Autacoizi Rom Fin
-
Upload
radu-smaranda -
Category
Documents
-
view
33 -
download
2
description
Transcript of Autacoizi Rom Fin
FARMACOLOGIA HORMONILOR LOCALI
(Autacoizi)
Autacoizi – trăsături generale
Histamina, prostaglandinele şi serotonina sunt denumiţi autacoizi
Autacoizi vine din limba greacă: autos(propriu) şi akos(remediu)
Sunt denumiţi hormoni local – sunt eliberaţi din ţesuturile pe care şi acţionează
Fac parte din categoria mesagerilor primari Se deosebesc de hormoni prin aceea că sunt
produşi de mai multe categorii de ţesuturi altele decât glandele endocrine
Autacoizi - introducere
• înseamnă remediu propriu
• substanţe ce se găsesc în mod natural
• localizaţi în ţesuturi
• nu se găsesc în circulaţie în mod natural
• au diverse activităţi farmacologice şi fiziologice
• diferă de hormoni şi de neurotransmiţători
• au durată scurtă de acţiune
• în mod obişnuit sunt implicaţi în răspunsurile la diverse injurii
• locul de acţiune este limitat la locul de producere
Autacoizi - clasificare
AMINE BIOLOGIC ACTIVE:•Histamina•Serotonina (5HT – 5 hidroxitriptamina)
PEPTIDE ENDOGENE BIOLOGIC ACTIVE•sistemul renină-angiotensină-aldosteron•sistemul kinină-kalikreină•VIP (peptid vasoactiv intestinal)•ANP (peptid natriuretic atrial)•Endotelina•Neurotensina•Neuropeptidul Y•Substanţa P•CGRP (peptide înrudite genetic cu calcitonina)•Opioide endogene care formează sistemul endorfinic – enkefalinic al organismului
Autacoizi - clasificare
LIPIDE ŞI PEPTIDE BIOLOGIC ACTIVE calea ciclooxigenazei
•prostaglandine (PGAPGJ)•tromboxani (TxA, TxB)
calea lipooxigenazei•leucotriene (LTA LTE)•lipoxine•hepoxiline
calea epoxigenazei•epoxiprostaglandine•dioli•calea radicalilor liberi (ion superoxid)•isoprostani
HISTAMINA
Structură chimică: inel imidazol + grupare amino
legaţi de 2 grupări methylene
Sinteză Decarboxilare aminoacidului L-histidina catalizată de pyridoxal PO4-dependent de L-histidine decarboxylase.
HISTAMINA
Ingerată din alimente sau formată de bacterii în tractul GI
Locuri de stocare: Ţesutul perivascular – în mastocite În circulaţie – bazofile (legată de chondroitin
SO4) Alte localizări– GI, plămân, piele, inimă,
ficat, ţesut nervos, mucoasă genitală, ţesuturi cu creştere rapidă şi fluide biologice
Metabolizarea histaminei
Căi principale Dezaminare – intestin subţire, ficat,
rinichi şi monocite Metilare – intestin subţire, ficat,
piele, rinichi, timus şi leucocite Acidul N-methylimidazole acetic –
principalul metabolit urinar
Metabolizarea histaminei
Histamina - mecanisme de eliberarea din depozite
Mecanic Chimic Imunologic
Farmacodinamie
H1 - postsinaptic prezenţi în musculatura netedă, endoteliu, mucoasa
endotraheală, creier, activarea lor determină creşterea IP3 şi DAG intracelular
H2 - postsinaptic prezenţi în mucoasa gastrică, muşchi cardiac, mastocite, creier,
vene faciale, a. carotidă, a. pulmonară, unele celule imune activarea lor determină creşterea AMPc intracelular
H3 - presinaptic prezenţi în creier, plex mezenteric, alţi neuroni scade eliberarea de histamină din neuronii histaminergici
(mecanism mediat de scăderea influxului de calciu în terminaţiile nervoase)
scade eliberarea de noradrenalină, 5HT, acetilcolină
Histamina - funcţii
1. Role in răspunsul alergic – Ag + IgE (legate la membrana mastocitului şi bazofilului)
1. mediatori preformaţi2. cel mai important mecanism de eliberare /controlată
de H2 - în piele şi sânge2. Eliberarea altor autacoizi 3. Eliberare indusă de medicamente (morfină,
curarizante, amine), peptide, venin şi alţi agenti (compusul 48/80)
4. Stimulator al secreţiei gastrice5. Neurotransmitor implicat în veghe, termoreglare
Efecte farmacodinamice
Sistem nervos Sistem cardiovascular Musculatura netedă bronşică Tract GI Ţesut secretor
Acţiuni Selective ale Histaminei la om
Ţesut Acţiune Receptor CARDIOVASCULARVascularTegument facialantebraţMucoasă gastrică Arteră carotidăArteră pulmonarăArteră BasilarăArteră CoronarăAlte arteriole pre & post capilareVenule PostcapilareInimă
RVP Vasodilataţie Fluxul sanguin
Fluxul sanguin, relaxationConstricţieRelaxareConstricţieConstricţieVasodilataţie Permeabilitatea frecvenţa SA Forţa de contracţie atrială & automatismul ventricular
H1, H2H2H1, H2
H2 (?)H1H2H2H1H1H2H2
Acţiuni Selective ale Histaminei la om
Ţesut Acţiune Receptor RESPIRATORMuşchi neted bronşiolar
Contracţie (mai pronunţat)Relaxare
H1H2
GASTROINTESTINALmucoasă oxynticăMusc. netedă GI
Musc. netedă vezicii biliare
Secreţ. acid şi pepsină, Relaxare & Contracţie (mai pronunţat)Relaxare (?)
