HEMOSTAZA Curs 2014 - Examen

154
FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

Transcript of HEMOSTAZA Curs 2014 - Examen

HEMOSTAZA CURS I

FIZIOPATOLOGIA ECHILIBRULUI FLUIDO-COAGULANT

1

HEMOSTAZAFIBRINOLIZA

Echilibrul fluido-coagulant rezult din funcionarea normal a dou mecanisme opuse care se desfoar simultan:- formarea cheagului sanguin ce presupune interaciunea dintre peretele vascular (colagen, endoteliu), plachete i factorii de coagulare, n dou etape, hemostaza primar i secundar;- fibrinoliza. 2Echilibrul fluido-coagulantO tulburare la nivelul uneia dintre componentele echilibrului fluido-coagulant poate induce stri de hipo/hipercoagulabilitate, cu manifestri clinice de hemoragie / tromboz.

n condiii patologice, pot aprea:- sindroame hemoragice (stri de hipocoagulabilitate)- vasculopatii;- trombocitopenii;- trombopatii;- coagulopatii;- boal tromboembolic (stri de hipercoagulabilitate);- sindrom fibrinolitic primar sau secundar (CID).

Hemostaza fiziologic i Fibrinoliza fiziologicHemostaza fiziologic- mecanism de aprare local- factorul declanator: leziunea vascular- scop: oprirea sngerrii (n vase de calibru mic/mijlociu)- consecina: formarea trombusului (dop) fibrinoplachetar

Fibrinoliza fiziologic- procesul de liz a dopului de fibrin - permite reluarea circulaiei sanguine (dup repararea leziunii vasculare).

* Timp vasculo-plachetar (hemostaz primar) * Timp plasmatic/coagulare (hemostaz secundar)

Hemostaza primar

Hemostaza primar realizeaz condiiile locale reologice (dependente de fluxul sanguin i de caracteristicile vasului) necesare formrii dopului plachetar care oprete, temporar, sngerarea.

1. modificrile hemodinamice locale2. aderarea plachetar la colagenul subendotelial (expus)3. activarea i agregarea trombocitelor aderate4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate

Hemostaza fiziologicHemostaza primar

Hemostaza primar

n condiii fiziologice:- endoteliul vascular este intact:- colagenul, factorul tisular (FT) i FvW nu vin n contact cu fluxul sanguin, respectiv cu FVII i trombocite);- celulele endoteliale sintetizeaz factori cu efect vasodilatator (PGI2, NO) i factori cu efect antitrombotic (antitrombine, heparin, trombomodulin);- fluxul sanguin normal mpiedic ataarea componentelor sanguine la nivelul peretelui vascular. http://courses.washington.edu/conj/bloodcells/platelets.htm

Hemostaza primar- Modificrile hemodinamice locale -- Vasoconstricia activ a vasului lezat - mecanism declanator: factorul inductor al leziunii- iniiat prin reflex local de axon - se menine, n timp, sub efectul mediatorilor eliberai din trombocite activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin)

- Vasodilataia colateralelor, efect al eliberrii locale de histamin, prostaciclin etc.

! Aceste modificri au loc doar dac, anterior lezrii parietale, vasele interesate erau normale din punct de vedere structural i funcional.

Hemostaza primar- Modificrile hemodinamice locale -

Vasoconstricia reflex reduce sngerarea.Pe msur ce trombocitele ader la endoteliul lezat, se formeaz un dop plachetar temporar.Odat cu stabilizarea dopului plachetar de ctre fibrin, acesta devine insolubil, permind vasului s i redobndeasc integritatea structural.

a. b. c. Saladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill.Hemostaza primar- Modificrile hemodinamice locale -Importana vasoconstricieiPrin scderea marcat/oprirea fluxului de snge n vasul lezat, vasoconstricia:- contribuie la limitarea pierderilor de snge;- favorizeaz aderarea i agregarea plachetar.

! Vasoconstricia este o condiie obligatorie pentru un efect hemostatic eficient al mecanismelor trombocitare. * Legturile formate n cursul hemostazei primare sunt slabe:- legturile dintre vas i trombocit (prin FvW)- legturile dintre trombocite aderate (prin molecule de fibrinogen) agregare trombocitar. Hemostaza fiziologicSchema clasic de derulare a evenimentelor hemostazei este valabil in vitro (fenomenele studiate sunt influenate de condiiile de laborator n care acestea se desfoar).

In vivo, etapele hemostazei nu au loc ntr-o strict succesiune.

In vivo, leziunea vascular induce, simultan:- vasoconstricie local;- expunerea sngelui (a componentelor sanguine: trombocite, factori de coagulare) extravascular, cu efecte:- trombocitele iau contact cu structurile subendoteliale (colagen) declanarea aderrii plachetare;- factorul VII plasmatic (FVII) ia contact cu factorul tisular (FT) declanarea coagulrii pe CE cantiti reduse de trombin * factorul tisular (FT), exprimat de celulele musculare netede, pericitele si fibroblastii adventiceali din peretele vascular, este separat de ligandul sau (FVII) de ctre stratul de celule endoteliale.

Hemostaza primar

Trombina rezultat din activarea CE nu are capacitatea de a transforma fibrinogenul n fibrin (nu genereaz reea de fibrin) dar ndeplinete alte funcii:

- stimuleaz coagularea pe calea intrinsec (CI);- este implicat n activarea plachetar * Ex: prin stimularea receptorilor membranari tip PAR (receptori activai de proteaze), PAR-1 i PAR-4; - este implicat n agregarea plachetar (transformarea fibrinogenului n fibrin, la nivelul punilor/legturilor de agregare).Hemostaza primar

Hemostaza primar - Aderarea plachetar

Aderarea plachetar - este un proces pasiv (nu necesit consum de energie, activare/alte modificri plachetare);- const n ataarea trombocitelor la fibre de colagen din structura subendotelial a peretelui vascular.

http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet-adhesionaggregationactivation/Hemostaza primar - Aderarea plachetar -Aderarea plachetar se realizeaz prin puni (ntre membrana trombocitar i colagen) reprezentate de Factorul von Willebrand (FVW) care se leag:- de receptori colagenici specifici;- de receptori trombocitari specifici, GPIb-IX-V;

http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet-adhesionaggregationactivation/Hemostaza primar - Aderarea plachetar - FVW se ataeaz cu unul dintre capete de receptorii colagenici fa de care are afinitate (fenomenul de ataare este pasiv).

Dup legarea de receptorii colagenici, FVW sufer modificri conformaionale ce induc afinitatea acestuia pentru receptorii trombocitari recunoaterea FVW de ctre GPIb.

http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet-adhesionaggregationactivation/Hemostaza primar - Aderarea plachetar - * GPIb (glicocalicina) este un heterodimer transmembranar. - Lanul alfa, strict implicat n aderarea plachetar, este format din 3 segmente:1.extramembranar - conine spre captul extern, NH2-terminal, situs-ul de legare pentru FVW alctuit din 7 secvene repetitive (SR, short repeats), cu un coninut crescut de leucin;2. transmembranar (TM);3. intracitoplasmatic (aflat n contact cu enzime plachetare).- Lanul beta nu particip la aderare, are rol structural (este legat de lanul alfa pe care l leag de GPIX)

C = C-terminus, N = N-terminus, TM = domeniu transmembranarBerndt MC, Andrews R: Bernard-Soulier Syndrome. 2011. Haematologica.* GPIX (receptor trombocitar pentru FXI) nu particip la fenomenul de aderare. * GPV (receptor trombocitar pentru trombin) are rol n activarea i agregarea plachetar.

! Expunerea colagenului, element esenial (apar sarcini electrice negative)

http://usmle287.wordpress.com/2012/09/25/platelet-adhesionaggregationactivation/Hemostaza primar - Aderarea plachetar -Dup lezarea vascular, n paralel cu vasoconstricia i aderarea plachetar (hemostaz primar), este declanat i coagularea (hemostaz secundar):

- pe calea intrinsec (CI), prin activarea FXI * Recunoaterea FVW de ctre GPIb activarea GPIX GPIX fixeaz i activeaz FXI plasmatic coagularea pe CI

- pe calea extrinsec (CE), prin activarea FVII* Factorul VII plasmatic ia contact cu factorul tisular (FT) coagulare pe CE cantiti reduse de trombin (FIIa)

Hemostaza primar

Aderarea plachetar induceactivarea plachetelor, modificri ale formei plachetelor, secreia granulelor de ADP, TxA2 i serotonin (release reaction) amplificarea fenomenului de aderare plachetar declanarea agregrii plachetare.

Hemostaza primar - Aderarea plachetar -

http://medicinembbs.blogspot.ro/2011/02/normal-hemostasis.html

Hemostaza primar - Aderarea plachetar -n condiii patologice, scderea aderrii plachetare la fibrele de colagen poate avea drept cauz:

- alterarea fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ (vasculopatii);

- afectarea plachetar - cantitativ (trombocitopenie);- calitativ (trombopatie)* Ex: deficitul de GPIb-IX (distrofia trombocitar hemoragic);

- afectarea plasmatic (deficit de FVW - boala von Willebrand).

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -* Sunt activate doar plachetele aderate (nu i plachetele circulante).

* n condiii fiziologice, posibilitatea trombozrii vaselor lezate este limitat de:- flux sanguin normal (inductorii trombozei sunt diluai intravascular);- sinteza celulelor endoteliale a- factorilor cu efect vasodilatator (prostaciclina, oxidul nitric); - factorilor cu efect antitrombotic: - trombomodulina care leag trombina activarea proteinei C inactivarea FVa si FVIIIa;- heparina sulfat care leag antitrombina III inactivarea trombinei;- antitrombina III (ATIII inactiveaz toi factorii coagulrii, excepie FVII);- proteina S;- prostaciclina ( PGI2) care previne aderarea i activarea plachetelor.

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -Factorii care iniiaz i amplific activarea plachetar sunt:- semnalele transmise de GPIb (n urma legrii FVW la colagenul vascular i la GPIb);- trombina (rezultat al activrii coagulrii pe CE);- ADP-ul, serotonina i tromboxanul A2 (TxA2) eliberate din trombocitele activate.

