8. Sarcoidoza

Introducere

Sarcoidoza este o afecþiune granulomatoasãsistemicã, necazeificantã, de etiologie necunoscutã,afectând numeroase organe ºi þesuturi. Ganglioniilimfatici, ficatul, splina, pielea, ochii, oasele miciale mâinilor ºi picioarelor, glandele salivare suntcel mai frecvent afectate.

Termenul de sarcoidozã provine din limbagreacã unde sarco înseamnã „carne”, eidos

„asemãnãtor”, iar osis „afecþiune”. O primã descrierea acestei afecþiuni pare sã aparþinã lui Hutchinsondatând din 1878. Besnier raporteazã în 1889 oasociere a leziunilor roºii-albãstrui de la nivelul feþeiºi nasului cu tumefierea degetelor. Tenneson în 1892a adãugat descrierea histologicã. În 1898 Hutchinsona prezentat doi pacienþi cu leziuni ale pielii, probabilcu sarcoidozã, denumind afecþiunea boala Mortimerdupã unul dintre pacienþi.

111

SARCOIDOZA

A. OANÞÃ*

Braºov

DermatoVenerol. (Buc.), 53: 111-121

Summary

Sarcoidosis is a systemic noncaseating granulomatousdisorder of unknown etiology involving many organs andtissues. This has a worldwide spread with large geographicvariations. Sarcoidosis affects both sexes with variablepreponderance in all ages and races.

The cutaneous manifestations may occur in any stageof sarcoidosis. Because of their clinical polymorphisms thedifferential diagnosis for sarcoidosis includes manydermatologic diseases.

The histopathology shows a granulomatous inflam-matory process that is identical in both cutaneous andvisceral lesions. Radiographic diagnosis is done by chestradiography that divide sarcoidosis in four evolutive stages.

The prognosis of sarcoidosis is favorable in most cases.Death is rare being especially due to heart and respiratoryfailure.

The systemic glucocorticoids are the first-linetreatment in sarcoidosis for their anti-inflammatory andanti-granulomatous effects.

Key words: sarcoidosis, noncaseating granuloma,lupus pernio, erythema nodosum.

* Universitatea Transilvania Braºov.

Rezumat

Sarcoidoza este o afecþiune granulomatoasã sistemicã,necazeificantã, de etiologie necunoscutã, afectândnumeroase organe ºi þesuturi. Afecþiunea este rãspânditã peîntreaga suprafaþã a globului dar cu mari variaþii geo-grafice. Afecteazã ambele sexe cu o preponderenþã variabilãindiferent de vârstã sau rasã.

Manifestãrile cutanate ale sarcoidozei pot apãrea înorice stadiu al bolii iar polimorfismul lor impunediagnosticul diferenþial cu numeroase boli dermatologice.

Histopatologia aratã o imagine granulomatoasãidenticã atât pentru localizãrile cutanate cât ºi pentru celeviscerale. Radiografia toracicã stabileºte diagnosticulradiologic al sarcoidozei împãrþind evolutiv afecþiunea înpatru stadii.

Prognosticul imediat ºi la distanþã al sarcoidozei estefavorabil în majoritatea cazurilor. Decesul este rar fiinddatorat în special insuficienþei respiratorii ºi cardiace.

În privinþa tratamentului corticoterapia sistemicãreprezintã tratamentul de primã intenþie prin efectul sãuantiinflamator ºi antigranulomatos.

Cuvinte cheie: sarcoidoza, granuloame necazeificante,lupus pernio, eritem nodos.

REFERATE GENERALE

Boeck a fost primul care a dezvoltat conceptulacestei boli cu afectarea atât a pielii cât ºi aorganelor interne concept preluat ulterior în 1914de Schaumann. Acesta din urmã a fost cel care areunit într-o lucrare remarcabilã leziunilecutanate, ganglionare, osoase ºi viscerale,edificând cadrul unei noi boli generale pe care adenumit-o limfogranulomatoza benignã ºi careulterior a primit pe drept numele lui Schaumann.