H2H1
H2 (?)
TERMINAŢII NERVOASE CUTANATE (Senzoriale)
durere & prurit(special la muşcătura de insecte & inţepătura de ac)
H1, H2 (?)
MEDULO-SUPRARENALA
Eliberarea de adrenalină H1
BAZOFILE Inhibarea degrănulării IgE – dependente
H2
Acţiuni Selective ale Histaminei la om
“triplul răspuns”prin injectare intradermică de histamină se obţine edem, roşeaţă, vasodilataţie,prin acţiunea histaminei pe:
•musculatura netedă microvasculară•endoteliu capilar sau venular•terminaţii nervoase
Agonişti histaminergici
2 Methylhistamine (H1)
Betazole (H2)
Impromidine (Agonist H2 şi antagonist H3)
Utilizări clinice: testarea funcţiei pulmonare testarea secreţiei gastrice
Antagonişti ai Histaminei
antagonişti fiziologici Adrenalina
inhibitori ai eliberării Cromoglicatul de sodiu Nedocromil
Antagonisti ai receptorilor H2 Blocanţi H2
Antagonişti ai receptorilor H1 Antihistaminice
Antihistaminice
Acţiuni ce nu sunt în legătură cu blocada receptorilor histaminici
Sedare Antiemetice Anticolinergice Antiparkinsoniene Antiadrenergice Antiserotoninice Anestezic local
Antihistaminice utilizate în clinică
Prima generaţie:Ethanolamines
Diphenhydramine Dimenhydrinate Doxylamine
Ethylaminediamine Pyrilamine
Piperazine Hydroxyzine Cyclizine Meclizine
Alkylamine Chlorpheniramine Brompheniramine
Phenothiazine Promethazine
Alte structuri Cyproheptadine
A doua generaţie Terfenadine Astemizole
Antihistaminice utilizate în clinică
A doua generaţie Loratadine Fexofenadine Terfenadina Cetirizine Hydroxyzine
Antihistaminice utilizate în clinică
Clasa chimică Prototipe Caracteristici
Prima Generaţie:1. Ethanolamine Diphenhydramine
Activitate antimuscarinică SemnificantivăSedare, somnolenţă Incidenţa simptomelor GI eficace ca antiemetic & în rău de mişcare
2.Ethylenediamine/ Ethylamine
PyrilamineMepyraminePyranesamine
Antagonist selectiv H1 activitate anticholinergică slabe efecte pe SNCSomnolenţă
3. Alkylamine ChlorpheniraminePheniramineChlorphenamine
Cel mai potentDă mai puţin somnolenţă Mai potrivit pentru bătrâniSedare /stimulare CNS
4. Piperazine Chlorcyclizine Cel mai vechiAcţiune mai prelungită Incidenţă somnolenţă
Clasa chimică Prototipe Caracteristici
HydroxyzineAcţiune prelungităLarg folosit pentru alergii cutanateDeprimant SNCAcţiune antipruriginoasă mai intensă
Cyclizine Indicat în rău de mişcare (primar)
Meclizine/Meclozine Indicat în rău de mişcare & antiemetic
Clasa chimică Prototip Caracteristici
5. Phenothiazine Promethazine Anticolinergic sedare intensa indicat în rău de miscare, antiemetic
A doua generaţie
1. Piperidine Terfenadine Înalt selectiv pe receptorii H1
receptorNe-sedativ(-) acţiune anticholinergică
(-) traversare BHE
incidenţa efectelor adverse/secundare
2. Alkylamine Acrivastine Debut rapid (30 min)(-) efect anticolinergic Reduce edemul şi roşeaţa
Potential de penetrare BHE
alergii cutanate, rinite alergice
3. Piperazine Cetirizine Rinite, urticarie(-) traversează BHE
ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H1
Farmacocinetică: bine absorbiţi din tractul GI (oral) debut – 30 min, durată – 3 - 6 ore larg distribuiţi biotransformaţi în ficat inductori enzimatici excreţie – rinichi
Utilizări Clinice
1. dermatite2. rinite alergice 3. rău de mişcare 4. greţuri şi vărsături în sarcină 5. boala Parkinson6. psihoze bipolare – fază maniacala,
schizofrenii7. Insomnie8. Reacţii adverse alergice
Efecte Adverse
