BRCA în cancerul de sân Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărireJ. Balmaña1, O. Diez2,3, I. T. Rubio4 & F. Cardoso5,6,

din partea Grupului de lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*

Aceste ghiduri sunt susţinute de Societatea Japoneză de Oncologie Medicală (JSMO)

1Medical Oncology Department, Breast Cancer Center; 2Oncogenetics Laboratory, University Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spania; 3Vall d’Hebron Institute of Oncology (VHIO), Barcelona, Spania; 4Breast Cancer Surgical Unit, Breast Cancer Center,

University Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spania; 5European School of Oncology, Milano, Italia; 6Breast Cancer Unit, Champalimaud Cancer Center, Lisabona, Portugalia

*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice, Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; E-mail: clinicalguidelines@esmo.org

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice: august 2003, ultima actualizare în ianuarie 2011. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v20–v22.

© J. Balmaña 2011. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.Acest articol este o traducere a articolului BRCA in breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Publicat în Annals of Oncology 22 (Supplement 6): vi31–vi34, 2011doi:10.1093/annonc/mdr373

Prevalenţa şi penetranţa mutaţiilor BRCA1/2Susceptibilitatea familială la cancerul de sân este

responsabilă de 25% din totalitatea cazurilor de cancer mamar. BRCA1 şi BRCA2 sunt gene cu penetranţă mare care predispun la cancerul de sân, identificate prin analiza indirectă a ADN-ului (analiza linkajului genetic) şi clonare poziţională. Mutaţiile BRCA1/2 explică aproximativ 20% din cazurile familiale de cancer mamar. Mutaţii ale altor gene asociate cu risc înalt (TP53, PTEN şi STK11) în celulele liniei germinale sunt identificate la < 1% dintre familiile cu cancer de sân şi sunt asociate de regulă cu sindroame neoplazice rare (Li-Fraumeni, Cowden şi, respectiv, Peutz-Jeghers). Screening-ul genelor asociate funcţional cu BRCA1 şi/sau BRCA2 a identificat mutaţii ale CHECK2, ATM, BRIP1 şi PALB2. Mutaţiile acestor gene sunt rare şi conferă un risc intermediar de cancer de sân şi, de aceea, explică numai în mică măsură predispoziţia restantă. Mai recent, a fost identificată gena RAD51C ca factor predispozant asociat cu un risc înalt de cancer în familiile cu cancer de sân/ovarian. Studiile de asociere au identificat încă 18 variante comune corelate cu predispoziţia

la cancerul de sân cu penetranţă redusă. În ciuda acestor descoperiri, în peste 70% dintre cazurile de cancer de sân familial, cauza care duce la declanşarea bolii rămâne necunoscută.

Frecvenţa populaţională estimată a mutaţiilor genelor BRCA1/2 este de 1/800 – 1/1000 pentru fiecare genă. În total, aceasta explică 15-20% din riscul familial crescut de apariţie a cancerului de sân. Prevalenţa mutaţiilor BRCA1 sau BRCA2 din celulele liniei germinale variază considerabil de la un grup etnic la altul şi în regiuni geografice diferite. Mutaţii populaţionale specifice şi mutaţii recurente au fost descrise la evreii Askenazi, în Islanda, Olanda, Suedia, Norvegia, Germania, Franţa, Spania, Canada şi ţările din estul şi sudul Europei.

Frecvenţele mutaţiilor BRCA1 şi BRCA2 observate la pacientele cu cancer de sân şi ovarian, care nu au fost selectate în funcţie de istoricul familial sau de vârsta de la debutul bolii, sunt în general reduse (< 1-7% pentru BRCA1 şi 1-3% pentru BRCA2). O prevalenţă mai mare se asociază cu un istoric familial de cancer de sân sau ovarian, cu vârsta tânără la debut, cancerul de sân apărut la bărbaţi sau cu tumori multiple (cancer de sân bilateral sau cancer de sân şi ovarian la aceeaşi pacientă). Pornind de la datele cumulative obţinute din cazuri neselecţionate în funcţie de istoricul familial, se estimează că riscurile cumulative medii ca o pacientă să fie purtătoare a unei mutaţii BRCA1 până la vârsta de 70 de ani au fost de 65% [interval de încredere (CI) 44-78%] în cazul cancerului de sân şi de 39% (18-54%) în cazul cancerului ovarian. Estimările corespunzătoare calculate pentru BRCA2 au

J. Balmaña et al. 2

fost de 45% (31-56%) şi 11% (2,4-19%). Totuşi, din cauza heterogenităţii alelice accentuate a acestor gene, riscul real conferit de o anumită mutaţie nu va corespunde probabil acestor estimări. Riscul relativ de apariţie a cancerului de sân la bărbaţi este crescut pentru ambele gene, în special pentru BRCA2 (6%). De asemenea, s-a demonstrat că purtătorii BRCA2 prezintă un risc crescut de cancer de prostată, în special cei cu vârste < 65 de ani. Alte cancere pentru care riscul este crescut sunt cancerul pancreatic (până la 2%), cancerul gastric şi cancerele de la nivelul capului şi gâtului.