Prevalenþã ºi incidenþã

Sarcoidoza afecteazã ambele sexe cu opreponderenþã variabilã, indiferent de vârstã saurasã. De obicei vârful de incidenþã se aflã între 25ºi 35 de ani, dar un al doilea vârf de incidenþã segãseºte între 45 ºi 65 de ani [6, 17]. Cel mai frec-vent sarcoidoza debuteazã iarna ºi primãvara [12].

Sarcoidoza este rãspânditã pe întreagasuprafaþã a globului dar cu mari variaþiigeografice. Prevalenþa bolii este mult mai micã înzonele tropicale decât în cele temperate. ÎnDanemarca, Suedia ºi Norvegia incidenþasarcoidozei depãºeºte 500/0000, este 200/0000 înMarea Britanie, 100/0000 în Franþa, 90/0000 înGermania, 70/0000 în Grecia, 1,40/0000 în Spania ºiJaponia [7, 18, 20]. În Statele Unite ale Americiiincidenþa sarcoidozei variazã de la 10 la 140/0000la populaþia albã ºi între 35,5 ºi 640/0000 lapopulaþia de culoare [33].

Etiopatogenie

Originea sarcoidozei rãmâne necunoscutãmotiv pentru care au fost elaborate mai multeteorii.

a) Predispoziþia geneticã se bazeazã pe existenþacazurilor familiale sau apariþia sarcoidozei lagemeni, precum ºi pe frecvenþa afecþiunii laportoricanii din New York ºi a irlandezilor ºiindienilor din Londra.

Studiile serologice au demonstrat prezenþaanumitor alele ale HLA de clasa I ºi II localizate pecromozomul 6 care pot predispune la sarcoidozã[19]. Într-un grup de 233 pacienþi europeni cusarcoidozã a existat o asociere pozitivã între boalãºi HLA-1, -B8 ºi -DR3. A existat de asemenea oasociere pozitivã între HLA-B27 ºi sarcoidozalimitatã la plãmâni. HLA-B13 ºi -B35 s-au asociatmai frecvent cu debutul precoce al bolii, iar HLA-DR3 a fost asociat cu o evoluþie mai bunã a bolii.

Se pare cã un anumit tip de HLA poate sãdetermine mai degrabã un anumit aspect al boliidecât sã determine apariþia bolii.

b) Teoria imunologicã implicã macrofagelelocale care ar prezenta antigenul limfocitelor TCD4 cu fenotip Th1. Cel mai probabil limfociteleT acþioneazã în douã direcþii: spre recunoaºtereaantigenului ºi spre amplificarea rãspunsuluiimun celular local [14].

Redistribuirea celulelor spre sângele perifericºi proliferarea lor în þesuturi conduce la procesulinflamator [8]. Când limfocitele recunoscmoleculele specifice de adeziune (E-selectina) lanivelul celulelor endoteliale se produce ocompartimentare a celulelor T CD4 [15]. Odatãcompartimentizate producþia de citokine acelulelor CD4 (IL-2, IFNγ, TNFα) ºi alte celuleimunologic active (macrofage, celule naturalkiller, mastocite) intensificã proliferarea limfo-citarã spre formarea de granuloame [10]. Astfel ianaºtere un rãspuns imun celular antigen-dependent exagerat strict localizat la nivelulorganelor þintã [10]. Granuloamele se hiali-nizeazã, apoi devin fibrozate luând naºterecicatrici tisulare. Se crede cã are loc o schimbare aprofilului citokinelor spre cel de tip Th2 (IL-4)trecând astfel în faza fibroproliferativã [1].

c) Factorii infecþioºi au fost ºi ei implicaþi înetiopatogenia sarcoidozei. Asocierea dintretuberculozã ºi sarcoidozã rãmâne controversatã.Studiile pentru detectarea ADN-ului mico-bacterian au fost neconcludente. Alte dovezisuplimentare împotriva rolului micobacteriilor însarcoidozã includ lipsa culturilor pozitive pemedii specifice din þesuturile afectate desarcoidozã, tuberculoza nu se exacerbeazã pedurata tratamentului cu imunosupresoare dinsarcoidozã, vaccinarea BCG nu reduce incidenþasarcoidozei, iar medicaþia tuberculostaticã esteineficientã în sarcoidozã [9, 39, 41].

