REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011 41

AMIODARONA I TULBURRILE FUNCIEI TIROIDIENE

Amiodarona and thyroidal dysfunctions

Dr. Mihai Cezar Popescu, Dr. Delia Marga IvanSecia Medical II, Spitalul Clinic CF1 Witting, Bucureti

REZUMATAmiodarona, creat n 1961 de compania farmaceutic Labaz (Belgia), este unul dintre agenii terapeutici cei mai prescrii n terapia tahiaritmiilor cardiace, la nivel mondial, datorit efi cienei sale unanim recunoscute. Din punct de vedere chimic, este un compus benzofuranic iodat, prezentnd evidente asemnri structurale cu tiroxina, substan hormonal eliberat n mod fi ziologic de glanda tiroid.

Cuvinte cheie: Amiodarona, aritmii cardiace

ABSTRACTAmiodarona, created in 1961 by Labaz Pharmaceutical, Inc. (Belgium), is one of the most prescripted therapeutic agents in cardiac tahiarithmias, globally, because its effi ciency unanimous recognized. From a chemical point of view, it is a benzofuranic iodinate composite, presenting obvious structural resemblance with thyroxin, a hormonal substance liberated physiologically by the thyroid gland.

Key words: Amiodarona, cardiac arrhythmias

Adresa de coresponden:Dr. Mihai Cezar Popescu, Spitalul Clinic CF1 Witting, Calea Plevnei, Nr. 142-144 Bucureti

EDUCAIE MEDICAL CONTINU 9

INTRODUCERE

Aparinnd clasei III de antiaritmice n clasifi -carea Vaughan Williams (1), amiodarona, creat n anul 1961 de compania farmaceutic Labaz (Belgia), este unul dintre agenii terapeutici cei mai prescrii n terapia tahiaritmiilor cardiace, la nivel mondial, datorit efi cienei sale unanim recunoscute (2,3). Din punct de vedere chimic, este un compus ben zofuranic iodat, prezentnd evidente asemnri struc turale cu tiroxina, substan hor monal eli-berat n mod fi ziologic de glanda tiroid. La fi ecare 200 mg (1 tablet), cantitatea de iod organic este de 75 mg, iar din acesta, 8-17% este eliberat ca iod liber (4,5). Fiind nalt lipo solubil, amiodarona se concentreaz n special n esutul adipos, muchi, fi cat, pulmon i tiroid i n mai mic msur n

rinichi i creier, eliberarea din aceste esuturi efectundu-se lent. n esen, mecanismul intim de aciune al amiodaronei (1,2) se refer la : prelungirea duratei potenialului de aciune al fi brei miocardice, prelungirea perioadei totale refractare mai ales la nivel atrial i al sistemului His Purkinje, dar i a miocardului ventricular, scderea automatismului nodului sinusal. Determin ncetinirea conducerii atrio-ventriculare, scderea frecvenei cardiace i determin alungirea semnifi cativ a intervalului Q-T pe electrocardiograma standard. Este un produs cu biodisponibilitate redus. Timpul de njumtire a concentraiei sale serice este apreciat la circa 100 de zile (6), o cantitate excesiv putnd persista n depozite tisulare chiar pn la 9 luni dup ncetarea administrrii terapeutice.

Metabolizarea amiodaronei se face prin de-alchilare pn la produsul fi nal desetilamiodarona

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 201142

(DEA), al crei timp de njumtire este de circa 57+/- 27 zile.

66-75% din cantitatea de amiodaron este eli-minat din organism pe cale biliar i n fi nal, prin scaun (5). Concentraia intratiroidian a DEA este ridicat, iar toxicitatea sa asupra celulelor tiroidiene este superioar amiodaronei (7).

Cercetri recente aduc n atenie i faptul c substana este capabil s traverseze bariera pla-centar i, de asemenea, c poate atinge concentraii ridicate n laptele matern. Ca urmare, amiodarona poate produce perturbri ale funciei tiroidiene fetale (Martino, 2001) sau ale nou-nscutului, n cazul n care mama urmeaz acest tratament n perioada lactaiei (8).