1. SNC: sedare, agitaţie, nervozitate, delir, tremurături, incoordonare, halucinaţii, convulsii – mai frecvent la prima generaţie - excitaţie şi convulsii la copii
1. TGI : vărsături, diaree, anorexie, greţuri, dureri epigastrice, constipaţie, uscăciunea gurii, gâtului & cailor respiratorii, retenţie urinară - prima generaţie (acţiuni antimuscarinice)
Efecte Adverse
3. Cefalee, slabiciune4. Constricţie toracică, palpitaţii,
hipotensiune5. Tulburări de acomodare vizuală6. Hematologic - leucopenie,
agranulocitoză, anemie hemolitică7. Aritmii cardiace8. Efecte teratoge
ANTAGONISTS AI RECEPTORILOR H2
Farmacodinamie inhibă secreţia acidă gastrică (-) efect pe motilitatea gastrică, timpul de
evacuare, sfincterul esofagian, secreţia pancreatică & mucoasă
Utilizări: • treatmentul ulcerului duodenal • gastrite induse de stress• ulcer peptic
Agenţi: Cimetidine Ranitidine Famotidine Nizatidine
Efecte Adverse Cimetidina:
• cefalee, ameţeală• constipaţie, diaree• rash cutanat• alterări ale funcţiei hepatice• tulburări nervoase (bătrâni & IR)- insomnie,
halucinaţii• rar depresie medulara –granulocitopenie,
anemie aplastică• creşterea prolactin serice - ginecomastie • disfuncţii sexuale, scăderea
spermatogenezei Ranitidina:
• creşterea prolactinei serice
Interacţiuni medicamentoase
Cimetidina inhibă cyt P-450 – warfarină, phenytoin, theophylina, propanolol, diazepam,phenobarbital
Ranitidine – slab inhibitor Nizatidinea şi Famotidina – nu
inhibă cyt P – 450
Serotonina (5-Hydroxytryptamina)
Sinteză Tryptophan 5-hydroxytryptamine
Stocare: ţesut nervos ţesut enterochromafin plachete
SEROTONINA
Soursă: plante (banana, ananas, prine) animale (moluşte, arthropode, mamifere (plachete,
nu in mastocite).
Biosinteză: Hydroxylarea tryptophanului, apoi decarboxylare la
serotonină (5-hydroxy tryptamine;5-HT). Rapid absorbită in granule secretorii Acumulată in plachete degradată prin deaminare oxidativă
SEROTONINA
Receptori
5-HT1 (5HT1A, 5HT1B, 5HT1D, 5HT1E, 5HT1F)- SNC - scăderea AMPc: • vasodilataţie prin nitric oxid• efecte inotrop şi cronotropi positive • creşte motilitatea intestinului subţire • inhibă motilitatea stomacului şi intestinului
gros
5-HT2 (5HT2A, 5HT2B, 5HT2C) - plachete, m. netedă, cortex cerebral, regiunea fundică a mucoasei gastrice, plexuri coroide, hipocamp, substanţa neagră - creşte IP3: • vasoconstricţie
SEROTONINA
Receptori5-HT3 - Aria postremă, nervi senzoriali şi enterici: • Receptori neuronali – influenţează recaptarea 5-HT
5-HT4 - SNC, neuron mezenteric, musculatură netedă - Receptorul este un canal de sodiu/potasiu
5HT5A, 5HT5B, 5HT6, 5HT7- SNC
Farmacologie clinică
Agonişti serotoninici : Buspirone 5-HT1A - anxiolitic Sumatriptan 5-HT1D - antimigrenos Cisapride 5-HT4 - tulburări GI
Antagonişti Serotoninici : Cyproheptadine 5-HT2 - dumping syndrome
Ketanserin 5-HT2, 5-HT1c - Hipertensiune Ondansetron 5HT3 - greţuri, vărsături
PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA
Sinteză & metabolism Angiotensinogen (substrat plasmatic)
convertita la angiotensina I de către renina care este eliberată la stimulul ischemic renal
Angiotensina I la Angiotensina II de către angiotensin convertază (ACE, Kinaza II) în endoteliul pulmonar
Renina inhibită de propranolol Angiotensin II metabolizetă de
angiotensinază in plasmă şi ţesuturi
Efecte farmacodinamice - Angiotensina II
Vasodilataţia are loc prin combinarea scăderii nivelelor de angiotensină II şi efectul puternic vasodilator al bradykininei.