Histoplasma este exclusã prin distribuþia eigeograficã limitatã. Aspergilus ºi Nocardiainvadeazã în mod secundar leziunile. BaciliiGram negativi, Propionobacterium acnes,mycoplasma, Yersinia, protozoarele, metazoarele,toxoplasma sunt de asemenea excluse. Dintrevirusuri cel mai des incriminat a fost virusulEpstein-Barr. Di Alberti ºi colab. au sugeratoriginea viralã a sarcoidozei dupã detectareaherpes virusului tip 8 în þesutul sarcoidozic [11].

112


Granieri ºi colab. au gãsit pânã în anul 1995 doar8 pacienþi având sarcoidozã ºi infecþie HIV [13].

d) Factorii de mediu ºi ocupaþionali au fostincriminaþi datoritã similitudinii dintresarcoidozã, granulomul cronic la beriliu ºialveolita alergicã. Teoria polenului ca ºi cauzã asarcoidozei a fost respinsã. Totuºi ocupaþia ºimediul de viaþã al bolnavilor trebuie cunoscut.Unele profesii ar fi asociate mai frecvent cusarcoidoza: lucrãtorii din sistemul sanitar,fochiºtii sau echipajele avioanelor de transport. Oserie de autori considerã sarcoidoza ca fiindprodusã de unul sau mai mulþi factorineidentificaþi [35].

Sarcoidoza familialã

Aceasta este bine cunoscutã dar frecvenþa eieste rarã. Relaþiile care predominã cel mai multsunt frate-sorã ºi mamã-copil. Tendinþa este deapariþie la vârste similare, cu prezenþa decaracteristici clinice ale bolii asemãnãtoare. Existãînsã ºi cazuri de apariþie a bolii la soþ ºi soþiepunându-se întrebarea dacã sunt întâmplãtoaresau ar exista un agent transmisibil. Se pare cãfactorii de mediu ºi mai ales genetici ar firesponsabili pentru apariþia acestor cazurifamiliale.

Manifestãri cutanate ale sarcoidozei

În medie 25% dintre cazurile de sarcoidozãprezintã ºi manifestãri cutanate. Acestea potapãrea în orice stadiu al bolii dar cel mai frecventla debutul bolii. Leziunile cutanate din sar-coidozã sunt împãrþite în specifice ºi nespecifice.

Leziunile cutanate specifice conþin granuloame,pe când cele nespecifice sunt procese reactive. Îngeneral leziunile cutanate specifice nu au osemnificaþie prognosticã neputând fi corelate cuextinderea afectãrii sistemice ºi neanunþând oformã mai gravã de sarcoidozã [16, 23, 44].Totuºi, Olive ºi Kataria [29] au observat cãleziunile cutanate din sarcoidozã, altele decâteritemul nodos, se asociazã mai frecvent cuadenopatii ºi hepatomegalie decât formele desarcoidozã fãrã afectare cutanatã.

Eritemul nodos este o manifestare nespecificã asarcoidozei apãrând mai ales la femeile tinere(fig. 1). Eritemul nodos indicã un prognostic maibun al bolii datoritã asocierii lui cu formele desarcoidozã cu evoluþie spontan rezolutivã.

Sarcoidele maculo-papuloase sunt cele maifrecvente manifestãri cutanate din sarcoidozã. Seprezintã ca mici papule hemisferice, cudimensiuni de mai puþin de 1 cm, de consistenþãsemimoale sau fermã, nedureroase, având ladebut o culoare galben-roz care ulterior vireazã înroºu-brun, uneori purpurice. Suprafaþa leziuniloreste netedã sau foarte uºor scuamoasã (fig. 2). Lavitropresiune apare o tentã gãlbuie adesea cuvizualizarea de grãunþi asemãnãtori lupoamelorde unde denumirea de sarcoide lupoide pe carele-a dat-o Boeck. Papulele variazã ca numãr de lacâteva la sute fiind localizate îndeosebi pe faþã,buze, umeri, feþele de extensie ale membrelor ºimult mai rar pe spate.