Necesitatea aducerii la zi a datelor referitoare la infl uena pe care administrarea amiodaronei o poate exercita asupra funciei tiroidiene este susinut de dou observaii recente: creterea incidenei globale a patologiei tiroidiene (de exemplu, n Republica Moldova (9), aceasta s-a ridicat de la 2,5% n 1995 la 13,6% n anul 2008, corelat i cu urmrile acci-dentului de la Cernobl; prevalena total a guii n rile Europei de Est (10) a atins 27,2% n 2003; n Romnia, se consider c toat populaia este cu risc tiroidian), respectiv creterea important a ratei anuale a incidenei tireotoxicozei i hipotiroidiei induse de amiodaron.

AMIODARONA I FUNCIA TIROIDIAN

Efectele tiroidiene ale terapiei cu amiodaron sunt diverse, ele oscilnd de la modifi carea discret a parametrilor de funcie tiroidian i pn la dis-funcie glandular net. Ele sunt fi e intrinseci (7), rezultate din nsei proprietile inerente ale me-dicamentului, fi e reprezint efecte farmacologice in duse de ncrcarea cu iod a organismului (11) (se elibereaz o cantitate de 50-100 ori mai mare dect cantitatea de iod eliberat n mod normal) (5).

Cheia interferenei amiodaronei cu funcionali-tatea tiroidian este faptul c aportul su crescut de iod inhib activitatea enzimatic a 5-deiodinazei tip 1 care deplaseaz atomul de iod de pe inelul ex-terior al tiroxinei (T4) i formeaz triiodotironina (T3) i din inelul exterior al rT3( reverse T3) pentru formarea de 3,3-diiodotironin. Totodat, amio-darona inhib i activitatea 5- deiodinazei tip 2 care convertete T4 n T3 la nivel hipofi zar.

Att amiodarona, ct i metabolitul su DEA au efecte citotoxice dovedite la nivelul esutului ti-roidian. Studii aprofundate (2) au evideniat modi-fi cri ultrastructurale care indic acest lucru: afec-tarea arhitectonicii tiroidiene, focare de apoptoz i

necroz, lipofuscinogeneza, apariia de infi ltrate macrofagice, reticul endoplasmic foarte dilatat, focare de infi ltrat limfocitar nespecifi c. Efectul direct al amiodaronei asupra celulelor tiroidiene se datoreaz defi cienei n a scpa de efectul Wolff-Chaikoff (fenomen de autoreglare ce const din scderea nivelului seric al hormonilor tiroidieni ca urmare a aportului crescut de iod). Cu toate acestea, se apreciaz c 86% dintre pacienii tratai cu amio-daron rmn eutiroidieni. De altfel, modifi crile fi e n sensul tireotoxicozei, fi e n al hipotiroidiei, atunci cnd se produc, sunt concordante cu canti-tatea de iod preexistent n organismul individului.

Efecte acutePrimul parametru care se modifi c este valoarea

TSH. Dei concentraia seric a TSH nu depete n mod obinuit nivelul de 20 mU/L i aceasta n mod tranzitoriu n primele zile de tratament, acesta nregistreaz uneori o cretere de la 39% la 65% dup 24-48 ore de tratament cu amiodaron (4). Dup ncrcarea intravenoas cu amiodaron, pot fi semnalate creteri semnifi cative ale TSH chiar i din prima zi de tratament (12,13).

Amiodarona induce un grad de hipotiroidie la nivel tisular, datorit scderii numrului de receptori pentru catecolamine asociat diminurii efectului T3 asupra adrenoreceptorilor beta (Disatnik et al. 1991). Creterea iniial a nivelului plasmatic al TSH (14) este consecina scderii nivelului T3 intrapituitar datorit scderii diminurii 5-deioni-drii T4 la T3 n hipofi z precum i datorit di-minurii transportului intracelular al T4 i inhibrii 5-deionidazei tip 1. n plus, DEA se leag de receptorii intracelulari i acioneaz ca T3 anta-gonist. Dup zece zile de tratament, nivelul seric al TSH se stabilizeaz la un nivel apreciat ca fi ind de circa 2,7 ori mai mare dect nivelul bazal.