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -Activarea plachetar care urmeaz imediat procesului de aderare presupune:

- activitatea de sintez plachetar (PG i TxA2); - eliminarea coninutului granulaiilor plachetare (alfa i dense) * inductori: ADP, adrenalin, serotonin, colagen subendotelial, complexe imune, PAF, trombina n doze mici

Toate substantele eliberate au efecte de amplificare a fenomenelor:- atragere de alte plachete n focar (recrutare), cu amplificarea aderrii;- activare plachetar suplimentar;- agregare trombocitar;- favorizarea coagulrii.

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -Fixarea trombinei la PAR determin efecte controlate prin semnale transmembranare. Apar modificri conformaionale ale proteinei G care se activeaz i, prin intermediul unor mesageri secunzi, exercit efecte:- activarea fosfolipazei C (PLC);- activarea MLCK (miozinkinaza lanurilor uoare de miozin);- activarea fosfolipazei A2 (PLA2).

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -* PLC activat acioneaz asupra fosfolipidelor membranare i activeaz cascada fosfatidil-inozitolilor (PIP2) formare de produi cu rol esenial n metabolismul plachetar:

- IP3 (inozitoltrifosfat) se fixeaz la nivelul granulelor dense mobilizare de Ca2+ creterea concentraiei intracitoplasmatice a Ca2+ activarea calmodulinei (n urma interaciunii cu Ca2+) interaciune actin-miozin contracie plachetar reacie de eliberare i emitere de pseudopode;

- DAG (diacilglicerol) activeaz proteinkinaza C (PKC) care activeaz receptorii trombocitari (GPIIb-IIIa sau IIb3) implicai n agregare (segmentul intracitoplasmatic al GPIIb-IIIa se afl n contact cu PKC).

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -* activarea MLCK (miozinkinaza lanurilor uoare de miozin)

MLCK activat fosforileaz miozina interaciune cu actina reacia de eliberare plachetar (release reaction).

Expulzia granulaiilor plachetare este nsoit de exprimarea membranar a receptorului de agregare trombocitar (GPIIb-IIIa).

* PLA2 activat induce sinteza (din fosfolipide membranare trombocitare) acidului arahidonic. Din acid arahidonic, pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxan-sintetazei, se formeaz tromboxanul A2.Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -

28TxA2 - TxA2 eliberat extracelular stimuleaz miocitele din peretele vascular menine n timp vasoconstricia local;

- TxA2 stimuleaz suplimentar activarea plachetar (efect autocrin).* TxA2 fixat pe receptori membranari specifici (R-TxA2) activare suplimentar a proteinei G, cu efecte:- mobilizare de Ca din depozite intraplachetare;- intensificarea reaciei de eliberare trombocitar;- activarea proteinkinaza C (PKC)- creterea gradului de exprimare a GPIIb-IIIa/ IIb3 pe suprafaa membranei plachetare amplific agregarea.

Hemostaza primar - Activarea i agregarea trombocitar -29Hemostaza primar - Agregarea plachetar a trombocitelor aderate -Agregarea plachetar:- este un proces activ (energia provine din activarea trombocitelor aderate)- se stabilesc legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine care au aderat la fibrele de colagen, prin intermediul:- pseudopodelor emise de trombocite aderate i actvate;- moleculelor de fibrinogen.

GPIIb-IIIa/IIb3 reprezint receptorul specific agregrii, exprimat pe membrana plachetar sub form de heterodimer. * GPIIb fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de PKC modificri conformaionale ce se transmit componentei GPIIIa. * GPIIIa activat de la nivelul unui pseudopod fixeaz captul unei molecule de fibrinogen circulant puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine.

Hemostaza primar - Agregarea plachetar -PKC intensific fosforilrile, cu efecte:

- fosforilarea PLC activarea suplimentar a cascadei fosfatidil-inozitolilor

- fosforilarea unor proteine membranare exprimarea pe membrana plachetar de fosfolipide electronegative (fosfatidilcolina, fosfatidilserina) membrana plachetar devine intens electronegativ fixarea de proteine plasmatice electropozitive (factori de coagulare) activarea procesului de coagulare

Hemostaza primar - Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate -Metamorfoza vscoas

Dopul plachetar rezultat n urma aderrii i agregrii plachetare este insuficient hemostatic, deoarece:- punile de fibrinogen sunt friabile;- ntre pseudopodele trombocitare i punile de fibrinogen exist spaii prin care pot trece elemente figurate sanguine cu plasticitate crescut (eritrocite).

Hemostaza primar - Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate -Metamorfoza vscoas- Inductorul procesului este trombina care se fixeaz pe GPV i exercit efecte:- transform fibrinogenul n fibrin puni mai rezistente ntre trombocitele agregate;- crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na hiperhidratare celular prin efect osmotic sunt desfiinate spaiile dintre pseudopode dop plachetar mai hemostatic.

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/normal_phiz/classes_stud/en/pharm/prov_pharm/1%20course/3%20Cycle%20Physiology%20of%20blood/02.%20Vessel-platelets%20hemostasis.htmHemostaza primarn cursul derulrii fenomenelor hemostazei primare, aderarea plachetar stimuleaz agregarea, iar agregarea plachetar induce inhibarea aderrii. Formarea dopului plachetar alb, ca rezultat al hemostazei primare, parcurge 3 etape:- etapa de declanare (activarea fosfatidil-inozitolilor i a MLCK);- etapa de desfurare (formarea TxA2);- etapa final (activarea PKC fosforilarea segmentului intracitoplasmatic al receptorilor plachetari internalizarea i distrugerea intralizozomal a acestora inhibarea procesului de aderare plachetar).RETEAUA DE FIBRINA

Dopul plachetar rezultat n urma hemostazei primare oprete sngerarea doar ct timp dureaz vasoconstricia.

Ancorarea dopului plachetar la nivelul leziunii vasculare este consolidat odat cu formarea reelei de fibrin rezultat din procesul de coagulare (hemostaza secundar). * Colagenul vascular are receptori pentru fibrinTulburri ale hemostazei primare Afeciuni congenitale/dobndite ale peretelui vascular (vasculopatii)

Afeciuni congenitale/dobndite ce induc alterarea funciilor trombocitare (trombopatii)

Afeciuni congenitale/dobndite ce induc scderea numrului de trombocite (trombocitopenii)

Afeciuni ce induc tulburri ale factorilor plasmatici implicai n hemostaza primar (boala von Willebrand)

Tulburri ale hemostazei primare Din punct de vedere clinic, n funcie de severitatea afectrii hemostazei primare, pacientul poate prezenta tendin la hemoragii mai abundente sau mai prelungite dup traumatisme, precum i hemoragii spontane:

- cutanate (peteii, purpur, echimoze);- mucoase: gingivoragii, epistaxis, hemoptizie, hematurie, metroragie (urogenital), hematemez, melen (gastrointestinal).Tulburrile hemostazei primare 1. Vasculopatii - dobndite - Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) - Purpura senil, Purpura hormonal etc.- ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) - Sindromul Ehlers-Danlos2. Trombopatii - ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann- dobndite - Trombopatiile din insuficiena renal cronic- Trombocitemiile- Trombopatiile din boli autoimune- Trombopatiile medicamentoase3. Trombocitopenii - cauze centrale - ereditare - boala Fanconi aplazia medular congenital - dobndite intoxicaii etc.- cauze periferice - PTI (purpura trombocitopenic idiopatic), PTT - CID (coagularea intravascular diseminat) - Hipersplenism4. Boala von Willebrand

Vasculopatii Vasculopatii dobndite

- Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein)- Purpura senil- Purpura hormonal etc.

Vasculopatii ereditare

- Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler)- Sindromul Ehler-Danlos

Vasculopatii dobndite PURPURA ANAFILACTIC(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)Apare mai frecvent la copii sau tineri, n contextul unor infecii cu streptococ beta-hemolitic (angin, reumatism articular acut)

Manifestri clinice: - febr;- purpur;- dureri articulare;- dureri abdominale;- insuficiene de organ (insuficien renal acut).

Vasculopatii dobndite PURPURA ANAFILACTIC(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)

Desuruhexe.exblog.jpMecanism patogen: formarea de complexe imune circulante CIC - (hipersensibilitate tip III)41Vasculopatii dobndite PURPURA ANAFILACTIC(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n condiiile unui exces de antigen.

CIC au dimensiuni mici i pot extravaza prin jonciunile interendoteliale n zone (tegument, perete intestinal, rinichi, membrane sinoviale etc.) n care exist condiii hemodinamice particulare: - presiune hidrostatic mare;- vase cu bifurcaii sau curburi (flux nelaminar);- regim de filtrare (renal, sinovial, ocular) etc. sunt favorizate extravazarea i depozitarea CIC perivascular.Vasculopatii dobndite PURPURA ANAFILACTIC(purpura reumatoid Henoch-Schnlein) Depozitarea CIC n spaiul perivascular activeaz cascada complementului, cu aparitia reaciei inflamatorii.

Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determin:

a. degranularea mastocitelor situate perivascular eliberare de histamin cu rol n apariia edemului prin:- creterea permeabilitii vasculare;- vasodilataie.

PURPURA ANAFILACTIC

sistemanervoso.com

Vasculopatii dobndite PURPURA ANAFILACTIC(purpura reumatoid Henoch-Schnlein)b. stimularea chemotactismului atragerea n focar i activarea celulelor proinflamatorii.

Celule proinflamatorii activate elibereaz enzime proteolitice i radicali liberi de oxigen, cu efect distructiv:

- asupra endoteliilor leziuni hemoragice (purpur);- asupra celulelor parenchimatoase necroze insuficiene de organ.

Vasculopatii dobndite PURPURA ANAFILACTIC(purpura reumatoid Henoch-Schnlein) n caz de evoluie sever a bolii, inflamaia important la nivel glomerular poate determina scderea capacitii de filtrare insuficien renal acut.

n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse, pot aprea microtrombi plachetari obstrucii micronecroze insuficiene de organ.

Vasculopatii dobndite PURPURA SENILPurpura senil Procesele degenerative cu caracter generalizat (caracteristice vrstei naintate) afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei sindromului purpuric.

Vasculopatii ereditareTELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC(boala Rendu-Osler)Exist un defect de angiogenez a vaselor mici, cu caracter generalizat i transmitere autozomal dominant

Vasele mici prezint leziuni segmentare.

Defectul structural vascular const n:- absena fibrelor de colagen;- absena tunicii musculare. Vasculopatii ereditare TELANGIECTAZIA EREDITAR HEMORAGIC (boala Rendu-Osler)La nivelul leziunilor, pereii vasculari sunt subiri (formai aproape exclusiv din endoteliu) i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la eforturi mici (tuse) hemoragii.