Leziunile apar în pusee cu duratã de câtevasãptãmâni neînsoþite de fenomene generale.Ulterior leziunile rãmân staþionare timp de lunisau ani cu apariþia uneori de pusee recidivante.Atunci când dispar lasã de obicei o cicatrice alb-

113


Fig. 1. Eritemul nodos în sarcoidozã Fig. 2. Sarcoide maculo-papuloase

gãlbuie sau telangiectazicã. Ocazional papulelepot conflua formând plãci eritematoase uneori cuconfiguraþie inelarã. Boeck a descris o varietatelichenoidã alcãtuitã din leziuni gãlbui demãrimea acelor de gãmãlie grupate înmãnunchiuri ºi având o descuamaþie redusã.Histopatologic infiltratul apare în dermulmijlociu sau superior.

Sarcoidele maculo-papuloase apar în formeleacute de sarcoidozã cu afectare simultanãparotidianã, ocularã, limfoganglionarã saupulmonarã.

Sarcoidele nodulare pot fi sub formã de:a) sarcoide cu noduli mici, hemisferici, având

la debut o culoare galbenã care vireazã ulteriorspre roºu închis, suprafaþa netedã sau uºorscuamoasã, iar dimensiunile de 1-3 mm.Leziunile sunt localizate pe faþã, umeri, feþele deextensie ale membrelor ºi mai rar pe trunchi.

b) sarcoide cu noduli mari, hemisferici,infiltraþi, de consistenþã fermã, nedureroºi, cudimensiuni de peste 1 cm, de culoare roºie-brunãsau violacee, cu suprafaþa netedã, rar scuamoasãºi cu prezenþa de telangiectazii. Vitropresiuneapune în evidenþã infiltratul lupoid de culoaregalbenã, difuz sau în mici grãunþi lupoizi.Numãrul nodulilor variazã între unul ºi zece,fiind localizaþi îndeosebi la nivelul feþei darputând apãrea ºi pe trunchi ºi extremitãþi.

Dupã ani de evoluþie nodulii se ºterg dândnaºtere la pete brune, telangiectazice, definitivesau la cicatrici albe în jurul cãrora procesul activpoate persista. Evoluþia spre ulcerare este maifrecventã decât în forma precedentã.

Angio-lupoidul Brocq-Pautrier este o varietatede sarcoide de tip Boeck care apare îndeosebi lafemei în jurul vârstei de 40 de ani. Leziunea este oplacã puþin reliefatã, rotundã sau ovalã, cu conturnet, dând senzaþia unei infiltraþii moi, pãstoase,având suprafaþa netedã, acoperitã de telan-giectazii, localizatã în unghiul orbitei ºi pe faþalateralã a nasului (fig. 3). Infiltratul lupoid galbennu apare întotdeauna la vitropresiune fiindmascat de componenta vascularã care poatepredomina. Leziunile sunt în numãr de una saudouã. Evoluþia este frecvent lentã putând persistaindefinit.

Sarcoidele în plãci sunt rotunde sau ovale, uºorproeminente, de consistenþã pãstoasã sau durã,cu suprafaþa netedã, telangiectazicã, de culoareroºie-burnã. La vitropresiune pot apãrea noduliilupoizi. Sunt localizate pe scalp, faþã, spate,umeri, braþe, fese. În evoluþie plãcile au tendinþade extindere în suprafaþã, persistând timpîndelungat. Pe picioare pot avea aspectulnecrobiozei lipoidice.

Lupusul pernio este cea mai caracteristicãmanifestare cutanatã din sarcoidozã. Este mai desîntâlnitã la femeile afro-americane. Constã dinplãci cutanate de culoare roºie-brunã saupurpuricã, tumefiate, infiltrate, de consistenþãpãstoasã sau durã, nedureroase. Suprafaþa loreste netedã, strãlucitoare, cu prezenþa detelangiectazii. Alãturi de plãci pot apare noduliroºii-violacei. Atât plãcile cât ºi nodulii suntdispuºi mai mult sau mai puþin simetric la nivelulnasului, obrajilor, urechilor, degetelor de la mâini.

