complexul TF-VIIa compenseaz deficienele n factori mai precoce caFXII i FXI

nhibiia ulterioar a TF-VIIa de ctre TFPI(calea

inhibitorie a fc tisular) determin ca activarea susinut aFX de FIXa i FVIIIa s fie critice pentru hemostazanormal, plachete i fosfolipide

II Formarea trombineiprotrombinaza

PROTROMBINA TROMBIN indiferent de origine- procesul are loc la suprafaa plachetelor n prezena Ca- protrombinaza activ are 3 situsuri: F Xa, F Va i Ca- prin receptorul GP Ib trombina determin eliberarea trombospondinei din plachetele cu agregareireversibil- trombina activeaz prin mec. de feedback: F X, F VIII, F V, F3, proteina C reactiv- n doze mari determin inhibare- dureaz 2-3 secunde- aciune limitat la nivel de coagulare prin diverse mecanisme de inhbiie- are efecte multiple n coagulare fr modificare conformaional nu poate aciona asupra fibrinei


13/20

Fig. 8. Trombina are multiple efecte n coagulare. Cnd este legat de trombomodulin, sufer o modificare conformaional care-i crete abilitateade a activa proteina C. n prezena proteinei S libere, proteina C activat inhib coagularea acionndasupra FVa i VIIa. Fr modificare conformaional trombina poate aciona asupra fibrinogenului dop de fibrin.

III Formarea fibrinei

Are loc n 3 etape:1. proteolitic

- sub aciunea proteolitic a trombinei, fibrinogenul este scindat n fibrinopeptide Ai B monomeri de fibrin

2. polimerizare- polimerizarea spontan a monomerilor de fibrin :1-2s- iniializarea polimerizrii are loc prin legturi laxe de H reeaua format este instabil

3. stabilizare- transformarea fibrinei solubile,dezintegrabil n fibrin insolubil sub aciunea fc : FXIII, F3, Cai trombin- prin activarea F XIII, acesta devine transglutaminaz; sub aciunea F XIII se fixeaz pe fibrina

stabilizat, fibronectina i inhibitorul 2 al plasminei (antiplasmina inhib plasmina pentru aaprea procesul reparator i apoi permeabilitatea vasului)- are rol n cicatrizare

2. Timpul trombodinamicDou procese :

1) sinerez cheagul scade cu 20%- fenomen de reorganizare spontan fr consum de energie- cheagul gelatinos din momentul coagulrii, n urma retraciei se separ n

- parte solid- un lichid numit ser: plasm lipit de fibrinogen


14/20

- o parte a factorilor coagulrii- un rol important n acest proces l au plachetele care trimit pseudopode i F72) retracia cheagului cheagul scade cu nc 60%- proces ce necesit ATP furnizat de plachete pentru contracia filamentelor de trombostenin caresunt ancorate de fragmentele de fibrin- trombostenina (F7) se contract producnd o micare n sens longitudinal al fibrinei o creterea densitii cheagului

- cg este protejat de F8- timpul ...... la 30 min de la coagulare i poate ine pn la 24 h.n ambele procese se elibereaz ser

CONTROLUL COAGULRII

Fluxul sanguin contribuie prin efectele sale mecanice la:- fragmentarea fibrinei, care ulterior este distrus.- ndeprtarea factorilor activai din zona lezat- la delimitare procesului

- factorii activai n circulaie sunt n permanen metabolizai i inactivai la nivelul ficatului

plmnului, sistemului reticulo-endotelial- netezimea endoteliului vascular i stratul monomolecular de proteine ncrcate negativ absorbitepe suprafaa endoliului resping plachetele reprezint factori importani de prevenie a sistemului intrinsec

Substane inhibitorii naturale : EPI (TFPI), inhibitorul cii mediate tisular i a PiI extrinsec antitrombinele plasmatice, sunt mai multe dar cunoscute sunt AT : I, II, III i IVAT I= filamentele de fibrin: trombina se absoarbe pe fibrin n proporie mare (80-90%) i nu permiteexpansiunea cheagului (extinderea coagulrii)AT IIinhib 25% din trombina format, alctuind mpreun un complex ireversibil: 2 macroglobulina

AT III2 globulin cu 65 000 Dareacioneaz lent cu trombina, dar i factorii: Xia, Xa, IXa, VIIIa, plasmina i kalikreinase sintetizeaz n ficatn prezena heparinei (cofactor) reacia AT III cu trombina devine exploziv, instabil (se accelereaz de1000 de ori)