scăderii nivelelor de angiotensină II determină scăderea producţiei de aldosterone din suprarenală cu scăderea retenţieie de Na+ şi apă în tubul distal renal
Scad efectele stimulatorii simpatice de către angiotensin II
PEPTIDE BIOGENE - ANGIOTENSINA
Efecte Vasoconstricţie puternică Creşte rezistanţa vasculară peripheral Creşte presiunea sanguină Stimulează direct cordul Facilitează eliberarea de adrenalină şi
aldosteron creşte reabsorbţia de Na în tubii renali eliberează ADH (vasopresina) pentru a corecta
volumul sanguin
Blocanti neselctivi ai receptorilor pentru angiotensină (AT1 & AT2) SARALAZIN
Blocanti selectivi ai receptorilor pentru angiotensină (AT1) LOSARTAN VALSARTAN CANDESARTAN TELMISARTAN EPROSARTAN
LOSARTAN
efecte similare cu ale ACEI cu excepţia faptului că nu interferă catabolismul bradikininei
primul reprezentant al grupului produce vasodilataţie blochează secreţia de aldosterone cu scăderea
ulterioară a TA şi scăderea retenţiei de Na+ şi apă
Inhibitori ai ACE
CAPTOPRIL TEPROTID ENALAPRIL CILAZAPRIL LISINOPRIL ALACEPRIL FOSINOPRIL ALTIOPRIL RAMIPRIL FENTIOPRIL MOEXIPRIL PIVALOPRIL QUINAPRIL ZOFENOPRIL BENAZAPRIL DELAPRIL PERINDOPRIL SPIRAPRIL TRANDOZAPRIL
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice
inhibă degradarea bradikininei - explică efectul anti HTA (bradikinina are efect vasodilatator prin producerea de PGE2) stimulează tusea bronhospasm (contraindicat în astm bronşic)
scade nivelul de colagen plasmatic (scade remodelarea după IMA)
scade presiunea de filtrare glomerulară renală (pot fi indicaţi în glomerulopatia diabetică)
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice
nu influenţează forţa de contracţie a cordului (poate fi administrată şi la cei cu insuficienţă cardiacă)
scade TA sistolic, diastolică fără tahicardie compensatorie
scade eliberarea de endotelină (substanţă vasoconstrictoare)
stimulează eliberarea de prostaglandină vasodilatatoare (PGE1, I2) - hTA ortostatică la prima doză
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice
previne hipertrofia de ventricul stâng şi remodelarea post IM - tratament de elecţie IMA
blocarea fibrozei miocardice şi vasculare (nu este completă pentru că IEC nu inhibă şi angiotensina) - de elecţie în insuficienţa cardiacă
scăderea nivelelor sanguine de K+, Na+ inhibarea enzimei de conversie
intramiocitare şi la nivelul musculaturii netede vasculare - sunt eficiente în tratamentul HTA fără renină crescută sau chiar cu renina scăzută
Inhibitori ACE – efecte farmacodinamice
blochează incomplet producţia de aldosteron (pentru că nu blochează şi producţia de angiotensină I)
apare retenţia hidrosalină - edeme după administrarea de lungă durată
la diabetici creşte sensibilitatea receptorilor insulinici la insulină - creşte riscul hipoglicemiei
pot fi administrate la HTA cu insuficienţă renală, dializă dacă cl. creatinină 30 ml / min.