La nivelul feþei lupusul pernio poate afectanumai extremitatea nasului sau sã afecteze obrajiiluând aspectul aripilor de fluture la fel ca ºilupusul eritematos. Tot la faþã lupusul perniopoate sã se prezinte ca un placard principallocalizat pe nas la care se alãturã mai multeleziuni secundare difuze sau nodulare situate peobraji ºi frunte (fig. 4).

La mâini aceste placarde violacee seaseamãnã cu degerãturile. Degetele sunt defor-mate ºi tumefiate datoritã infiltraþiilor cutanate

114


Fig. 3. Angiolupoidul Brocq-Pautrier

dar ºi leziunilor osoase sau sinoviale subiacente.Chistele osoase pot fi prezente la 10-20% dincazuri, iar unghiile pot fi distrofice.

În evoluþie leziunile de lupus pernio se extindputând conduce la desfigurãri cu toate cãocazional acestea se pot rezolva prin plãci atroficelocale. La nivelul pielii pãroase a capului potapare leziuni atrofice de tip pseudopeladã Brocq.Urechile afectate pot avea aspectul de urechi decurcan.

Histopatologia lupusului pernio este tipicãpentru sarcoidozã.

Lupusul pernio coexistã cu modificãrifibrotice cronice ale cãilor respiratorii superioare,nasului, faringelui ºi laringelui, cu fibrozãpulmonarã ºi uveitã cronicã. Irita ºi uveita potduce la orbire iar complicaþiile cardiace saupulmonare pot duce la deces. Lupusul pernio esteconsiderat un marker al evoluþiei fibrozante abolii [38].

La cele trei tipuri principale descrise de Boeckse adaugã ºi alte forme clinice:

Sarcoidoza nodularã subcutanatã este constituitãdin noduli subcutanaþi fermi, mobili, nedureroºi,mãsurând de la 0,5 cm la 2 cm, fãrã afectareepidermicã. Numãrul nodulilor variazã de la 1 la100 ºi cel mai frecvent apar în fazele tardive alebolii. Cunoscute ºi sub denumirea de sarcoideleDarier-Roussy aceste leziuni reprezintã o reacþiede celule epiteloide la nivelul þesutului subcutanatcare ar putea fi generatã ºi de alte cauze.

Nodulii subcutanaþi din sarcoidozã potapãrea împreunã cu eritemul nodos sau dupãacesta dar ºi în fazele tardive ale bolii.

Forma cicatricialã apare când cicatrici vechi,inactive de mai mulþi ani, pot deveni infiltrate,indurate ºi de culoare roºie-violacee, asemã-nându-se într-o oarecare mãsurã cu cheloidele(fig. 5). Acestea pot apãrea devreme în evoluþiabolii, înaintea afectãrii pulmonare sau în paralelcu manifestãrile sistemice. Astfel de modificãri alecicatricilor la pacienþii cu sarcoidozã în remisie potanunþa o posibilã reactivare a bolii [5, 27]. Aceastãformã de sarcoidozã este comunã atât la femei câtºi la bãrbaþi. Patogenia infiltraþiei cicatricilor dinsarcoidozã rãmâne necunoscutã [5].

Alte manifestãri cutanate specifice atipiceîntâlnite în sarcoidozã sunt manifestãrile ihtio-ziforme, eritematoase, keratodermice palmoplantare(fig. 6), elefantiazice, verucoase, ulcerative, petehiperpigmentate, plãci atrofice difuze, alopeciecicatricialã, leziuni mutilante, noduli digitali saupenieni, cheilitã granulomatoasã, noduli ai pieliipãroase a capului, eritem inelar centrifug, elastozãinelarã, sindrom rozaceiform, etc.

115


Fig. 4. Lupus pernio Fig. 5. Infiltraþia unei cicatrice vechi în sarcoidozã

Fig. 6. Keratodermie palmarã din sarcoidozã

Ca ºi manifestãri cutanate nespecifice însarcoidozã pe lângã eritemul nodos mai suntcitate calcificãri, prurigo ºi eritem polimorf.

Modificãrile unghiale specifice ºi nespecificeinclud degetele hipocratice („clubbing”), distrofiaunghialã cu sau fãrã chiste osoase subiacente,hiperkeratoza subunghialã ºi onicoliza.