Administrat la eutiroidieni, amiodarona induce imediat o scdere a nivelului seric al T3 i o cretere corespunztoare a concentraiei serice a T4, freeT4, rT3 i a TSH. Nivelul concentraiei de iod asociat tratamentului cu amiodaron realizeaz o inhibiie de protecie a sintezei de T4 i T3 la nivel tiroidian i eliberarea lor din esutul tiroidian (efectul Wolff-Chaikoff) n cursul primelor dou sptmni de tratament. Vrful concentraiei serice de T4 i free T4 este atins n ziua a cincea de tratament. O cretere paralel a nivelului seric al rT3 debuteaz nc din ziua 1 i se datoreaz inhibiiei meta-bolismului periferic al T3. Totui nivelul T3 scade semnifi cativ n cursul tratamentului datorit scderii sintezei i secreiei acestuia, dar n special datorit scderii simitoare a 5deiodinrii T4 la T3 n

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011 43

esuturile periferice (mai ales n fi cat) precum i ca urmare a scderii clearance-ului T4 i rT3 (15). Dup zece zile de tratament, concentraia seric de T3 este cu 19% inferioar celei bazale (13).

Inhibiia persist timp de cteva luni dup sistarea tratamentului (14,16).

Efecte croniceDup 3 luni de tratament cu amiodaron, este

atins nivelul de croazier al concentraiei hor mo-nilor tiroidieni. n aceast perioad, valorile freeT4 i rT3 se menin la cota maxim a normalului sau, eventual, l depesc cu puin, n timp ce concentra-ia T3 rmne uor sczut (n mod obinuit, la limita inferioar a normalului).

Nivelul seric al TSH revine progresiv la o va-loare normal, dup 12 sptmni de tratament (11). Acest fapt s-ar datora creterii produciei de T4 (17), posibil datorit creterii iodului depozitat intratiroidian i eludrii efectului Wolff-Chaikoff care depeste n parte blocada producerii de T3 i are ca urmare creterea nivelului seric la T3 (ctre limita superioar a normalului) (18). Nu poate ns fi totui, cu totul exclus nici hipotiroidismul la nivel tisular.

Disfuncia tiroidian indus de amiodaronIndependent de aportul de iod, incidena dis-

funciei tiroidiene indus de amiodaron este cu-prins ntre 4 i 18% dintre cazurile tratate, dei unele studii evoc o inciden a hipotiroidiei amio-daronice care se ridic pn la 32%, respectiv a hipertiroidiei de pn la 23% (Harjai et al. 1997).

Sub aspectul manifestrilor clinice, dei acestea sunt n majoritatea cazurilor discrete, pot uneori s mbrace un aspect dramatic, cu manifestri cardiace chiar amenintoare de via. Riscul de apariie a disfunciei tiroidiene amiodaronice i riscul ca aceasta s se manifeste zgomotos este mult crescut prin coexistena sexului feminin, a unor cardiopatii cianogene (Newnham et al.,1988) i a unei doze zilnice de amiodaron de peste 200 mg.

Hipotiroidia indus de amiodaronFrecvena maxim a acesteia se regsete n

ariile geografi ce caracterizate prin aport sufi cient de iod (de exemplu: 5% n Italia, 22% n SUA, 6,9% n Olanda) (2,19).

Tiroidita autoimun Hashimoto este responsabil de circa 68% din patologia tiroidian preexistent tratamentului antiaritmic. Aceasta este considerat drept cel mai frecvent factor de risc n ceea ce pri-vete apariia i evoluia hipotiroidiei amiodaronice.