Hemostaza primar este afectat prin:

- defectul de aderare trombocitar, explicat prin lipsa colagenului vascular; - lipsa vasoconstriciei reflexe, explicat prin lipsa fibrelor musculare netede din peretele vascular.Vasculopatii ereditare SINDROMUL Ehlers - DanlosSindrom cu transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen din punct de vedere cantitativ sau calitativ

Din punct de vedere clinic se caracterizeaz prin: - hipermobilitate articular, explicat prin hiperlaxitate ligamentar; - hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;- manifestri hemoragice grave datorate anomaliilor structurale ale vaselor de calibru mare.

Vasculopatii ereditare SINDROMUL Ehlers DanlosExist mai multe tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, dintre care, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu vasculopatie.

Tipul 4 - deficit major n sinteza colagenului tip III din structura:- peretelui arcului aortic anevrisme aortice hemoragii (uneori, de gravitate extrem);- peretelui intestinal rupturi intestinale hemoragii i peritonite.

Tipul 6 - defect calitativ al fibrelor de colagen* absena lizilhidroxilazei (rol n formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FVW) defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen.

TROMBOPATIITrombocitele sunt alterate din punct de vedere funcional: - deficite ale receptorilor trombocitari (GPIb-IX-V, GPIIb-IIIa); - deficite ale cilor de activare metabolic implicate n reacia de eliberare plachetar(PLA2, ciclooxigenaz, tromboxan-sintetaz); - deficite ale granulaiilor plachetare * sindromul plachetelor cenuii, cu absena granulelor (conin FVW, GPIIb-IIIa) i a granulelor (conin Ca, ADP)

Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut).

TROMBOPATII * Trombopatii ereditare

- Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) - Trombastenia Glanzmann

* Trombopatii dobndite

-Trombopatiile din insuficiena renal cronic- Trombocitemiile- Trombopatiile din boli autoimune- Trombopatiile medicamentoase

TROMBOPATII EREDITARE- SINDROMUL BERNARD SOULIER - (Distrofia trombocitar hemoragic)Distrofia trombocitar hemoragic

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv

Deficit de GPIb-IX defect de aderare plachetarTrombocitele au dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i granulaii (dense i clare) bine dezvoltate, situate central n celul.

Clinic, gravitatea bolii difer: - forma homozigot - hemoragii severe; - forma heterozigot hemoragiile sunt moderate sau lipsesc.TROMBOPATII EREDITARE- SINDROMUL BERNARD SOULIER -(Distrofia trombocitar hemoragic)* Deficitul GPIb determin defect de aderare plachetar explicat prin:

- defecte ale domeniului extramembranar al lanului al GP-Ib (scderea coninutului de leucin) deficit de legare cu FvW;

- deficit de sintez a lanului al GP-Ib afectarea formrii complexului receptorial GPIb-IX;

- deficit de glicoziltransferaz afectarea glicozilrii lanurilor GPIb-IX scade exprimarea GPIb-IX pe suprafaa membranei trombocitare.

TROMBOPATII EREDITARE- SINDROMUL BERNARD SOULIER -(Distrofia trombocitar hemoragic)Teste de laborator

- absena aglutinrii la ristocetin (i n prezena FVW); - numr de trombocite sczut (trombocitele mari nu sunt numrate); - timp de sngerare crescut- timpii de coagulare n limite normale

TROMBOPATII EREDITARE - TROMBASTENIA GLANZMANN -Trombastenia Glanzmann

Afeciune cu transmitere autozomal recesiv, cu anomalii funcionale trombocitare:

* deficit de GP IIb/IIIa tulburarea agregrii plachetare;

* deficit de trombostenin (actomiozin plachetar) scade reacia de eliberare scade expresia membranar a GPIIb-IIIa este accentuat deficitul de GPIIb-IIIa);

* deficite enzimatice:

1. deficite ale enzimelor implicate n glicoliza trombocitar (gliceraldehid-3-fosfatdehidrogenaza, piruvatkinaza) scade producia de ATP afectarea proceselor energodependente:- reacia de eliberare trombocitar- emiterea de pseudopode

2. deficit de PKC scderea fosforilrilor diverselor substrate plachetare

TROMBOPATII EREDITARE - TROMBASTENIA GLANZMANN -Teste de laborator

- insuficienta trombocitelor de a se agrega n prezena inductorilor: epinefrina, ADP, colagen i acid arahidonic etc.;- aglutinare la ristocetin normal (Ristocetina induce aglutinare plachetar n prezena FVW i a GPIb);* termenul corect este aglutinare plachetar, deoarece, agregarea presupune stabilirea de legturi ntre trombocite prin intermediul moleculelor de fibrinogen i al GPIIb-IIIa. - trombocitopenie;- morfologie trombocitar anormal;- timp de sngerare crescut; - timp de protrombin normal - timp de tromboplastin parial activat normal- timp de trombin normal; - analiza urinei poate arta hematurie microscopic; - anemie feripriv, cu hiposideremie (efect al pierderilor cronice de snge); - deficienta de GPIIbIIIa evideniat prin citometrie de flux sau analiza imunoblot.

TROMBOPATII DOBNDITE - INSUFICIENTA RENALA CRONICA -Insuficiena renal cronic (IRC) se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin a unor cantiti anormal crescute de produi de metabolism, datorit reducerii filtratului glomerular.

Acumularea de acid guanidino-succinic i uree care, n condiii normale, sunt eliminai prin urin afecteaz funcia trombocitar (ex: fenomenul de agregare).

TROMBOPATII DOBNDITE - TROMBOCITEMIILE -Trombocitemie esenial: creterea numrului de trombocite n sngele periferic, n neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)Mieloid: termenul se refer la celulele liniilor granulocitar (neutrofile, eozinofile, bazofile), eritroid, monocitomacrofagic, megakariocitar i mastocitar.Tipuri MPN:- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)- trei tipuri non-CML- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)* au n comun incidena crescut a unei mutaii punctiforme dobndite (V617F) la nivelul JAK2 (Janus-associated kinase2), o tirozin-kinaz citoplasmatic cu rol n proliferarea hematopoietic.

Numrul de trombocite n sngele periferic: 1 milion/mm3.

Trombocitele anormale din punct de vedere funcional explic manifestrile hemoragice.TROMBOPATII DOBNDITE - TROMBOCITEMIILE - Trombocitemia esenial - manifestri clinice i teste de laborator

- numrul de trombocite n sngele periferic crescut (uneori peste 1 milion/mm3);- durata de via a trombocitelor este normal;- timpul de sngerare prelungit; - agregarea plachetar anormal; - timpul de protrombin normal;- timp de tromboplastin parial activat normal;- episoade trombotice/hemoragice (prin hiperagregare/scderea agregrii) care intereseaz arterele cerebrale, mezenterice, coronare, vena port sau vena cav inferioar;- n sngele periferic: precursori imaturi (megatrombocite); - puncia medular: hipercelularitate medular (90% dintre cazuri) cu hiperplazie megacariocitar, cu megacariocite gigantice;- mutatia JAK2 prezent (diagnostic prin cariotipare, la 50% dintre pacieni).

TROMBOPATII DOBNDITE - BOLI AUTOIMUNE -Afeciuni cu patogenie autoimun: lupus eritematos sistemic (LES), dermatomiozit, sclerodermie, spondilit ankilopoietic etc.

Apar n circulaie diverse tipuri de autoanticorpi (IgG) care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestora (trombopatie).

TROMBOPATII DOBNDITE - TROMBOPATII MEDICAMENTOASE -Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei.Administrarea aspirinei determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan A2. Aspirina inhib eliberarea unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2) trombocitari. Aspirina afecteaz agregarea plachetar.

www. pharmacologycorner.comTROMBOCITOPENIISindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic, sub limita inferioar a normalului

N: 150000 450000/mm3

Manifestrile hemoragice apar n trombocitopenii severe (sub 75-50000/mm3).

n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor hemostazei primare, n raport cu durata vasoconstriciei (un numr redus de trombocite ader insuficient i formeaz un dop incomplet hemostatic).

64TROMBOCITOPENII

Teste de laborator

- numrul sczut de trombocite n sngele periferic- timpul de sngerare alungit- timpul Howell crescut- timpul de consum de protrombin sczut- retracia ntrziat a cheagului

65TROMBOCITOPENIISaladin KS. Anatomy and Physiology. The Unity of Form and Function. Sixth Edition. 2012. McGraw Hill

Trombocitopoieza Megacariocitele sunt celule gigante (pot ajunge la 150 m), cu nucleu multilobulat i cu multiple seturi de cromozomi, formate n mduva osoas hematogen. Megacariocitul emite prelungiri citoplasmatice traversarea endoteliul sinusoid fluxul vascular. n sistemul circulator (Ex: la trecerea prin capilarele pulmonare subiri) sunt scindate n fragmente mai mici plachetele.66TROMBOCITOPENII

* Formarea megacariocitelor (trombocitopoieza) la nivelul mduvei osoase hemato-formatoare (MOH) presupune:- procesul de difereniere din celula stem pluripotent (CSP);- proliferarea i maturarea celular, inclusiv endomitozele (diviziuni repetitive cromozomiale, n absena diviziunilor nucleare). * Pe msur ce numrul de cromozomi se dubleaz (crete gradul poliploidiei, pn la 64 seturi de cromozomi), apar modificri celulare:- volum citoplasmatic crescut;- meganucleu cu aspect neregulat.

67TROMBOCITOPENII

Trombocitopoieza fiziologic necesit urmtoarele condiii:

- numrul i calitatea CSP s se ncadreze n parametrii fiziologici; - un proces normal de sintez a ADN-ului celular, din punct de vedere cantitativ i calitativ i desfurarea n condiii normale a endomitozelor;- existena unui esut medular normal din punct de vedere cantitativ i calitativ (celularitate, vascularizaie).

* Megacariocitele trec n circulaie, sunt fragmentate (cu formare de trombocite) i sunt depozitate la nivelul splinei.

68TROMBOCITOPENIE - CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -1. Trombocitopenii de cauz central caracteristici generale- scade producia de megacariocite la nivelul MOH; - precursorii megacariocitari intramedulari prezint tulburri de- difereniere;- proliferare;- maturare; - durata de via a trombocitelor circulante este normal.

