UNIVERSITATEA DE VEST VASILE GOLDIS ARADSPECIALIZAREA FARMACIE

REFERATCITOTOXICOLOGIE

Biotransformarea

UNGUR SIMONA CRISTINAGRUPA 5 ANUL 5

2012

Biotransformarea

Principiile detoxifierii

Biotransformarea este definită ca modificarea unui agent chimic

(xenobiotic) în cadrul unui sistem biologic.*

Transformarea xenobioticelor joacă un rol important în menţinerea

homeostaziei în timpul expunerii chimice. Acest statut este obţinut prin

transformarea xenobioticelor liposolubile (non-polare), inexcretabile în compuşi

polari hidrosolubili accesibili eliminării prin bilă sau urină.

Rezultatele biotransformării includ facilitarea excreţiei, conversia

metaboliţilor toxici ai compusului în metaboliţi nontoxici (detoxifiere), precum

şi transformarea metaboliţilor non-toxici, non-reactivi, în metaboliţi toxici sau

reactivi (bioactivare).

Căile biochimice

Catalizatorii pentru transformarea xenobioticelor sunt încorporaţi în

reacţiile de fază I şi II. Deşi se petrec primordial în ficat, alte organe precum

rinichii, plămânii şi ţesuturile dermice prezintă capacităţi extinse de realizarea a

acestor reacţii.

Reacţiile de fază I implică hidroliza, reducţia şi oxidarea substanţelor

chimice la entităţi mai hidrofile şi de regulă mai mici.

Urmează reacţiile de fază II care realizează glucuronidarea, sulfatarea,

acetilarea, metilarea şi conjugarea cu aminoacizi a metaboliţilor de fază I.

Enzimele de fază II acţionează pe grupările funcţionale hidroxil, sulfidril, amino

şi carboxil prezente fie la nivelul compusului de bază sau metabolitului de fază

I. Prin urmare dacă o grupare funcţională este prezentă la nivelul compusului de

origine, reacţiile de fază I sunt oprite.* *

* Substanţele chimice exogene sunt denumite adesea xenobiotice atunci când substanţele străine pătrund în sistemele biologice. ** Datorită prezenţei grupărilor hidroxil, morfina trece direct în conversia de fază II, rezultând morfina-3-glucuronid, în timp ce codeina trebuie să treacă prin transformările atât a reacţiilor de fază I cât şi a celor de fază II.

Sisteme enzimatice

Căile enzimei P450

Printre enzimele de biotransformare ale fazei I, sistemul citocromului

P450 este cel mai versatil şi omniprezent. Enzimele sunt reprezentate de mono-

oxigenaze, proteine care conţin hem prezente în special în microzomii şi

mitocondriile hepatice. Enzimele sunt împărţite în familii, subfamilii sau

subtipuri de subfamilii, în funcţie de secvenţele lor de aminoacizi, şi ele

catalizează încorporarea unui atom de oxigen sau facilitează îndepărtarea unui

atom de hidrogen din substrat. Alte tipuri de enzime implicate în sistemul P450

(Ioanides, Lewis, 2004; Rodriguez-Antona et al, 2006) sunt hidrolazele,

dehidrogenazele, esterazele, enzimele implicate în N-alchilare precum şi oxigen

transferaza.

Enzimele de biotransformare de faza II includ UDP-glucuronozil

transferaza, sulfotransferazele, acetiltransferazele, metiltransferazele şi

glutation-S transferazele (Gamage, 2005). Cu excepţia reacţiilor de acetilare şi

metilare, reacţiile de fază II alături de cofactorii enzimatici interferează cu

diferite grupări funcţionale cu scopul creşterii proprietăţilor hidrofile.

Glucuronidarea este calea principală pentru reacţiile de fază II. Acestea

convertesc compuşii liposolubili, non-polari în metaboliţi polari hidrosolubili.

Reacţiile de sulfatare implică transferul grupărilor sulfat de la PAPS (3-fosfo-

adenozin-5-fosfosulfat) către xenobiotic, rezultând esterii de acid sulfuric ce

sunt ulterior eliminaţi prin urină.

Conjugarea glutationului

Conjugarea glutationului (GSH) este responsabilă de detoxifierea (sau

bioactivarea) xenobioticelor. GSH conjugaţi sunt excretaţi intacţi în bilă sau

convertiţi în acid mercapturic în rinichi şi eliminaţi prin urină.

Alte sisteme de reacţii oxidativo-reductive

Enzimele utilizate în hidroliză prin intermediul reacţiilor de fază I includ

carboxilesterazele, azo- şi nitro-reductazele şi chinonele. Carboxilesterazele

clivează esterii de acid carboxilic, amidele şi tioesterazele. Reacţiile de azo- şi

nitro-reducere presupun intervenţia a două enzime: azo- (-N=N-) reductazele din

flora intestinală şi reductazele citocrom P450 din ficat. Reacţiile de reducere a

chinonelor implică chinon reductazele şi NADPH citocrom P450 reductazele.

Primele sunt implicate în reacţiile de reducere care implică doi electroni

(detoxifiere) în timp ce ultimele implică un singur electron (bioactivare).

Enzimele oxidative cuprind alcool dehidrogenazele şi citocrom P450

oxidazele. Spre exemplu, alcool dehidrogenaza (ADH) şi aldehid dehidrogenaza

convertesc alcoolul în aldehidele corespunzătoare şi respectiv în acizi.