Inhibitori ACE – utilizări terapeutice
HTA – la tineri în monoterapie In asociere cu diuretice Reduc progresia nefropatiie diabetice la ~24 ore post-IM reduce mortalitatea şi
post-MI CHF incidenţa re-infarctizarii.
Inhibitori ACE – efecte adverse
hipotensiune ortostatică hiperkalemie efecte nefrotoxice Tuse seacă, rash, febră şi rar angioedem –
datorita inhibării degradării bradykininei gravarea insuficienţei renal – la pacienţi cu
stenoză severă de arteră renală bilateral teratogenitatea scade sensibilitatea tactilă creşte acidul uric (adm. cr.) Captopril, Alocepril, Moexipril
neutropenie, alterarea gustului (tranzitor), proteinurie (tratament îndelungat)
PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA
Efecte farmacodinamice mediază nocicepţia (durerea) Reglează TA (vasodilator) Creşte permeabilitatea capilară Reglează echilibrul hidroelectrolitic Stimulează contractilitatea intestinului Stimulează sinteza prostaglandinelor Produce leziuni tisulare în inflamaţie infecţii
virale, reacţii allergice Contractă musculatura netedă
PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA
SintezăPrekallikrein Kallikrein(Plasma) Hagman factor (XIIa) (plasma &ţes.)
(activat de colagen)
1. (Bradi)kininogen Bradykinin, Kallidin
(alpha-2 globulină Kallikrein (nonapeptid)(decapeptid)
High and low m.w. (Activated by peptidases)
Kallidin, un decapeptid, cu aceleaşi efecte cu bradikinina. Este sintetizat odată cu Bradikinina
Amândouă sunt metabilizate la agenţi inactivi de către kinases II/ ACE
PEPTIDE BIOGENE - BRADYKININA , KALLIDINA
Receptori B1 - mediază vasoconstricţia, sensibil la
metaboliţi B2 - mediază vasodilataţia, permeabilitatea,
contracţia musculaturii netede, durerea B3 - mediază contracţia traheii de cobai, nu
este antagonizat de antagonişti B1 or B2
Prostaglandinele
Phospholipids Phosphatidylinositides
Phospholipase A2 Phospholipase C +DG lipase
Arashidonic acid
lipoxygenase Epoxygenase Cycloxygenase(cox I ,II) leukotriene Epoxide PGs TXs
Efecte farmacodinamice
Cardiovascular plachete şi celule sanguine PGI2, PGE2, TXA2 rinichi organe reproductive
Feminine (PGE2 PGF2 acţiune ocitocica puternică)
masculine (PGE PGF în materialul seminal fertil)
sistem nervos febră (PGE1,2) somn (PGD2) neurotransmisie (PGE inhibă eliberarea de NE)
organe neuroendocrine PGE iniţiază eliberarea GH-TSH- ACTH-FSH-LH
măduva osoasă PGE2 creşte turnover
ochi - PGE, F
Efecte farmacodinamice
Farmacologie clinică
Avort Dinoprostone (vaginal, gel, PGE2)
Carboprost (injecţie intra-amniotică PGF2 )
Suprimarea secretiei gastrice Mifepristone +Misoprostol
Facilitarea travaliuluiDismenoree ( AINS)Disfuncţii Erectile
lprostadil (PGE1)
Hipertensiunea pulmonară Epoprostenol (Prostacycline)
Persistenţa canalului arterial Transpoziţia marilor vase
Alprostadil (PGE1)
Intârzierea închiderii canalului arterial Indomethacin (AINS)
Farmacologie clinică
sânge sistem respirator sistem GI
Misoprostol inflamaţie, durere, febră
Farmacologie clinică
INHIBITORI AI CĂII LEUKOTRIENELOR
Două modalităţi de întrerupere a căii leukotrienelor: Inhibarea ai 5-lipoxygenase (sinteza). Inhibarea legării leukotrienei D4 la
receptorul său din ţesuturi (acţiune)
Zileuton - un inhibitor al 5-lipoxygenase.
Zafirlukast şi Montelukast - antagonistal receptorilor LTD4.
INHIBITORI LEUKOTRIENICI
Efectele pe simptome (lumenul căilor aeriene, reactivitatea bronşică şi inflamaţie) mai puţin marcate decât corticoizii inhalatori
Eficienţi în reducerea exacerbărilor Avantaj: administrare orală Astmatici sensibili la aspirină
INHIBITORI LEUKOTRIENICI
Zileuton cel mai prescris 4 administrări zilnice Ocazional toxicitate hepatică Antagoniştii receptorilor sunt siguri
pentru administrare