Mecanisme de producere: - scderea numrului de CSP;- tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN;- afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator.

69TROMBOCITOPENII- CLASIFICARE ETIOPATOGENICA -2. Trombocitopenii de cauze periferice - producia de megacariocite este normal/intensificat (compensator)- durata de via a trombocitelor circulante este sczut/normal

Mecanisme de producere:1. distrugerea de trombocite:- mecanisme imunologice (purpura trombocitopenic idiopatic - PTI)- distrucia non-imunologic (purpura trombotic trombocitopenic - PTT)

2. sechestrarea crescut intrasplenic (HTP, splenomegalie proliferativ)

3. consumul anormal crescut de trombocite n sngele periferic, n coagularea intravascular diseminat (CID)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA1. Scderea numrului de CSP (anemia aplastic) - Anemia aplastic congenital -1. Scderea numrului de CSP (anemia aplastic)

a. Anemia aplastic congenital (Boala Fanconi)

Defect genetic al CSP de la nivelul MOHEste afectat hematopoieza pe toate liniile celulare pancitopenie (anemie, leucopenie i trombocitopenie), cu manifestrile clinice respective (astenie, complicaii infecioase, sngerri etc.) Pacienii au malformaii grave (cardiace, renale, scheletice etc.), nanism hipofizar, hipogonadism etc. Pacienii au durata de via scurt (datorit malformaiilor grave).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA1. Scderea numrului de CSP (anemia aplastic) - Anemia aplastic dobndit -b. Anemia aplastic dobndit

* Anemia aplastic autoimun

Mecanismele imunologice sunt declanate de exprimarea pe membrana CSP de structuri antigenice care induc rspunsuri imune autoreactive (sintez de auto-anticorpi anti-CSP) cu efect citotoxic.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADN

Anemiile megaloblastice (grup heterogen de afeciuni ce au caracteristici comune).

Megaloblastoza afecteaz:- celulele hematopoietice (eritrocitele au dimensiuni mari, cu raport nucleu/ citoplasm crescut fa de celulele normoblastice, neutrofilele pot fi hipersegmentate, iar megacariocitele sunt anormale)- celulele nonhematopoietice (celulele epiteliale, sistem nervos etc.).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADNDeficitul de vitamina B12 i/sau acid folicEtiologia anemiilor megaloblastice

a. Deficitul de vitamina B12 i/sau acid folic (cofactori cu rol n sinteza de ADN)

Deficitul asociat de vitamina B12 i acid folic determin scderea sintezei de ADN, cu afectare celular generalizat:- a celulelor hematopoietice - anemie megaloblastic, leucopenie, trombocitopenie (scade sinteza de ADN la nivelul esutului hematoformator);- a celulelor nonhematopoietice manifestri clinice - atrofie a epiteliilor (epiteliul digestiv, cu gastrit atrofic);- afectare neurologic (apar demielinizri).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADNDeficitul de vitamina B12 i/sau acid folic* Cauze ale deficitului de vitamin B12- aportul inadecvat- diet vegetarian (sursa de vitamina B12, produsele animale: carne, lactate, ou)- alcoolism cronic (malnutriie)- tulburrile de absorbie - gastrita atrofic (cu aclorhidrie gastric)- anemia pernicioas/anemia Biermer (gastrit atrofic i deficit de factor intrinsec Castle prin autoanticorpi anti-celule parietale gastrice i anti-factor intrinsec).- neoplasme gastrice, gastrectomii, rezecii intestinale, chirurgie bariatric- utilizare pe termen lung de medicamente antiacide- insuficiena pancreatic (n duoden, vit. B12 este eliberat sub aciunea proteazelor pancreatice)- competiia biologic pentru vit. B12 - infestarea cu taenia Diphyllobothrium latum- exacerbarea florei intestinale - necesarul crescut- anemii regenerative (prin mecanism periferic: distrugere, sechestrare sau consum crescut)- sarcin- neoplazii

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADNDeficitul de vitamina B12 i/sau acid folic* Cauze ale deficitului de acid folic

- diet inadecvat (aport redus de vegetale, alcoolism cronic, nutriie parenteral)- deficit de absorbie - sindroame de malabsorbtie - boala celiac- boli inflamatorii intestinale- chirurgie bariatric- interaciuni medicamentoase (anticonvulsivante, contraceptive orale) - pierderi (hemodializ) - necesar crescut (sarcin, lactaie, perioada de cretere, neoplazii, anemii regenerative)- utilizare blocat (metotrexat)TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA2. Tulburri cantitative sau calitative ale sintezei de ADNAdministrare de medicamenteb. Administrare de medicamente

tratamentul cu citostatice

- Administrate n doze mari, timp ndelungat, citostaticele determin scderea sintezei de ADN.

- Citostaticele acioneaz ca nucleotizi fali (analogi) i afecteaz capacitatea de proliferare i maturare a CSP.

- Analogii fac parte din structura unor secvene de ADN i nu sunt recunoscui de ADN-polimeraz.

- Unele citostatice au funcie de inhibitori metabolici (metotrexat)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA CENTRALA3. Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator3 Afectarea cantitativ sau calitativ a esutului medular hematoformator

nlocuirea/invadarea esutului medular cu alte tipuri de esuturi

- neoplazii mieloproliferative (MPN, Myeloproliferative Neoplasms)- leucemia mieloid cronic (CML, Chronic Myelogenous Leukemia)- policitemia vera (PV, Polycythemia Vera)- trombocitemia esenial (TE, Essential Thrombocythemia)- mielofibroza primar (PMF, Primary Myelofibrosis)- metastaze - monocite/macrofage (boala Gaucher) - tuberculoz osoas (forma miliar)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN

Purpura trombocitopenic autoimun/purpura trombocitopenic idiopatic (PTI)

trombocitopenie < 50000/mm3 numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas hematoformatoaredurata de viaa a trombocitelor circulante este redus

Patogenie: - Ac-antitrombocitari circulani (IgG) induc distrugere prematur de trombocite. - Ac se leag la nivelul structurilor membranare trombocitare.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN - forma acut -1. Forma cu debut acut apare la copii (2-9 ani), raport fete/baieti: 1/1, ca un puseu de trombocitopenie sever (uneori sub 20000/mm3), n perioada de convalescen a unei viroze (rubeol, rujeol, varicel, parotidit epidemic, mononucleoz infecioas, grip etc.), cu remisiune spontan n cteva luni.

Mecanism patogen

Exist asemnare (mimetism molecular) ntre Ag virale si componente ale membranei trombocitare, cu formare de autoanticorpi ce opsonizeaz trombocitele.

Trombocitele opsonizate sunt distruse prematur prin:- activarea complementului, cu formarea MAC;- fagocitoz (de ctre macrofage cu FcR).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN- forma acut -Teste de laborator

- trombocitopenie sever (uneori sub 20000/mm3) - durata de via a trombocitelor mult sczut (ore)- n sngele periferic pot aprea plachete tinere, de dimensiuni mari (megatrombocite) - puncie medular: numr normal/crescut de megacariocite- nivelul trombopoietinei n plasm normal/uor crescut- timp de sngerare crescut (neconcordant cu severitatea trombocitopeniei)* plachetele tinere cu dimensiuni mari (megatrombocite) au capacitate hemostatic mai mare- timpi de coagulare (TQ, APTT) n limite normale; - retracia cheagului ntrziat- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN - forma cronic -2. Forma cronic (boala Werlhof) apare la adult (20-50 ani), raport femei/brbai: 3/1. Debut gradat cu manifestri clinice mai puin severe dar cu tendin la remisiune spontan mai redus. Inciden 30% la pacienii cu SIDA

Mecanism patogen

- modificri ale receptorilor trombocitari (devin structuri non-self)- Ac antitrombocitari (IgG) se leag la nivelul GPIIb-IIIa i GPIbIX - Trombocitele opsonizate sunt distruse prin mecanisme citolitice - Trombocitele nedistruse pot fi hipofuncionale (receptori blocai de Ac) un grad de trombopatie- n boli autoimune (lupus eritematos sistemic), purpura poate fi explicat prin scderea toleranei imune (nu exist modificri la nivelul receptorilor trombocitari fa de care se formeaz autoanticorpi).

Teste de laborator - trombocitopenie marcat (uneori < 30 000/mm3)- Ac antitrombocitari (IgG) la testul Coombs direct- durata de via a trombocitelor redus- timpul de sngerare prelungit- timpii de coagulare (TQ, APTT) n limite normale; - n sngele periferic: megatrombocite (semn indirect al creterii produciei medulare de megacariocite, secundar distrugerii premature a trombocitelor n sngele periferic);- medulograma: - aspect de hipercelularitate, cu procent crescut de megacariocite- uneori, procent sczut de megacariocite (cnd apare reactivitate ncruciat a Ac antitrombocitari cu megacariocitele, efect ce explic trombocitopoieza ineficient crescut- anemie - anemie feripriv (prin sngerare cronic)- anemie hemolitic autoimun (sindromul Evans)

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICAdistrugerea de trombocitePURPURA TROMBOCITOPENIC AUTOIMUN - forma cronic -Purpura trombotic trombocitopenic (sindromul Moschowitz) este o afectiune rar a hemostazei care determin microtromboze extensive (caracter sistemic) n microcirculaie ce induc:- distrucia non-imunologic a trombocitelor;- microangiopatie trombotic.

Etiopatogenie Persistena multimerilor de FVW n circulaie induce aglutinarea/agregarea spontan a plachetelor care sunt consumate (trombocitopenie) i leag fibrina microtrombi i microangiopatie trombotic..

La trecerea prin zone cu microangiopatie, hematiile sunt supuse stresului mecanic lezarea membranelor celulare hemoliza intravascular, cu anemie hemolitic microangiopatic i formare de schistocite. Reducerea fluxului de snge (prin tromboz i leziune celular) induce ischemie tisular (insuficiene de organ).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA(MECANISM NON-IMUN)1. Purpura trombocitopenic trombotic forma idiopatic- inhibiia (prin anticorpi circulani) enzimei ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease), responsabil de clivarea multimerilor de FVW- lipsa clivrii FVW n uniti mai mici induce aglutinarea spontan a trombocitelor, cu trombocitopenie

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA(MECANISM NON-IMUN)

2. Purpura trombocitopenic trombotic forma secundar- mecanismul formelor secundare de boal nu este pe deplin elucidat;- se constat c activitatea ADAMTS 13 nu este att de sczut (ca n forma idiopatic); - purpura este asociat unor condiii patologice (factori predispozani): - neoplaziile;- transplantul de mduv osoas;- sarcina;- medicamente (quinina, ciclosporina, mitomicina, interferon-alfa); - infecia HIV.