Exist o uoar predominan la sexul feminin (raport femei:brbai 1,5:1 ) i la vrstnici. Afectarea nespecifi c a foliculilor tiroidieni se sumeaz, n aceste cazuri, cu leziunile autoimune preexistente, accelernd evoluia tiroiditei ctre hipotiroidie. La 50% dintre pacienii fr anticorpi anti-tiroidieni decelabili nainte de tratamentul cu amiodaron, acetia apar n contextul iniierii tratamentului. Dup Calbert et al.(1987) un nivel bazal al TSH preexistent, ar indica preexistena unei patologii tiro idiene autoimune, cu risc superior de declanare a hipotiroidiei.

Nu ar exista o corelaie direct ntre doza zilnic sau cumulat de amiodaron i riscul de apariie a hipotiroidiei.

Din punct de vedere patogenic, se observ c tiroida afectat de autoimunitatea preexistent pare mai susceptibil fa de efectul inhibitor al iodului asupra sintezei hormonale i nu poate eluda efectul Wolff-Chaikoff; testul de eliberare de perclorat este pozitiv, indicnd un defect n organifi carea iodului. Pe culturi celulare, se constat un efect inhibitor mai intens i persistent asupra AMPciclic stimulat de TSH.

Din punct de vedere terapeutic, se consider c, dac aceasta este strict necesar, administrarea de amiodaron poate fi continuat n asociere cu tra-tamentul hormonal de substituie. De elecie, este utilizat levotiroxina (L-T4), putndu-se iniia cu doze mici (25-50 microg/zi) i crescnd progresiv doza pn la normalizarea nivelului TSH. Se re-comand meninerea nivelului TSH ctre plafonul superior al normalului. Concentraia seric a TSH este indicatorul optim pentru ajustarea dozei de L-T4. La pacienii cu tiroidite autoimune, se reco-mand reevaluri la fi ecare 6 luni de tratament, pentru a stabili necesitatea continurii acestuia.

Dac ntreruperea tratamentului cu amiodaron este posibil fr riscuri pentru pacient, remisia hipotiroidiei survine n mod spontan dup 3-4 luni.

Tireotoxicoza indus de amiodaronAmiodarona reprezint o cauz notorie de hi-

pertiroidie (20), dei valoarea dozei zilnice sau cumulate nu ar fi relevante n ceea ce privete frecvena apariiei sale. Din punct de vedere pato-genic, mecanismele autoimune par a avea un rol minor. Anticorpii anti-tiroglobulin, antiperoxidaza i anti-receptori TSH apar numai la persoane cu patologii tiroidiene preexistente. Nu se citeaz tul-burri de organifi care a iodului, iar cantitatea intra-tiroidian de iod este semnifi cativ crescut.

Din punct de vedere clinic, debutul poate fi pre-coce, exploziv, dar manifestrile caracteristice pot

REVISTA MEDICAL ROMN VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 201144

Stroescu V.1. Farmacologie clinic (Ed. Medical, Bucureti, 1997)Padmanabhan H.2. Amiodarone and thyroid disfunction. South Med. J. 2010; 103 (9):922-930Testa A., Ojetti V., Migneco A. et al.3. Use of amiodarone in emergency. Eur.Rev.Med.Pharmacol.Sci. 2005;9:183-190Rao R., McCready V., Spathis G. 4. Iodine kinetic studies during amiodarone treatment. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1986; 62:563-568Ursella S., Testa A., Mazzone M. et al.5. Amiodarone-induced thyroid disfunction in clinical practice. Eur.Rev.Med.Pharmacol.Sci. 2006;10:269-278Wiersinga W., Trip M. 6. Amiodarone and thyroid hormone metabolism. Postgrad.Med.J. 1986; 62:909-914Beddows S., Page S., Taylor A. et al.7. Cytotoxic effects of amiodarone and desethylamiodarone on human thyrocytes. Biochem. Pharmacol. 1989; 38:4397-4403deWolf D., deSchepper J., Verhaaren H. et al.8. Congenital hypothyroid goiter and amiodarone. Acta Paedr.Scand. 1988;77:616-618Tbrna A. 9. Particularitile epidemiologice, clinic-morfologice i chirurgicale ale adenomului i cancerului glandei tiroide (Teza de doctorat, Chisinau, 2010)Niescu M10. Tulburrile prin defi cit de iod problem de sntate public. Pdf. 2007Basaria S., Cooper D.11. Amiodarone and the thyroid . Am.J.Med. 2005; 118:706-714Safran M., Fary S., Bambini G. et al.12. Effects of amiodarone and desethylamiodarone on pituitary deiodinase activity and thyrotoxin secretion in the rat. Am.J.Med.Sci. 1986; 292:136-141