Indicaţii pentru testarea BRCA Criteriile de testare genetică pot fi diferite de la o ţară

la alta, în funcţie de prevalența mutaţiei. Criteriile clinice acceptate pe scară largă pentru necesitatea testării BRCA includ: cel puţin trei cazuri de cancer de sân şi/sau ovarian, dintre care cel puţin unul apărut la mai puţin de 50 de ani; două cazuri de cancer de sân apărute < 40 de ani; cancer de sân diagnosticat la un bărbat şi cancer ovarian sau cancer de sân cu debut precoce diagnosticat la o femeie; pacientă din populaţia evreilor Askenazi cu cancer de sân diagnosticat < 60 de ani; cancer de sân bilateral cu debut la vârstă tânără; şi cancer de sân şi ovarian la aceeaşi pacientă [IV, C]. În unele ţări, criteriul pentru testare se bazează pe o probabilitate a priori de 10-20% de identificare a unei mutaţii (probabilitate calculată cu ajutorul modelelor predictive de tipul BRCAPRO, BOADICEA sau Scorul Manchester), în timp ce criterii mai nespecifice includ posibilul beneficiu pe care îl poate obţine pacienta/pacientul sau rudele sale în privinţa managementului medical sau chirurgical al bolii. S-a demonstrat că adăugarea caracteristicilor anatomo-patologice ale cancerului de sân, de exemplu tipul histologic de carcinom medular şi fenopitul triplu negativ (fără receptori estrogenici, fără receptori progesteronici şi fără supraexpresia Her2-neu) la femei sub 50 de ani poate fi considerată o strategie de identificare a mutaţiilor eficace din punct de vedere al costurilor.

În toate cazurile, testarea genetică va fi efectuată la adulţi după o primă etapă de consiliere genetică şi după ce aceştia şi-au dat consimţământul informat. Purtătorii mutaţiilor trebuie încurajaţi să-şi sfătuiască membrii familiei apropiate să apeleze la consilierea genetică.

Detecţia mutaţiilorMajoritatea mutaţiilor deletere cu semnificaţie clinică

sunt mutaţii de trunchiere proteică, iar un număr mic dintre acestea sunt mutaţii cu sens greșit (missense). În prezent sunt utilizate mai multe tehnici de identificare a mutaţiilor, dar secvenţializarea directă a ADN-ului rămâne standardul de aur. ADN-ul genomic, extras din sânge, este utilizat ca matrice şi sunt analizaţi exonii de codare împreună cu

secvenţele de introni care îi flanchează. În plus, deoarece 2-12% dintre familiile cu risc crescut pot prezenta alterări genomice ample, sunt necesare tehnici speciale de identificare a duplicaţiilor sau deleţiilor unuia sau mai multor exoni, de exemplu MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) [III, B].

Reducerea riscului: opţiuni profilactice non-chirurgicaleMonitorizarea

Urmărirea cancerului de sân la purtătorii BRCA include auto-examinări lunare, examinări clinice ale sânului efectuate de două ori pe an şi mamografii şi examinări prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN) efectuate anual începând cu vârsta de 25-30 de ani [IIa, B]. Până în prezent nu există date disponibile care să stabilească abordarea cea mai eficace la pacienţii tineri, avându-se în vedere rata înaltă a cancerelor apărute în intervalele dintre examinări la purtătorii BRCA1: alternarea mamografiei şi examinării RMN la fiecare 6 luni sau efectuarea ambelor investigaţii o dată pe an.Chimioprofilaxia

Tratamentul adjuvant cu tamoxifen reduce riscul de cancer de sân controlateral la purtătorii BRCA afectaţi [III, B], dar beneficiul tamoxifenului în prevenţia primară a cancerului de sân la purtătorii BRCA nu a fost demonstrat [Ib, A].