3. Purpura trombocitopenic trombotic - forma n care disfuncia enzimei ADAMTS 13 este motenit genetic (o form rar) - sindromul Upshaw-Schulman

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA(MECANISM NON-IMUN)Teste de laborator:- trombocitopenie (20000-50000/mm3);- durata de via a trombocitelor sczut;- timp de sngerare crescut;- timpul de protrombina si timpul de tromboplastin parial activat normale;- n sngele periferic: megatrombocite i schistocite- medulograma: hipercelularitate cu procent crescut de megacariocite - anemie - hemolitic microangiopatic - feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie- creterea LDH i a bilirubinei (arat gradul hemolizei);- D-dimerii prezeni (activare trombinic i activarea fibrinolizei)* D-dimerii apar numai n urma degradrii fibrinei (nu i a FI) sub aciunea plasminei. Prezena acestora semnific activarea fibrinolizei (trombolizei). - fibrinogenul este normal/crescut (diagnostic diferenial cu CID); - prezena anticorpilor anti ADAMTS 13, la testul Coombs direct; - activitate sczut a ADAMTS 13.

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA1. distrugerea de trombocitePURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENICA(MECANISM NON-IMUN)TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA 2. sechestrarea crescut intrasplenicTROMBOCITOPENIILE DIN HIPERTENSIUNEA PORTAL (HTP)Ciroza hepatic decompensat vascular, cu HTP i modificri la nivelul splinei (remanieri vasculare i parenchimatoase):

- staza i creterea presiunii hidrostatice n venele intrasplenice induc scderea efluxului de trombocite din splin; hipoxie intrasplenic tulburri funcionale splenice;

- dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei roii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite trombocitopenie.

# Splenomegalia i hipersplenismul au ca efect i sechestrarea leucocitelor i eritrocitelor (pancitopenie).

TROMBOCITOPENII DE CAUZA PERIFERICA 2. sechestrarea crescut intrasplenicTROMBOCITOPENIILE DIN SPLENOMEGALIA PRIN INFILTRAREA SPLINEIInfiltrarea splinei determin sechestrare crescut a trombocitelor:- neoplazii ale esutului limfoid (limfoame); - boli infecioase (malarie, TBC) hiperplazie reactiv a esutului limfoid; - tezaurismoze (boala Gaucher).

Diagnostic diferenial

* In trombocitopenii de cauz periferic prin creterea sechestrrii intrasplenice, durata de via a trombocitelor este normal.

* In trombocitopenii de cauz periferic prin distrugere imun/non-imunologic, durata de viaa a trombocitelor i timpul de tranzit intracirculator sunt sczute.Tulburarea hemostazei secundareIn vitro, procesul de coagulare se desfoar simultan cu hemostaza primar, la suprafaa trombocitelor agregate i presupune coagularea i retracia cheagului. Exist 2 ci de activare a mecanismului coagulrii: extrinsec i intrinsec.

In vivo, cile coagulrii nu funcioneaz simultan. Se constat c un defect al unei ci nu este compensat prin funcionarea normal a celeilalte (exemplu: hemofilia A), deci, cele dou ci nu au ca rezultat comun formarea fibrinei (activarea CI se finalizeaz cu formarea fibrinei; CE iniiaz i amplific procesul de coagulare pe CI, dependent de trombin - activeaz FVIII i FV pe suprafaa plachetar).

Coagularea se desfaoar pe principiul cascadei. Rezultatul final al coagulrii este transformarea fibrinogenului n fibrin.

Factori de coagulareGRUPUL FACTORILOR DE COAGULAREFACTORII DE COAGULAREFactori vitamina K-dependentiII VII IX XCofactoriV VIIIActivatori ai sistemului de contactXI XII Prekalicreina KininogenFibrino-formatoriFibrinogenXIIIEchilibrul coagulare - fibrinolizaCalea intrinsecaactivarea la contactCalea extrinsecaeliberare de factor tisularVIIVIIaXXaVaCa2+FosfolipideCa2+Protrombina(Factor II)Factor IIa (trombina)XIIIXIIIaFibrinogenFibrina (solubila)Fibrinopeptide A si BFibrina(insolubila)Produsi de degradare ai fibrineiInhibarea fibrinolizeiPAI-1t-PA / u-PAPlasminogen(suprafata fibrinei)Plasminogen(faza fluida)Plasmina(suprafata fibrinei)Plasmina(faza fluida) - antiplasminaFIBRINOLIZACOAGULAREAXIIXIIaXIXIaIX IXaFosfolipideVIIICa2+IIIInhibitorii procesului de coagulareAntitrombina formeaz complexe cu toi factorii coagulrii, cu excepia FVII. Viteza de formare a complexelor este crescut sub efectul:- heparinei;- moleculelor cu aciune heparin-like prezente pe suprafaa celulelor endoteliale.

Proteina C este transformat n enzim activ de ctre trombin, dup fixarea trombinei la nivelul trombomodulinei (protein endotelial). Proteina C activat inactiveaz consecutiv (prin proteoliz limitat) cofactorii plasmatici V i VIII.

Funcia inhibitoare a proteinei C este amplificat de proteina S.

Scderea nivelului de antitrombin, protein C i protein S, sau existena unor structuri disfuncionale ale acestora, determin stri de hipercoagulabilitate (stri pretrombotice).

Trombus hemostatic/Trombi patologiciTrombusul hemostatic (rspunsul fiziologic la o leziune vascular) difer de trombii patologici (procese de coagulare aprute n lipsa necesitilor hemostatice fiziologice).

Tromboza arterial: dup ruperea unei placi ateromatoase sunt expuse sanguin cantitati mari de FT formarea unui tromb ocluziv.

Tromboza venoas nu este asociat cu ruperea peretelui vascular.Trombus hemostatic/Trombi patologici# Trombii formai n vene * Extremitile friabile ale trombilor formai n venele membrelor inferioare se pot desprinde embolii pulmonare.

# Trombii formai n artere pot fi dislocai de la nivelul peretelui arterial embolii la distan, cu sindrom de ischemie tranzitor/permanent: - n circulaia cerebral i/sau retinian AIT sau AVC- atac ischemic tranzitor (AIT), cu disfuncii neurologice tranzitorii, cu orbire temporar monocular (amauroz temporar);- accidente vasculare cerebrale (AVC);- n circulaia coronarian (prin trombi formai la locul ruperii plcilor de aterom din arterele coronare) infarct miocardic acut.

Fibrinoliza fiziologicDefinitie: proces de liz a cheagului (dopului) de fibrin care permite reluarea circulaiei sanguine, dup repararea leziunii vasculare

Fibrinoliza fiziologicPrincipala reacie a fibrinolizei este transformarea plasminogenului (inactiv) n plasmin (enzim activ). Activitatea sistemul fibrinolitic este reglat de factori activatori i factori inhibitori.* activatorul tisular al plasminogenului (tissue plasminogen activator, t-PA)* inhibitorul activatorului plasminogenului tip I i 2 (PAI-1, PAI-2)

Fibrinoliza patologic* Fibrinoliza patologic este declanat n condiiile: creterii nivelului de activatori ai fibrinolizei i/sauscderii nivelului de inhibitori ai fibrinolizei * Fibrinoliza patologic se caracterizeaz prin prezena plasminei libere n circulaie.

Plasmina:

- degradeaz polimerul de fibrin n fragmente cu GM mic (sunt ndeprtate dincirculaie prin sistemul monocito-macrofagic) D-dimeri;- inactiveaz (prin proteoliz) - factori plasmatici ai coagulrii (ex: FV, FVIII)- componente ale sistemului complement (C1)- hormoni cu structur peptidic- imunoglobuline etc. sindrom proteolitic complex

CoagulopatiiCoagulopatiile induc manifestri hemoragice care:- apar spontan sau n urma lezrii peretelui vascular;- sunt mai abundente i/sau dureaz mai mult dect n condiii fiziologice.

Coagulopatiile se caracterizeaz prin sngerri n doi timpi:

- prima sngerare, spontan/post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal);

- a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin.Coagulopatii- MECANISME DE PRODUCERE -1. coagulopatii prin deficite genetice ale factorilor plasmatici ai coagulrii- anomalii gonozomiale, ex: cromozomul X (hemofilia A);- anomalii autosomale (afibrinogenemie, deficit de FXIII).* de regul, deficitele genetice sunt izolate (intereseaz un singur factor)

2. coagulopatii prin deficite dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii- coagulopatia din hipovitaminoza K- coagulopatia din insuficiena hepatic- coagulopatia de consum - coagularea intravascular diseminat (CID)* de regul, deficitele dobndite sunt asociate (intereseaz mai muli factori) Coagulopatii prin deficite genetice - Relaia factor VIII - factor von Willebrand -Factorul VIII (FVIII) este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul unei gene care aparine cz X.Factorul von Willebrand (FVW) este sintetizat de celule endoteliale i megacariocite dup codul unei gene care aparine cz 12.

Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FVW inhib supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci, FVW stimuleaz, indirect, sinteza FVIII.

Rolul complexului FVIII-FVW:

- creterea sintezei FVIII; - protejarea de proteoliz a FVIII;- concentrarea FVIII la nivelul leziunilor vasculare, prin legarea FVW de proteinele matricei subendoteliale vasculare i de trombocite.

Coagulopatii prin deficite genetice - Relaia factor VIII - factor von Willebrand -Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze:

1. anomalii ale cz. X care induc scderea sintezei FVIII (hemofilia A);2. anomalii ale cz. 12 care induc scderea sintezei FVW i, secundar, a FVIII (boala von Willebrand).Hemofilia A este o boala genetic n care exist un deficit genetic de sintez a FVIII, prin anomalii ale cromozomului X, sinteza FVW fiind normal. Este afectat doar procesul de coagulare (hemostaza secundar).