- are efect de protecie a heparinei (F 4 !!!!)- rol antitromboplastinic: inhib F IXa, F VIIIa, F Xa- funcioneaz ca antifibrinolizin- deficitul de At III

congenital: episoade trombotice; la homozigoi este letal intrauterin

dobndit: ciroz, sindroame nefrotice, consum crescut de AT III dup interveniichirurgicale mari, coagulare intravascular diseminat (CID)- fixeaz 75% din trombina liber n plasmHeparina- este secretat de mastocite- pe lng efectul antitrombocitar, mpiedic activarea F X- crete negativitatea pereilor vasului- activeaz lipaza plasmatic (se utilizeaz n tratamentul ATS)- trombina(restul serinic) se leag de restul argininic al AT III i heparina se leag de AT III- eficacitatea terapiei cu heparin este imediat i dureaz 3-4 sec- depinde de prezena AT III (persoanele crora le lipsete AT III nu rspund la heparin)


15/20

- administrarea ndelungat inhib aldosteronul, iar n tratament mai lung de 1 an duce la osteoporoz

Fig. 9 Antitrombina III legarea ei de heparin i mrete capacitatea de a se lega i de a inactivaserinproteazele

AT IV- complexe de molecule ce rezult din fibrinoliz produi de degradare a fibrinei (FDP)- din liza cheagului fragmente polipeptidice cu efect antitrombinic i antiagregant- reeaua de fibrin se fragmenteaz n X, Z, D- fragmentele Z se rup n D i E- din fibrinoliz X, Y, D, E = FDP- fragmentul E este antiagregant (R GP IIb-IIIa sunt blocai)Antitripsina I- inhib trombina, factorul Xia i plasmina

Fig. 10 Activarea antitrombinei III


16/20

Heparina se fixeaz de lizina din molecula de AT III i induce modificrii conformaionale ale moleculei

de AT III. Restul argininic din molecula de AT III devine mult mai accesibil pentru zona serinic a trombinei.

Prin intervenia heparinei, reacia AT III cu trombina se accelereaz de 1000 ori.

SISTEMUL ANTICOAGULANT AL PROTEINEI CInclude : 2 proteine plasmatice : C i S, se sintetiz.n ficat, dep. de vit. K

o protein din membrana cel endot vasc -trombomodulinNu se consum n coagulare- activarea se face sub aciunea trombinei- pentru a-i exercita aciunea anticoagulant proteina C necesit prezena proteinei S, a Ca i a unefracii fosfolipidice- rol: inactiveaz F Va i VIIIa- n cadrul fibrinolizei produce activarea plasminogenului n plasminProteina S (co-factor)- n plasm se gsete liber (40%) i legat de faciunea C4b (60%)- crete n infeciile acute- diminuarea proteinei S=tromboze

- ntreruperea procesului de activare a proteinei C are loc prin internalizarea complexuluitrombintrombomodulin de pe suprafaa celulelor cu degradarea trombinei intracelular, iartrombomodulina reapare la suprafaa celulei

- scderea nivelului de AT i a proteinelor C i S sau forme anormale ale acestora determin stri dehipercoagulabilitate i hipertrombotice

- frecvent exist un deficit ereditar asociat cu creterea hipercoagulabilitii datorat unei forme de F Vrezistent la inhibiia proteinei C (20-50% dintre pacienii cu tromboembolism venos inexplicabil)

Fig. 11. Activarea proteinei C la suprafaa endoteliului vascular.

Trombomodulina formeaz cu trombina un complex care n prezena Ca scindeaz proteina C.Proteina C este fixat la rndul su prin poriunea sa gamacarboxilglutamic (CGL) i a Ca de o structur a

membranei endoteliale.


17/20

Fig. 12. Coagularea i controlul coagulrii

Exist 2 ci de activare independente sistemul de contact sistemul mediat de factorul tisular sau extrinsec

Acestea se ntlnesc n momentul activrii FX i duc la generarea de trombin care transformfibrinogenul n fibrin Aceste reacii sunt reglate de antitrombin, care formeaz complexe cu toate proteazeserice ale coagulrii cu excepia FVII i de sistemul proteina C-S care inactiveaz factorii V i VIII

Trombomodulina i trombina formeaz un complex care n prezena ca scindeaz proteina C.