Factorii de modificare risculuiRiscul de cancer mamar asociat cu BRCA poate

fi modificat prin factori externi. Factori hormonali şi reproductivi, cum sunt sarcinile (numărul acestora şi vârsta pacientei la prima sarcină), istoricul de alăptare şi contraceptivele orale s-au asociat cu modificarea riscului la purtătoarele mutaţiei BRCA, cu rezultate contradictorii. Multiparitatea pare să confere protecţie față de cancerul de sân la femeile cu mutaţii BRCA, la fel ca în populaţia generală [III, B].

Reducerea riscului: opţiuni chirurgicale profilactice

Obiectivul intervenţiei chirurgicale profilactice constă în reducerea riscului de cancer şi a mortalităţii. Opţiunile de reducere a riscului includ mastectomia bilaterală profilactică (PBM, prophylactic bilateral mastectomy) şi salpingo-ooforectomia bilaterală profilactică (PBSO, prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy) efectuate separat sau în asociere. Nu există studii randomizate şi controlate care să susţină recomandările privitoare la chirurgia profilactică, dar studii recente prospective de cohortă care au evaluat intervenţiile chirurgicale profilactice au demonstrat o reducere consistentă a riscului în această populaţie.

BRCA în cancerul de sân – Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire3

Mastectomia bilaterală profilacticăAceasta este cea mai eficace strategie disponibilă pentru

reducerea riscului de cancer de sân la purtătoarele mutaţiei [III, B]. Studiile au demonstrat o reducere a riscului de cel puţin 90% în cazul PBM. În două studii prospective publicate până în prezent, nu au fost diagnosticate cancere de sân în grupul tratat cu mastectomie pentru reducerea riscului, comparativ cu apariţia cancerelor mamare la 7-13% dintre femeile monitorizate, după o perioadă de urmărire medie de 3 ani. Totuşi, nu a fost demonstrată îmbunătățirea supravieţuirii în cazul operaţiilor mamare de reducere a riscului.

Nu au fost efectuate studii randomizate care să compare eficacitatea diverselor tehnici chirurgicale. Din perspectivă istorică, mastectomia totală a fost intervenţia chirurgicală standard preferată pentru profilaxie, deoarece conservarea tegumentului şi a complexului areolar ar putea duce la persistenţa unui volum semnificativ de ţesut mamar. Au fost investigate şi alte tehnici, inclusiv mastectomia cu conservarea tegumentului (SSM, skin-sparing mastectomy) şi mastectomia cu conservarea areolei şi mamelonului (NSM, nipple-sparing mastectomy), pentru ameliorarea rezultatelor cosmetice în condiţii de menţinere a siguranţei oncologice. Tehnica SSM conservă în totalitate tegumentul sânului, iar siguranţa oncologică a acesteia a fost raportată în mai multe serii de mari dimensiuni care au demonstrat o rată de eşec local similară cu cea observată în cazul mastecomiei totale [III, B]. Un avantaj al SSM este repre-zentat de rezultatele cosmetice, deşi pierderea totală a sensibilităţii la nivelul areolei face ca această intervenţie să nu fie satisfăcătoare din perspectiva pacientelor.

NSM conservă tegumentul şi complexul alcătuit din areolă şi mamelon. Deşi perioada de urmărire după această procedură este încă scurtă, rapoarte preliminare au demonstrat rate de eşec similare şi rezultate cosmetice superioare în comparație cu alte tipuri de mastectomie [III, C]. Tipurile de mastectomie profilactică şi reconstrucţia imediată a sânului trebuie să fie discutate cu pacienta, care trebuie să înţeleagă beneficiile şi riscurile potenţiale ale diverselor intervenţii.

Posibilitatea identificării unei tumori invazive sincrone oculte în timpul unei mastectomii profilactice este redusă, fiind de aproximativ 5%. În prezent, există dovezi insuficiente care nu permit recomandarea biopsiei ganglionului santinelă la pacientele tratate prin mastectomie profilactică.

Mastectomia profilactică controlaterală (CPM, contralateral prophylactic mastectomy) reprezintă o opţiune pentru purtătoarele mutaţiei BRCA cu cancer de sân incipient şi mastectomie unilaterală [IV, C]. CPM reduce riscul de cancer mamar controlateral; totuşi, datele existente referitoare la reducerea mortalităţii prin CPM sunt încă limitate.

Salpingo-ooforectomia bilaterală profilacticăAceastă intervenţie se asociază cu o reducere a riscului

de cancer mamar la purtătoarele mutaţiei BRCA înainte de menopauză, cu reducerea riscului de cancer ovarian şi există dovezi de reducere a mortalităţii generale. Salpingo-ooforectomia bilaterală este recomandată după vârsta de 35 de ani, dacă pacienta nu mai doreşte copii [IIa, B].