Deficitul de FVIII afecteaz:- fixarea FIX pe membrana plachetar;- formarea tenazei (complex enzimatic de activare a FX pe CI, format din FVIIIa, FIXa i FXIa) pe membrana plachetar;- formarea protrombinazei (complex enzimatic format din FVa, FXa, Ca i Fp3) se formeaz cantiti insuficiente de trombin;- fibrinoformarea.

Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -Manifestrile hemoragice depind de gradul deficitului de FVIII.

Exist o toleran relativ mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor care nu particip direct la reaciile enzimatice pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX). - Kalicreina (K) transform FXI n enzim activ (FXIa).- FXIa activeaz FIX FIXa care activeaz FX FXa* tenaza este complexulul enzimatic de transformare a FX n FXa pe CI, format din FVIIIa, FIXa i FXIa

Deficitul moderat de FVIII fixare redus a FIX activare redus a FIX dar suficient pentru activarea FX FXa.

FXa este component al protrombinazei (alturi de FVa, Ca i Fp3).

Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal (deficit sever), se formeaz cantiti mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX.

Deficitul sever de FVIII formarea de cantiti insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de FII (protrombin) cantiti reduse de trombin (FIIa) i de fibrin.

n hemofilia A, dopul plachetar este slab ancorat la nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei).

Boala se manifest prin sindrom hemoragic i are o evolutie cronic.Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -Localizri caracteristice ale hemoragiilor la pacieni hemofilici- hemartroze (genunchi, maleol, coate, pumn, old); repetarea sngerrilor induce modificri degenerative, cu instalarea ankilozei n poziii vicioase;- hematoame subcutanate;- hematoame intramusculare- superficial (muchi fesieri, deltoid, pectoral)- profund (muschii psoas);- hematom retroperitoneal;- hemoragii viscerale- hematurie sever, repetitiv;- hemoragii digestive;- hemoragii orofaringiene- hemoragii ale organe de sim (ochi, ureche intern);- hemoragii la nivelul sistemului nervos central- hemoragii aprute postoperator i n cursul interveniilor medicale sngerande.

Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -Forme clinice de hemofilie

# Forma sever de hemofilie A

- c% plasmatic a FVIIIc sub 1% din valoarea normal;- pot aprea sngerri spontane, chiar de la natere.# Forma uoar de hemofilie A

- c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normal;- manifestrile hemoragice spontane lipsesc;- pot aprea sngerri prelungite i/sau mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc.

Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -Teste de laborator

- concentraia plasmatic a FVIII sczut;- timpul de sngerare (TS) normal;- APTT crescut (concentraie plasmatic FVIII sub 20%);- timpul Quick (TQ) normal;- timpul de trombin normal; - activarea fibrinolitic normal; - anemie feripriv (normocitar sau microcitar), cu hiposideremie;- studiile mutaiilor genice care afecteaz sinteza de FVIII, efectuate cu metoda polymerase chain reaction (PCR) i studiului ADN-ului cu enzime de restricie heterogenitate mutaional (dovedit n hemofilia A) diversitate privind severitatea manifestrilor clinice.

Coagulopatii prin deficite genetice - Hemofilia A -Coagulopatii prin deficite genetice - alte hemofilii -HEMOFILIA B (Boala Christmas) - Deficitul factorului plasmatic IX

HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI

HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII

- FXII (electropozitiv) este atras de colagenul vascular (electronegativ) fixarea FXII (i a altor molecule electropozitive, HMWK i PK) la leziunea vascular.- Kininogenul fixat activeaz FXII fixat FXIIa. - FXIIa activeaz PK fixat kalicrein activ (K) care transform FXI n enzim activ (FXIa). - Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice* in vivo este posibil un mecanism alternativ de activare a FXI care explic faptul c pacienii cu deficit (chiar sever) de FXII, HMWK sau PK pot avea o hemostaz (cel puin aparent) normal, fr hemoragii evidente clinic.

Deficitul de FXII poate predispune la apariia de tromboze (FXII activeaz plasminogenul deficitul FXII poate induce deficit de fibrinoliz).Deficitul factorului plasmatic VII (Parahemofilia Alexander)

Deficitul factorului plasmatic V (Parahemofilia Owren)

Deficitul factorului plasmatic X (Parahemofilia Stuart-Prower)

Coagulopatii prin deficite genetice - Parahemofilii -Boala von Willebrand (von Willebrand Disease - VWD)

Definiie: afeciune genetic (cea mai frecvent boal hemoragic motenit) transmis autosomal, datorat unor anomalii ale braului scurt al cromozomului 12 care determin afectarea cantitativ (tipul 1 i tipul 3) sau calitativ (tipul 2 - subtipurile 2A, 2B, 2M i 2N) a sintezei FVW nsoit, sau nu, de afectarea sintezei FVIII.

FVW se sintetizeaz n celule endoteliale i megacariocite sub form de monomeri care se asambleaz multimeri (forma activ a FVW).

Coagulopatii prin deficite genetice - Boala von Willebrand -Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FVW (prin mecanism genetic supresor)- scad moderat concentraiile plasmatice ale FVW i FVIII- forma cea mai frecvent de VWD

Tipul 2: - nivelul plasmatic al FVW este normal- FVW este disfuncional

Tipul 3: deficitul cantitativ sever de FVW- scad sever concentraiile plasmatice ale FVW i FVIII- forma sever a bolii Coagulopatii prin deficite genetice- Boala von Willebrand Tipuri de boal von Willebrand Tipul 1: deficitul cantitativ parial de FVW

- prin mecanism genetic supresor alterarea transportului intracelular al subunitilor (monomerilor) FVW scade secreia FVW i retenie intracelular a FVW

Consecinele scderii c% plasmatice a monomerilor de FVW- c% plasmatic a multimerilor (forma activ a FVW) deficit hemostaz primar- c% plasmatic a FVIII scade formarea reelei de fibrin deficit hemostaz secundar)* scad moderat concentraiile plasmatice ale FVW i FVIII Hemoragiile pot fi:- asemntoare celor ntlnite n hemofilii (formele medii);- caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare).Coagulopatii prin deficite genetice - Boala von Willebrand Tipul 2: FVW este disfuncional

In funcie de modul de apariie a defectului funcional, tipul 2 se clasific n tipurile 2A, 2B, 2M, 2N

1. Tipul 2A: sintez normal de monomeri de FVW, cu deficit al formelor multimerice

Subtipuri ale tipului 2A:a) subgrupul 1: - exist sintez normal de monomeri FVW;- este alterat formarea multimerilor FVW (forma activ) reducerea interaciunii FVW cu trombocitele;b) subgrupul 2: - exist sintez normal de monomeri FVW;- multimerii de FVW sunt corect formai i eliberai n plasm;- exist catabolism accelerat al multimerilor FVW de ctre ADAMTS 13 (A Disintegrin And Metalloproteinase with a ThromboSpondin type 1 motif, member 13) sau VWFCP (von Willebrand factor-cleaving protease), enzima responsabil de clivarea multimerilor de FVW.

Coagulopatii prin deficite genetice- Boala von Willebrand -2. Tipul 2B

- exist afinitate crescut a FVW pentru receptorii trombocitari (GPIb) legare inadecvat a FVW la nivelul GPIb efecte:- se formeaz complexe FVW-trombocite aglutinare intravascular a plachetelor* este afectat secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular; FVW se leag mai nti de trombocit, iar legarea de colagen este afectat. * adsorbia spontan a FVW pe suprafaa plachetar induce scderea nivelului plasmatic al FVW

- ndeprtarea din circulaie a complexelor FVW-trombocite trombocitopenie

- se constat deficitul/absena formelor FVW cu GM mare, multimerice (ca i n tipul 2A)- aglutinarea plachetar indus de ristocetin evideniaz interaciunea crescut a FVW cu plachetele.

Coagulopatii prin deficite genetice- Boala von Willebrand -3. Tipul 2M

- modificri conformaionale ale FVW deficit funcional al FVW- nu se constat deficit de multimeri (aspect ce difereniaz tipul 2M de tipul 2A)

4. Tipul 2N (tipul Normandy)

- mutaiile afecteaz interaciunea FVW cu FVIII (domeniul de legare a FVIII) hemofilia autozomal - concentraia plasmatic a FVW n limite normale.

Manifestrile hemoragice la pacieni cu VWD tip 2 se datoreaz afectrii hemostazei primare prin anomalii ale FVW (n tipul 2B, i prin trombocitopenie).

Hemostaza secundar nu prezint modificri ca urmare a deficitului de sintez a FVIII (sinteza normal a monomerilor FVW stimuleaz sinteza FVIII).

Coagulopatii prin deficite genetice- Boala von Willebrand -Tipul 3: deficitul cantitativ sever al FVW (deficitul global de sintez a FVW i FVIII, forma sever a bolii)

- deficit absolut de sintez a FVW datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz. 12 care comand sinteza FVW.

- absena monomerilor FVW din circulaie consecine:- c% plasmatic a FVW (nivelul FVW este practic nedetectabil) afectarea hemostazei primare;- c% plasmatice a FVIII (nivelul FVIII este similar celui din hemofilia A) afectarea hemostazei secundare.

* Hemoragiile care apar sunt caracteristice tulburrilor hemostazei primare (mucoase i tegumentare) i secundare (hemoragii asemntoare celor din hemofilii).Coagulopatii prin deficite genetice - Boala von Willebrand -Boala von Willebrand - teste de laborator- numr normal de trombocite/trombocitopenie (VWD-tip 2B);- timpul de sngerare normal/prelungit;- concentraia plasmatic a FVW normal/sczut;- activitatea FVW normal/sczut;- testul aglutinrii plachetare la ristocetin- lipsa aglutinrii, corectat prin adugare de plasm normal (conine FVW)- interaciunea crescut a FVW cu plachetele (n tipul 2B);- nivelul plasmatic al FVIII- normal (tipul 2)- sczut (tipurile 1 i 3) APTT crescut;- timpul Quick normal;- timp de trombin normal;- determinarea subtipului de boal prin electroforeza plasmei, analiz multimeric - analiza genetic.

Coagulopatii prin deficite genetice - Boala von Willebrand -Afibrinogenemia este o boal genetic transmis autosomal recesiv.Rolul fibrinogenului (Fg):- n formarea punilor de agregare plachetar (hemostaza primar) Fg se fixeaz la nivelul receptorilor trombocitari specifici, GPIIb-IIIa;- n coagulare (hemostaza secundar) Fg (FI plasmatic) se transform n fibrin.