ALTE GRUPE DE INHIBITORI AI COAGULRII- naturali: hirudina, saliva lipitorilor- naturali patologici: se produc prin mecanism imunologico antifactori VIII, IX, la hemofilici A i B ca urmare a unui nr. mare de transfuziio antifactori mpotriva tromboplastinei: F XI, XII, XIII- artificiali: antivitamina K (Warfarina) inhib ciclul de regenerare la nivel hepatic a vitaminei K i nse vor mai sintetiza: F II, VII, IX se utilizeaz n tratamentul trombozelor, IM, profilactic- in vitro: inhibarea coagulrii se realizeaz cu substane care fixeaz Ca: citrat, oxalat, EDTA!!!! Ionii de Ca intervin n toate etapele coagulrii cu excepia formrii PAC i transformrii F I n fibrin

EXPLORAREA COAGULRIISISTEMUL INTRINSEC - se determin n ansamblu prin determinarea TC sau T de recalcifiere

plasmei (TH), PTT(t. cefalin), APTT,TC 8-10 min n eprubet / 6-8 min pe lamTH (timpul de recalcifiere a plasmei) 60-120 secPTT (timpul parial de tromboplastin (cefalin)) F III nlocuit cu cefalina 60-110 secAPTT (timpul parial de tromboplastina activat) 45-60 sec

SISTEMUL EXTRINSEC- se utilizeaz TQAprecierea transf FI - fibrin : prin T de trombin 20-30 sec

Hipercoagulabilitate scade T (i cnd scade heparina fiziologic)Hipocoagulabilitate peste 40 sec (scade fibrinogenul)

Expl fazei de precoagul. - T de consum al protromb.


18/20

La hemofilici acest timp se modific ntruct formarea protrombinei este defectuas, n ser rmn canmari de FI, n schimb timpul de sngerare TS este normal

TULBURRI DE COAGULAREHipocoagulabilitate : hemofilia A i B, dobndite : deficit de vit K, disfuncii hepatice, autoAcHipercoagulabilitate : tromboze asociat cu embolie

- crete vscozitatea sngelui

- scade timpul de trombin- se modific permeabilitatea vasului

Stenoz venoas + hipoxie acumulare de factori ai coagulrii declanarea hemostazei patologi(apariie de trombi)

Coagularea nu este uniform n organism, ea depinznd de localizare- n vene debit sanguin lent cheag bogat n fibrin i eritrocite, mai puin n trombocite tromroii cu terminaii friabile (apariia lor este favorizat la niv. membrelor inferioare i embolizeaz circulaia pulmonar)- n artere debit sanguin crescut cheagul conine multe plachete i mai puin fibrin trombi alcare disloc uori embolizeaz mai ales no

circulaia cerebral accident vascular cerebralo circulaia retinian orbire monocularo miocard infarct miocardic (ruperea plcilor de aterom din circulaia coronarian)- cheagul hemostatic este rspunsul hemostatic fiziologic la presiunea vascular i este similtrombusului patologic- tromboza = coagulare care se produce unde i cnd nu trebuie

FIBRINOLIZA(liza cheagului)

Fibrinoliza = desfacerea enzimatic a fibrinei n fragmente ce nu mai sunt capabile s menin o reea

- procesul este independent de hemostaz, dei aciunea sa se desfoar n stns corelaie.- enzima implicat este plasmina.- procesul ncepe din centrul cheagului, iar la periferie sunt inhibitori fibrinolizei.- din acest proces rezult repermeabilizarea vasului sanguin.Rol- menine permeabilitatea vaselor, tubilor renali

- cur focarele postinflamatorii- controleaz concentraia plasmatic a factorilor

coagulrii : distruge fibrina, FV, FVIII, protrombina cndeste n cantitate crescut.

n cantiti mici regleaz concentaia lor ca i

fraciunii ale complmentului, ACTH

Fig. 13. Diagrama schematic a cii fibrinolitice

Factorii fibrinolizei- substrat: fibrina- enzim: plasmina provenit din plasminogen (o glicoprotein ce se sintetizeaz n ficat i n esuturi cu riscembolic plmni, uter, rinichi)


19/20

- lizina: zona prin care plasminogenul se ataeaz pe filamentele de fibrinTransformarea proenzimei n enzima activ nu necesit Ca i se face prin intermediul a 2 activatori:

- intrinseci plasmatici (calea indirect)- extrinseci tisulari (calea direct)

CALEAINTRINSEC- aciunea lizokinazelor eliberate n plasm din endotelii- se activeaz F XIIIa, Xia, Ca, vasopresina, streptokinina (folosit n liza cheagului n IMac) activatori ai plasminogenuluiCALEAEXTRINSEC- activatori direci = fibrinolizokinaze din endotelii, esuturi i organe cu nivel crescut de activatori(uter, tiroid, prostat, pancreas, plmn) activatori tisulari ai plasminogenului- al II-lea activator izolat = urokinaza (de la niv. celulelor epiteliale ale tubilor renali) acioneazdirect asupra plasminogenului (plasmina)