Reducerea semnificativă a riscului de cancer de sân prin PBSO pare să fie mai importantă la purtătoarele mutaţiei BRCA2 decât la purtătoarele BRCA1. Mai multe rapoarte au investigat această diferenţă, dar sunt necesare studii suplimentare. Terapia de substituţie hormonală pe termen scurt administrată după salpingo-ooforectomia bilaterală pare să nu afecteze beneficiul general al acestei strategii în reducerea riscului de cancer de sân [III, B].

Tratamentul cancerului de sânTratamentul chirurgical

S-a ridicat întrebarea dacă intervenţiile chirurgicale cu conservarea sânului (BCS, breast conserving surgery) şi mastectomia însoţită sau nu de reconstrucţie mamară pot avea aceleaşi rezultate la purtătoarele mutaţiilor şi la pacientele cu forme sporadice de cancer de sân. Studii recente au demonstrat că purtătoarele mutaţiilor BRCA1/2 au avut rate comparabile ale supravieţuirii specifice cancerului şi ale supraviețuirii generale, indiferent dacă au fost tratate prin BCS sau mastectomie. Chimioterapia a fost singurul factor independent de predicţie a eşecului local la pacientele tratate prin BCS. Deciziile legate de tratamentul chirurgical al cancerului mamar la purtătoarele mutaţiei BRCA trebuie să aibă la bază aceiaşi parametri folosiţi şi în cazurile sporadice, ţinându-se totodată cont de riscul crescut de cancer de sân controlateral [III, B].

Asocierea dintre PBSO şi reducerea semnificativă a riscului de cancer de sân la pacientele cu cancer mamar în antecedente şi mutaţii BRCA1 şi BRCA2 este în curs de investigaţie [III, C]. Studii recente au concluzionat că PBSO nu are niciun efect asupra riscului de apariţie a unui al doilea cancer primar de sân.

Tratamentul sistemicDovezile actuale sugerează că prognosticul general

al cancerului de sân la purtătoarele BRCA este similar cu cel al cazurilor sporadice, iar deficitul BRCA pare să fie un factor de predicţie a sensibilităţii la chimioterapie, în special la agenţii genotoxici [III, B].

Un studiu clinic randomizat de fază II aflat în desfăşurare, care a inclus paciente cu boală metastatică, evaluează sensibilitatea cancerului de sân triplu-negativ şi a tumorilor BRCA la chimioterapia pe bază de săruri de platină, comparativ cu cea bazată pe taxani.

Un studiu retrospectiv recent a raportat o sensibilitate crescută a cancerului de sân metastatic asociat cu mutaţii BRCA1 şi BRCA2 la chimioterapia de linia întâi cu

J. Balmaña et al. 4

antracicline, comparativ cu pacientele cu forme sporadice de cancer. O altă analiză retrospectivă efectuată într-o cohortă poloneză a demonstrat o rată foarte mare a răspunsului anatomo-patologic complet (85%) la trata-mentul neoadjuvant cu cisplatin în cazul pacientelor cu cancer de sân asociat cu BRCA1, comparativ cu alte tipuri de chimioterapie [ciclofosfamidă, metotrexat şi fluorouracil (CMF) şi pe bază de taxani, 7-8%].

Totuşi, nu a putut fi trasă o concluzie definitivă referitoare la regimul chimioterapeutic optim pentru pacientele cu cancer de sân cu mutații BRCA [II, B], iar pentru stabilirea tratamentului la purtătoarele mutaţiei BRCA cu cancer de sân se recomandă folosirea factorilor standard de prognostic.

Inhibitorii de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) sunt dezvoltaţi în prezent ca agenţi terapeutici unici pentru tratamentul pacientelor cu mutaţii BRCA cu cancer de sân şi ovarian. Aceste medicamente inhibă o cale de reparare a leziunilor monocatenare ale ADN-ului şi duc la apoptoza celulelor neoplazice cu defecte ale BRCA, care au deja deficienţe ale procesului de reparare prin recombinare omologă. Recent, au fost raportate rezultatele obţinute în două studii clinice de fază II care au evaluat inhibitorul PLRP oral numit olaparib la paciente cu mutaţii BRCA ale liniilor germinale şi cu cancere ovariene şi mamare avansate. Ambele au avut rezultate pozitive şi au reuşit să demonstreze eficacitatea şi tolerabilitatea terapiei ţintite cu olaparib în tumorile cu mutaţii BRCA. Eficacitatea clinică a dozei de 400 mg de două ori pe zi, administrată continuu, a permis o rată de răspuns de 41% şi o supravieţuire fără progresia bolii de 5,7 luni într-o populaţie care primise multiple tratamente prealabile. Alţi inhibitori PARP sunt evaluaţi în prezent fie în monoterapie, fie în asociere cu chimioterapia, pentru tratamentul tumorilor asociate cu mutaţiile BRCA.