Scderea/lipsa fibrinogenului plasmatic determin hemoragii explicate prin:afectarea hemostazei primare (plachetele ader dar nu agreg); afectarea hemostazei secundare (nu se formeaz reeaua de fibrin).

Manifestrile hemoragice:- pot aprea nc de la natere;- hemoragii tegumentare i mucoase;- hemartroze.

De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin.Coagulopatii prin deficite genetice- Afibrinogenemia -Deficitul de FXIII/factor stabilizator al fibrinei (FSF) este o boal ereditar rar.

FXIII stabilizeaz dopul de fibrin (formarea legturilor ntre lanurile gamma adiacente).

Deficit de FXIII cheag instabil sngerri care pot aprea la distan n timp (ore sau zile) timpii de coagulare pot s fie normali.

Exist medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situs-urilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care pot mima un deficit de factor XIII, prin blocarea activitii enzimatice a acestuia.Coagulopatii prin deficite genetice- deficitul de FXIII -Coagulopatiile prin deficite asociate ale factorilor plasmatici ai coagulrii sunt afeciuni dobndite i pot aprea n situaii patologice diverse:

- tulburarea activrii/sintezei hepatice a factorilor coagulrii- deficitul de vitamina K- insuficiena hepatic- creterea consumului factorilor coagulrii- coagularea intravascular diseminat (CID)Coagulopatii prin deficite dobndite

Vitamin liposolubil, rol important n hemostaz (necesar: 2mg/24 de ore)

Deficitul de vit. K se manifest prin sngerri (echimoze, hemoragii la nivelul plgilor etc.).

* Surse de vitamin K sunt:- aport exogen (alimente vegetale), surs de vit. K1;- aport endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), surs de vit. K2.* Absorbia vit. K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena:- srurilor biliare;- lipazelor pancreatice.

* Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port.

* Utilizarea vit. K are loc n ficat.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Vitamina K -

Coagulopatii prin deficite dobndite - VITAMINA K -# La nivelul ficatului, cea mai mare parte a vitaminei K este transformat: forma inactiv forma activ (epoxidul de vitamina K), sub aciunea carboxilazepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari. # O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic.

Coagulopatii prin deficite dobndite - VITAMINA K -Vit. K este cofactor n carboxilarea enzimatic a FII, VII, IX, X (factori care necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a avea activitate biologic).

Factorii vit. K dependeni conin spre captul NH2-terminal secvena poliglutamat, cu un coninut bogat n resturi de acid glutamic (secvena de activare).

Vit. K activeaz carboxilaza hepatic-vitamina K-dependent care insereaz o grupare carboxil (COOH) suplimentar n poziia gamma a fiecrui rest de acid glutamic.

Resturile gamma-carboxiglutamice confer electronegativitate extremitii NH2-terminale la acest nivel se ataeaz ionii de calciu care induc factorilor II, VII, IX, X activitate proteazic (ionii Ca fixeaz factorii de coagulare la nivelul suprafeelor fosfolipidice ncrcate electronegativ).

Coagulopatii prin deficite dobnditeHipovitaminoza K- Mecanismele hipovitaminozei K -* Hipovitaminoza K prin tulburri de aport- la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)- la adult (regim alimentar carential, antibioterapie)* Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal- sindrom de malabsorbitie- colestaz- deficit de lipaze* Hipovitaminoza K prin tulburri de transport (HTP)* Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare- afeciuni hepatice acute (hepatit viral acut, forme severe)- afeciuni hepatice cronice ex: ciroza biliar primitiv n care coexist:- regim alimentar carenial, antibioterapie (tulburri de aport)- colestaz (tulburri de absorbie)- hipertensiune portal (tulburri de transport) - leziuni parenchimatoase hepatice (tulburri de utilizare, scderea rezervelor)* Hipovitaminoza K de cauze iatrogenea) la copilul mic (boala hemoragic a nou-nscutului)

Nou-nscutul asociaz:- aport exogen sczut (laptele matern conine cantitate mic de vit. K);- aport endogen sczut (flor intestinal absent);- rezerve hepatice minime de vitamina K.

Riscul de boal hemoragic apare n special la:- nou-nscui prematuri;- nou-nscui care primesc antibiotice, direct sau indirect (de la mam, prin secreia lactat).

Profilaxia const n administrarea de vitamina K:- la mam (nainte de travaliu);- la toi nou-nscuii.

Coagulopatii prin deficite dobndite - Hipovitaminoza K prin tulburri de aport -b) la adult

Hipovitaminoza K prin tulburri de aport la adult apare prin:

- scderea aportului exogen- regim alimentar carenial - malnutriie (vrst naintat, srcie, alcoolism)- alimentaie srac n vegetale;- afeciuni (ex: stricturi esofagiene) n care pacienii sunt alimentai parenteral sau prin sonde;

- scderea aportului endogen - administrare oral de antibiotice cu spectru larg care determin distrugerea florei bacteriene intestinale.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Hipovitaminoza K prin tulburri de aport -a) sindroamele de malabsorbie - afectarea mucoasei intestinale (leziuni ntinse tip inflamator/distructiv);- sindroame diareice grave (ex: intolerane alimentare); - rezecii intestinale etc.

b) colestaza- litiaza coledocian;- cancerul de cap de pancreas; cancerul ampulei Vater;- ciroza biliar primitiv (colestaz intrahepatic) etc.

c) deficitul de lipaze, la pacieni cu forme avansate de pancreatit cronic (cu insuficien pancreatic).

Coagulopatii prin deficite dobndite- Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal -

Ficatul, stomacul si duodenul http://www.paeds.co.uk/wiki/index.php?title=Biliary_Atresian hipertensiunea portal (HTP) din ciroza hepatic (CH), deschiderea unturilor porto-cave face ca sngele s treac, din circulaia port, direct n circulaia sistemic, ocolind ficatul.

Efectul de diluie a vitaminei K (scderea concentraiei sanguine) are consecine:- vitamina K rmne inactiv (nu trece prin ficat);- vitamina K ajunge la ficat cu ntrziere (prin artera hepatic), n cantitate mic/unitatea de timp scderea rezervelor hepatice.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Hipovitaminoza K prin tulburri de transport -* Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare hepatic a vitaminei K poate aprea n:a) afeciuni hepatice cronice, cu distrugeri parenchimatoase hepatice;b) forme grave (supra-acute) de hepatit viral, cu insuficien hepatic.

Datorit leziunilor hepatocitare, forma inactiv a vitaminei K nu trece n forma activ (epoxidul de vitamina K).

Citoliza hepatic duce la scderea rezervelor hepatice de vitamin K.

* Hipovitaminoza K poate i cauze iatrogene (tratament cu anticoagulante orale: dicumarinice, warfarina).

Coagulopatii prin deficite dobndite- Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare - Hipovitaminoza K de cauze iatrogene -Insuficiena hepatic: sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (reversibil/ireversibil) a funciilor hepatice, datorit scderii masei de hepatocite funcionale, prin afectare intrinsec (citoliz hepatic i leziuni ultrastructurale n hepatocite restante) sau secundar leziunilor vasculare/conjunctive.

Insuficiena hepatic nsoete frecvent Ciroza hepatic (boal hepatic cronic).

Tulburrile echilibrului fluidocoagulant care pot aprea n ciroza hepatic se datoreaz modificrilor componentelor acestui echilibru:1. hemostazei primare (tulburri trombocitare); 2. hemostazei secundare (coagulopatii, CID);3. fibrinolizei (hiperfibrinoliz primar).

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic (IH) -Cauzele afectrii echilibrului fluido-coagulant n CH nsoit de IH:

- trombocitopenia (prin splenomegalie i hipersplenism, efecte ale HTP);- deficitul de vitamina K prin- regim alimentar carenial i antibioterapie (deficit de aport exogen i endogen)- colestaz, n ciroza biliar (deficit de absorbie)- hipertensiune portal (deficit de transport)- leziuni parenchimatoase hepatice (deficit de activare i depozitare)- anomalii ale -carboxilrii proteinelor complexului FII, VII, IX, X, independente de vit. K;- scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare coagulopatie;- scderea sintezei hepatice a inhibitorilor coagulrii (antitrombina III) hipercoagulabilitate;- scderea inactivrii hepatice a activatorilor fibrinolizei hiperfibrinoliz;- scderea sintezei hepatice a inhibitorilor fibrinolizei hiperfibrinoliz etc.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic -Manifestri hemoragice caracteristice CH

1. hemoragiile subcutanate (echimoze)

2. hemoragiile digestive sunt favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice- varicele esofagiene, la pacieni cu HTP- gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic - Coagulopatia din IH se caracterizeaz prin scderea concentraiei plasmatice a factorilor de coagulare, n mod gradat, corespunztor fazelor evolutive ale bolii i poate aprea prin urmtoarele mecanisme (cu pondere variabil):

1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare;

2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare;

3. activarea fibrinolizei patologice.

Coagulopatii prin deficite dobndite - Insuficiena hepatic -134Timpul de njumtire (T1/2) al factorilor de coagulare depinde de:a. nivelul consumului de factori de coagulare;b. clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare;c. sinteza hepatic a factorilor de coagulare.

a. Nivelul consumului Factorii enzimatici ai coagulrii se consum permanent, n cantiti reduse: - n procesele de reparaie tisular (microleziuni vasculare aprute n urma distrugerilor, n limite fiziologice, ale celulelor endoteliale); - n procesele inflamatorii.

n condiii normale, consumul nu influeneaz T1/2.

Coagulopatii prin deficite dobndite - Insuficiena hepatic Timpul de njumtire (T1/2) al factorilor de coagulare b. Clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare depinde de structura acestora: - nucleu alctuit din lanuri polipeptidice;- lanuri laterale cu carbohidrate (prezint n segmentul terminal un rest de acid sialic).

Prezena acidului sialic mpiedic preluarea hepatic. Dup ndeprtarea acestuia, hepatocitele capteaz (prin receptori care recunosc substrate glucidice: manozil, fucozil, galactozil, N-acetil-galactozaminic) i ndeprteaz din circulaie factorii de coagulare. * Clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare depinde de coninutul n carbohidrate al acestora:- coninut crescut de carbohidrate clearance hepatic crescut T1/2 sczut (FVII);- coninut sczut de carbohidrate clearance hepatic sczut T1/2 crescut (fibrinogen).

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic -* Clearance-ul factorilor de coagulare depinde relativ de masa hepatocitar.