Lervasi G., Clerico A., Bonini R. et al.13. Acute effects of amiodarone administration on thyroid function in patients with cardiac arrhythmias. J.Clin.Endocrinol.Metab. 1997; 41:1039-1044Nademanee K., Singh B., Callahan B. et al 14. Amiodarone, thyroid hormone indexes and altered thyroid function : long-term serial effects in patients with cardiac arrhythmias. Am.J.Cardiol. 1986; 58:981-986vanBeeren H., Bakker O., Wiersinga W.15. Desethylamiodarone is a competitive inhibitor of the binding of thyroid hormone to the thyroid hormone alpha-1 receptor protein. Mol.Cell.Endocrinol. 1995; 112: 15-19Amico J., Richardson V., Alpert B. et al16. Clinical and chemical assessement of thyroid function during therapy with amiodarone. Arch.Intern.Med. 1984; 144: 487-490Unger J., Lambert M., Jonkheer M. et al17. Amiodarone and the thyroid pharmacological, toxic and therapeutic effects. J.Intern.Med. 1993; 233: 435-443Eng P., Cardona G., Fary S. et al18. Escape from acute Wolf-Chaikoff effect is associated with a decrease in thyroid sodium/iodide symporter messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology 1999; 140 : 3404-3410Trip M., Wiersinga W., Plomp T.19. Incidence, predictability and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis and hypothyroidism. Am.J.Med. 1991; 91: 507-511Daniels G.20. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2001; 86: 3-8

BIBLIOGRAFIE

aprea i dup mai muli ani de tratament antiaritmic sau chiar la cteva luni dupa ntreruperea acestuia. Este semnalat mai frecvent n zone geografi ce cu aport sczut de iod.

Se difereniaz dou tipuri: tipul I care apare la pacieni cu patologie tiroidian preexistent i s-ar datora creterii sintezei i eliberrii de hormoni tiroidieni, i respectiv tipul II care apare brusc n cursul tratamentului cu amiodaron, uneori cu agra-vare rapid. Nu totdeauna deosebirile dintre cele dou tipuri sunt foarte tranante.

Din punct de vedere terapeutic, recent a revenit n actualitate utilizarea percloratului de potasiu, dei aceasta rmne limitat din cauza toxicitii sale renale i hematologice. Este foarte efi cient n

aso ciere cu tionamidele. Pentru tipul II nu se impune sistarea tratamentului cu amiodaron, realizndu-se ameliorri importante prin simpla asociere cu corticoterapia. Se recomand prednison ( 40-60 mg/zi) timp de 1-2 luni, cu scderea treptat a dozei (n minim 3 luni). Poate fi utilizat i dexametazona (3-6 mg/zi) timp de 7-12 sptmni.

n ceea ce privete tipul I, ntreruperea tratamen-tului cu amiodaron reprezint un principal dezi-derat, ori de cte ori este posibil, dei unii autori iau in consideraie riscul agravrii simptomatologiei i a strii cardiace (2). Trip i colaboratorii (1994) co-munic 2 cazuri n care tratamentul endocrinologic corect a permis continuarea cu succes a terapiei antiaritmice.