Notă Nivelurile de evidenţă [I-V] şi gradele de recomandare

[A-D], aşa cum sunt utilizate de Societatea Americană de Oncologie Clinică, sunt prezentate în paranteze pătrate. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate abordări standard justificate folosite în practica clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO.

Bibliografie 1. Fackental JD, Olopade OI. Breast cancer risk associated with BRCA1

and BRCA2 in diverse populations. Nat Rev Cancer 2007; 7: 937–948.

2. Ford D, Easton DF, Stratton M et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62: 676–689.

3. Pharoah PD, Antoniou A, Easton D, Ponder B. Polygenes, risk prediction, and targeted prevention of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358: 2796–2803.

4. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected

in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003; 72: 1117–1130.

5. Walsh T, Casadei S, Coats KH et al. Spectrum of mutations in BRCA1, BRCA2, CHEK2, and TP53 in families at high risk of breast cancer. JAMA 2006; 295:1379–1388.

6. Kwon JS, Gutierrez-Barrera AM, Young D et al. Expanding the criteria for BRCA mutation testing in breast cancer survivors. J Clin Oncol 2010; 28: 4214–4220.

7. Turnbull C, Rahman N. Genetic Predisposition to breast cancer: past, present, and future. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008; 9: 321–345.

8. Hartmann LC, Sellers TA, Schaid DJ et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 1633–1637.

9. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer riskin BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE study group. J Clin Oncol 2004; 22: 1055–1062.

10. Meijers-heijboer H, van Geel B, van Putten WL et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA 1 or BRCA 2 mutation. N Engl J Med 2001; 345: 159–164.

11. Singletary SE, Robb GL. Oncologic safety of skin-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol 2003; 10: 95–97.

12. Domchek SM, Friebel TM, Singer CF et al. Association of risk reducing surgery in BRCA1 or BCRA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA 2010; 304: 967–975.

13. Pierce LJ, Phillips KA, Griffith KA et al. Local therapy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with operable breast cancer: comparison of breast conservation and mastectomy. Breast Cancer Res Treat 2010; 121: 389–398.

14. Kriege M, Brekelmans CT, Boetes C et al. Efficacy of MRI and mammography for breast cancer screening in women with familial or genetic predisposition. N Engl J Med 2004; 351: 427–437.

15. Gronwald J, Tung N, FoulkesWDet al. Tamoxifen and contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers: an update. Int J Cancer 2006; 118: 2281–2284.

16. Gerber B, Krause A, Dieterich M et al. The oncologic safety of skin sparing mastectomy with conservation of the nipple–areola complex and autologous reconstruction: an extended follow-up study. Ann Surg 2009; 249: 461–468.

17. Boughey JC, Khakpour N, Meric-Bernstam F et al. Selective use of sentinel lymph node surgery during prophylactic mastectomy. Cancer 2006; 107: 1440–1447.

18. Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCA1/2-associated stage I/II breast cancer. J Clin Oncol 2006; 24: 2437–2443.

19. Andrieu N, Goldgar D, Easton D et al. Pregnancies, breast-feeding, and breast cancer risk in the International BRCA1/2 carrier cohort study (IBCCS). J Natl Cancer Inst 2006; 98: 535–544.

20. Domcheck SM, Friebel TM, Neuhausen SL et al. Mortality after bilateral salpingooophorectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a prospective cohort study. Lancet Oncol 2006; 7: 223–229.

21. Kauff N, Domcheck SM, Friebel TM et al. Risk reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynaecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol 2008; 26: 1331–1337.

22. Domcheck SM, Weber BL. Clinical management of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Oncogene 2006; 25: 5825–5831.

23. Robson M, Offit K. Management of an inherited predisposition to breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 154–162.

24. Drew Y, Calvert H. The potential of PARP inhibitors in genetic breast and ovarian cancers. Ann N Y Acad Sci 2008; 1138: 136–145.

25. Kriege M, Seynaeve C, Meijers-Heijboer H. Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol 2009; 27: 3764–3771.

26. Byrski T, Gronwald J, Huzarski T et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy. J Clin Oncol 2010; 28: 375–379.

27. Tutt A, Robson M, Garber JE et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial. Lancet 2010; 376: 245–251.