- Fiind mediat receptorial, ndeprtarea din circulaie a factorilor de coagulare este un proces modulabil.

- Chiar n condiiile reducerii numrului de hepatocite funcionale (n insuficiena hepatic), clearance-ul hepatic al factorilor de coagulare poate fi meninut n limite normale, deoarece, expresia receptorilor implicai este modulabil (mobilizarea acestora din compartimentul de depozit intracelular poate fi crescut).

Coagulopatii prin deficite dobndite - Insuficiena hepatic -c. sinteza hepatic

Timpul de njumtire (T1/2) al factorilor de coagulare variaz n funcie de sinteza hepatic a acestora.

a) Meninerea unei concentraii plasmatice normale a factorilor de coagulare cu T1/2 sczut necesit o sintez hepatic permanent (sinteza proteic/hepatocit/unitate de timp este constant).

Dpdv al capacitii de sintez a acestor factori, rezerva funcional a ficatului este redus (un numr mare de hepatocite sunt antrenate n procesul de sintez a factorilor de coagulare cu T1/2 sczut).

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic -b) Meninerea unei concentraii plasmatice normale a factorilor de coagulare cu T1/2 crescut necesit o sintez hepatic relativ mai redus.

Din punct de vedere al capacitii de sintez a acestor factori, rezerva funcional a ficatului este mai mare (un numr mai mic de hepatocite sunt implicate n procesul de sintez a factorilor de coagulare cu T1/2 crescut).Scderea concentraiei plasmatice a factorilor coagulrii apare n timp, n mod gradat, n funcie de valoarea timpului de njumtire al acestora.

n IH, pe msur ce masa de hepatocite funcionale scade, primele deficite care apar sunt ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic -n insuficiena hepatic, primul deficit de sintez aprut este deficitul de FVII plasmatic (hipo-proconvertinemie), un factor de coagulare cu T1/2 sczut.

Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei i este evideniat de alungirea timpului Quick (TQ).

In forme de debut ale IH, TQ este moderat alungit; n evoluia bolii, TQ se alungete progresiv i pot aprea alterrile altor teste de coagulare (APTT, TT), n funcie de factorii de coagulare deficitari.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic 1. Scderea sintezei hepatice a factorilor coagulriiConsumul periferic al factorilor de coagulare este crescut datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz CH.

Remanieri structurale intrahepatice reducerea patului vascular hepatic HTP

Decompensarea vascular (HTP) determin tulburri fiziopatologice:

1. scderea ntoarcerii venoase scderea presarcinii scderea debitului cardiac (DC) vasoconstricie periferic selectiv (centralizarea circulaiei) hipoxie leziuni endoteliale activarea coagulrii consum de factori de coagulare;

2. trecerea endotoxinelor de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) leziuni endoteliale activarea coagulrii consum de factori de coagulare.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic 2. Creterea consumului periferic al factorilor coagulrii

Activarea fibrinolizei patologice n IH - mecanisme a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin (exces de activatori)- scade metabolizarea hepatic a activatorilor fibrinolizei- scade sinteza antitrombinei III (rol inhibitor asupra trombinei)* trombina n exces stimuleaz PAR 2 endoteliali crete eliberarea t-PA (activator tisular al plasminogenului) activarea transformrii plasminogenului n plasmin.

b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei (alfa 2-antiplasmina)

Cantitile crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia: - plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII; - plasmina lizeaz fibrina produi de degradare cu efect inhibitor asupra trombinei.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Insuficiena hepatic 3. Activarea fibrinolizei patologiceCID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse.

n CID apare un dezechilibru ntre proprietile procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, efect al existenei unor leziuni endoteliale ntinse, cu 2 efecte.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) -Leziunile endoteliale au 2 efecte:

1. stimularea coagulrii activarea CID pe cale intrinsec i extrinsec;

2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilora) antitrombina III;b) fibrinoliza;c) prostaglandine cu efect antiagregant.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) -* Activarea CID pe cale intrinsec

Leziuni endoteliale ntinse apar n situaii patologice de gravitate mare:- Stari de oc (exist hipoxie sever i acidoz metabolic grav);- Septicemii (sunt eliberate cantiti de endotoxine);- Boli infecioase grave (pot aprea CIC).

Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici:- sunt prezente n teritorii microvasculare ntinse;- pot avea graviti diferite (minime/severe).

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 1. STIMULAREA COAGULRIILEZIUNILE ENDOTELIALE

* MINIME

Celule endoteliale integre structural prezint tulburri funcionale.

Hipoxie local sever metabolismul energetic celular producia ATP capacitatea celular de a menine polaritatea normal a membranelor endoteliale endotelii electronegative pe suprafee mari fixare factori de contact ai coagularii pe calea intrinsec (FXII, FXI, HMWK, PK)

* SEVERE

Celulele endoteliale sunt distruse i colagenul (electronegativ) este expus, activnd mai multi factori de contact ai coagulrii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetar.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 1. STIMULAREA COAGULRII* Activarea CID pe cale extrinsec

Activarea CID pe CE are loc datorit eliberrii n circulaie a FT (factorul tisular): - tumori;- esut traumatizat / necrozat;- accidente obstetricale;- intervenii chirurgicale pe organe cu coninut bogat n FT (plmn, sistem nervos central, placent); - alte situaii patologice care presupun eliberarea n cantiti mari a FT.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 1. STIMULAREA COAGULRIIn condiii fiziologice, exist un echilibru ntre activatorii i inhibitorii CE

- factorul tisular (FT) exprimat de celulele musculare netede, pericitele si fibroblatii adventiceali din peretele vascular realizeaz legturi cu FVII activarea coagulrii pe CE- CE este controlat prin inhibitori - TFPI (tissue factor pathway inhibitor), un polipeptid secretat de endoteliu.

n condiii patologice, eliberarea masiv de FT induce dezechilibrul ntre activatorii i inhibitorii CE:

a) eliberarea din esuturi distruse de cantiti mari de FT;

b) eliberarea din celulele endoteliale de cantiti mari de FT sub aciunea citokinelor produse n focare inflamatorii parenchimatoase;

c) scderea capacitii de sintez a inhibitorului CE la nivelul endoteliilor.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 1. STIMULAREA COAGULRIIn condiii fiziologice, exist mecanisme care confer endoteliilor proprieti anticoagulante:

a. ATIII plasmatic

# n condiii fiziologice, ATIII plasmatic se fixeaz pe suprafaa endotelial la nivelul proteoglicanilor (heparansulfat) i reprezint un cofactor pentru trombin interaciune trombin-antitrombina III trombina i modific proprietile:- trombina pierde afinitatea pentru fibrinogen;- trombina pierde afinitatea pentru celulele endoteliale (de care se desprinde).

Trombina este refixat de trombomodulin (receptor endotelial) i activeaz proteina C proteina C activ lizeaz FV i FVIII (cofactori) efect anticoagulant.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 2. REDUCEREA PROPRIETILOR ANTICOAGULANTE ALE ENDOTELIILOR- Antitrombina III -# n condiii patologice:

- leziunile endoteliale ntinse afecteaz mecanismul anticoagulant al antitrombinei III:- celulele endoteliale lezate nu depun pe suprafaa lor heparansulfat;- celulele endoteliale nu exprim trombomodulina.

- citokinele scad expresia trombomodulinei.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 2. REDUCEREA PROPRIETILOR ANTICOAGULANTE ALE ENDOTELIILOR- Antitrombina III -b. Fibrinoliza fiziologic este declanat de activatorul tisular al plasminogenului (t-PA).

n condiii patologice (lezarea membranei endoteliale): - iniial, se produce eliberarea t-PA activarea fibrinolizei- n timp, scade sinteza t-PA reducerea fibrinolizei

c. Prostaglandine cu efect antiagregant

# n condiii fiziologice, celulele endoteliale sintetizeaz PGI2 (prostaciclina), cu efect antiagregant plachetar.

# n condiii patologice, lezarea endotelial scade sinteza PGI2 favorizarea agregrii plachetare apariia de microtrombi n microcirculaie

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum) 2. REDUCEREA PROPRIETILOR ANTICOAGULANTE ALE ENDOTELIILOR- Fibrinoliza i Prostaglandine cu efect antiagregant -Mecanisme fiziopatologice n CID

- Hemoragiile sunt explicate prin: - activarea excesiv a coagulrii, cu efecte- formare de microtrombi;- consum de factori de coagulare (coagulopatie de consum);- trombocitopenie (prin consum crescut);- activarea excesiv a fibrinolizei, prin exces de coagulare (hiperfibrinoliz secundar).

- Apariia n microcirculaie a microtrombilor explic hipoxia i zonele de necroz n parenchimul organelor (insuficiene multiple organice).

- Anemia hemolitic microangiopatic apare prin distrugerea eritrocitelor, la trecerea acestora prin teritorii microvasculare cu depuneri de fibrin (distrugere prin efect mecanic).

- Starea de oc este indus prin eliberarea de bradikinin (rezultat al activrii excesive a coagulrii), cu efect vasodilatator.

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum)

Teste de laborator:

- trombocitopenie - factorii plasmatici ai coagulrii, nivel sczut- inhibitorul activatorului plasminogenului tip I (PAI-1), sczut* PAI-1, un polipeptid secretat de endoteliu, impiedic activarea plasminogenului, inhibnd t-PA (tissue plasminogen activator). - timpul de protrombin crescut- timp de tromboplastin parial activat crescut - timp de trombin crescut;- fibrinogenul sczut;- D-dimerii crescui;- monomerii solubili ai fibrinei prezeni;- antitrombina, proteina C i S, sczute- anemie hemolitic microangiopatic (bilirubina crescut, LDH crescut etc.)

Coagulopatii prin deficite dobndite- Coagularea intravascular diseminat (coagulopatie de consum)

HIPERFIBRINOLIZAFibrinoliza primitivCID /fibrinoliza secundarDistrucii tisulareLeziuni celule endotelialeActivatori ai plasminogenuluiActivarea coagulriiFactor tisularPlasminogenPlasminDistrugere de: Fibrinogen, Factor V, Factor VIIIHEMORAGIIPDFFormare trombin(Factor IIa)Consum de: Fibrinogen, Factor V, Factor VIIIActivare plachetarTrombozeConsum trombociteFibrinolizaF II aD dimeriiPDF / N