Activatorul tisular al plasminogenului (tPA)- este constituit dintr-un lan polipeptidic cu GM= 70 000 Da- necesit prezena unui cofactor = fibrina pt. a-i manifesta efectul- este eliberat din celulele endoteliale, intr n cheagul de fibrin i activeaz plasminogenul la plasmin- eliberarea tPA n circulaie se face sub influena:o stazei venoase, vasodilataiei, eschemiei, efortului fizic, anxietii i a unor substane vasoactive: Achhistamin, acid nicotinic, proteina C- n efortul fizic se produce o cant. crescut de tPA, dar nu se produce plasmin deoarece nu exist fibrin- tPA coexist cu plasminogenul n plasm fr s interacioneze ambele au afinitate pentru fibrin- la ruperea fibrinei, tPA transform plasminogenul n plasmin

- are o conc. sczut la 4:00 i foarte crescut la 16:00- tPA se elimin odat cu secreiile exocrine ale glandelor lacrimale, salivare, mamare i det. activareaplasminogenului n canalele glandelor excretoare, mpiedicnd astfel formarea de coaguli de fibrin previne obturarea conductelor

- urokinaza serinproteaz ce se afl n urin cu rol n meninerea permeabilitii cilor intra iextrarenale

- streptokinaza provenit din streptococi hemolitici nu este o proteaz ns se fixeaz peplasminogen pe care-l deformeaz n aa msur nct devine autocatalitic

- urokinaza i streptokinaza sunt capabile s activeze plasminogenul n lipsa fibrinei- aciunea plasminei pe fibrin are efect macroscopic i are ca rol dispariia cheagului- mecanism: digestia proteolitic a fibrinei n peptide cu molecul mic i proprieti anticoagulante ce

sunt eliminate de sistemul monocito-macrofagic- orice cantitate de plasmin liber este complexat de inhibitorul 2 al plasminei- fibrina este degradat la fragmente cu mas molecular mic, produi de degradare ai fibrinei (FDPs)

REGLAREA FIBRINOLIZEIDup degradarea fibrinei, plasmina rmas n circulaie se combin rapid cu inhibitorii naturali :1. Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI) inhib tPA, UK permanent PAI2 tranzitoriu apare n ultimul trimestru de sarcin sunt produi de granulele plachetare, endotelii, galnde exocrine inhibitori sintetici :


20/20

o EAC (acid epsilon-aminocaproic)o AMCHA (acid transaminometilciclohexancarboxilic)2. Inhibitorii plasminei

2 antiplasmina: blocheaz situsurile active ale plasminei i absorbia plasminogenului pe fibrin 2 macroglobulina: intervine cnd s-a epuizat antiplasmina 2 antitripsina, 1 antitripsina, F 8 (antifibrinolizina)

FIBRINOLIZAFIZIOLOGIC- tromboz = mecanism fibrinolitic desfurat strict local, fr rsunet general- aciunea litic a plasminei se exercit numai pe trombul proaspt format- pe msur ce fibrina mbtrnete, crete rezistena la plasmin- n acelai timp, fixarea 2 antiplasminei i a F XIIIa reduce susceptibilitatea fibrinei fa de plasmin- tromboliza crete n efortul fizic, acidoz, hipoxie, stres- cnd se depete grania fiziologic se exacerbeaz tot sistemul litic prin activarea plasminogenului ncirculaie cu hiperplasminemie care depete posibilitile de neutralizare ale sistemului antifibrinolitic

FIBRINOLIZAPATOLOGIC- produce hemoragie prin fibrinoliz acut

- apare ca o consecin a activrii crescute a sistemului fibrinolitic ca urmare a coagulrii intravascularediseminate (CID) se activeaz de exemplu n electrocutare, anxietate foarte mare- CID rezult:o n urma unormari traumatisme tisulare cu eliberare de mari cantiti de tromboplastino n oc septicemic n care bacteriile circulante i endotoxinele lor activeaz mecanismeleintrinseci de coagulare trombi n vasele mici periferice astupare hipoxie factorii coagulrii iplachetele scad din circulaie i se activeaz sist. Fibrinolitico n sindroamele fibrinolitice patologice: obstetricale, chirurgicale, medicale (cirozhepatic, venin de arpe, leucemii)- n ateroscleroz cresc inhibitorii fibrinolizei

TESTECEEXPLOREAZFIBRINOLIZA1. cant. de fibrinogen (sub 100 mg/dl) det. alungirea TQ, PPT i timpului de trombin2. timpul de trombin3. evidenierea PDF (produi de degradare a fibrinei n plasm)4. trombelastografia: exploreaz coagularea i fibrinoliza

Hemostaza Si Fibrinoliza

Documents

Transcript of Hemostaza Si Fibrinoliza