Afectarea mucoaselor nazalã ºi bucalã a fostdescrisã de Boeck. Clinic se manifestã printr-unsimplu catar purulent, leziunile mucoasei nazalefiind constituite din mici noduli miliari, duri lapalpare, care la început au culoare gãlbuie pentruca apoi în evoluþie sã devinã bruni. În câtevacazuri mucoasa hipertrofiatã este sediul uneiinfiltraþii difuze de consistenþã cartilaginoasã sauprezintã ulceraþii. Acelaºi aspect de noduli albi,duri, înconjuraþi sau nu de un lizereu roºu, aparepe mucoasa palatinã, amigdale ºi mucoasafaringo-laringianã. Localizãrile linguale suntexcepþionale. Aspectele clinice observate suntvariabile: macroglosie cu suprafaþa normalã saufisuratã, noduli circumscriºi, ulceraþii cu marginifestonate sau mase papilomatoase neregulate,pseudotumorete situate pe 1/3 posterioarã alimbii. Sarcoidoza laringelui este foarte rarã ºi setraduce prin disfonie, tuse, stridor, dispnee carepot fi atribuite în mod fals afectãrii pulmonare.

Histopatologia

Aceasta aratã o imagine identicã atât pentrulocalizãrile cutanate cât ºi viscerale. Cutanat suntprezenþi noduli dermici ºi uneori hipodermici,bine delimitaþi, situaþi sub un epiderm intact sauatrofic. Aceºti noduli sunt constituiþi din celule

epiteloide ºi sunt separaþi unul de altul prin þesutconjunctiv normal (fig. 7). Printre celuleleepiteloide se pot gãsi celule gigante în numãrvariabil. Celulele gigante sunt mai frecvente înleziunile vechi ºi conþin incluziuni citoplasmaticereprezentate de corpii Schaumann (lizozomialteraþi) ºi corpii asteroizi (incluziuni de colagen).Aceste structuri corpusculare nu sunt specificesarcoidozei ºi se regãsesc ºi în granuloamele decorp strãin, leprã, micozele profunde. Limfocitelepot schiþa o coroanã la marginea nodulului.Absenþa necrozei cazeoase este clasicã. O fibrozãperifericã poate sã aparã în leziunile vechi. Se potîntâlni ºi imagini atipice cu infiltrate slabdelimitate, discrete sau cu limfocite mainumeroase decât celulele epiteloide.

Okamoto a observat modificãrile epidermicecare contribuie la aspectul clinic divers alleziunilor cutanate de sarcoidozã [28]. Astfel aufost observate hiperkeratozã, acantozã, parake-ratozã ºi atrofie epidermicã. Batres, Klima ºiTschen au descris eliminarea transepidermicã agranuloamelor sarcoidozei [3].

Diagnosticul diferenþial al sarcoidozeicutanate

Acesta este fãcut în funcþie de forma clinicã desarcoidozã cutanatã. Astfel, în cazul:

- sarcoidelor cu papule ºi noduli mici diag-nosticul diferenþial se face cu: tuberculidele feþei(de care se deosebesc prin distribuþia lor, lipsanecrozei ºi persistenþa leziunilor), lupusuleritematos ºi formele papuloase de sifilis.

- sarcoidelor nodulare ºi plãcilor diagnosticuldiferenþial se face cu reticulosarcomul, granu-lomul facial, granulomul inelar. Sifilisul terþiar ºilupusul eritematos (mai ales forma profundã) potcauza dificultãþi. Lepra lepromatoasã prezintãleziuni cutanate mai difuze ºi mai simetrice,afectarea ocularã este rarã, în schimb cea ner-voasã este caracteristicã. Lupusul pernio localizatpe nas ºi obraji poate fi confundat cu rozaceea, iarlupusul vulgar nu este simetric având tendinþamai mare spre ulcerare ºi cicatrizare.

- sarcoidozei nodulare subcutanate diagnos-ticul diferenþial se face cu limfocitomul cutanatbenign, lepra tuberculoidã, leishmanioza formalupoidã, lupusul vulgar mixomatos sau tumidus,reacþia localã sarcoidozicã (apare localizatã lanivelul marginilor traumatizate, neexistând altesemne de sarcoidozã).

116


Fig. 7. Aspect histopatologic de sarcoidozã cutanatã

Polimorfismul clinic al sarcoidozeisistemice

O bunã parte din cazurile de sarcoidozã potrãmâne asimptomatice datoritã penuriei sauabsenþei simptomelor. În sarcoidozã s-a spus cãcel mai important detaliu este tãcerea clinicã. Otreime dintre pacienþii cu sarcoidozã prezintãmanifestãri nespecifice: febrã, astenie, scãdereponderalã, artralgii, durere retrosternalã. Sin-dromul de obosealã cronicã post-sarcoidozãpoate fi greu deosebit de sarcoidoza persistentã.Tusea ºi dispneea sunt manifestãri clinice dedebut. Examenul fizic poate fi normal sau sãevidenþieze semne de afectare parenchimatoasãsau bronºicã (polipnee, raluri, wheezing).

Formele acute debuteazã brusc cu adenopatiihilare, exantem fugace, iritã, conjunctivitã acutã,poliartralgii.

Manifestãrile pulmonare apar aproape în toatecazurile de sarcoidozã. Leziunile pulmonareconstau în principal din infiltrarea granulo-matoasã a þesutului interstiþial cu afectareaalveolelor, vaselor de sânge ºi bronºiolelor. Acesteleziuni pulmonare produc raluri uscate, dis-funcþie restrictivã pulmonarã ºi tulburãri aleschimburilor gazoase. La 10-15% dintre pacienþifibroza pulmonarã este ireversibilã ºi invalidantã.Simptomele afectãrii pulmonare sunt dispneea,tusea, durerea toracicã ºi rar hemoptizia.

Din punct de vedere radiologic afectareapulmonarã se împarte în patru stadii: stadiul 0este normal; stadiul I constã în adenopatiebilateralã hilarã ºi/sau paratrahealã; stadiul IIconstã în adenopatie cu prezenþa afectãriipulmonare; stadiul III doar prezenþa infiltratuluipulmonar ºi stadiul IV constã în prezenþa fibrozeipulmonare. Radiologic adenopatiile hilare aparsimetric, având contur policiclic, bine definit, iarleziunile parenchimatoase sunt de tip reticulo-nodular apãrând ca micronoduli diseminaþi,umbre liniare ºi opacitãþi compacte deseori cucaracter retractil evocând fibroza. Hiperclaritãþiledifuze sau circumscrise dau radiologic imagineade fagure de miere.

Adenopatiile periferice sunt în generalasimptomatice. Ganglionii sunt elastici, moi,indolori, mobili, cu diametrul de pânã la 3-4 cm.Cel mai frecvent grup ganglionar prins este celscalenic. Adenopatiile generalizate sunt rare.

Afectarea mãduvei osoase ºi modificãrile hema-tologice se manifestã cu leucopenie, limfocitopeniesau VSH acceleratã, apãrând la aproape 40%dintre pacienþi.

Ficatul ºi splina sunt afectate la 50-60% dintrecazuri putând sã se hipertrofieze dar fiind deregulã asimptomatice. Afectarea ficatului poatecauza un sindrom de colestazã ºi rareori icter,ascitã, hipertensiune portalã ºi hipersplenism.

Muºchii sunt afectaþi în 39% din cazurile desarcoidozã. Muºchii proximali ai membrelor suntafectaþi mai frecvent punând, în cazul absenþeialtor semne de sarcoidozã, problema diagnos-ticului diferenþial cu dermatomiozita sau distrofiamuscularã. Sindromul muscular se manifestãclinic prin slãbiciune muscularã, mialgii, redoaremuscularã.

Afectarea ocularã este prezentã la 30-50%dintre pacienþii cu sarcoidozã. Deseori asimpto-matici pacienþii cu sarcoidozã trebuie controlaþioftalmologic deoarece pot evolua spre cecitate.Pot apãrea vederea înceþoºatã, fotofobie ºilãcrimarea excesivã. Mai frecvent este afectatsegmentul uveal anterior ºi mai rar retina ºicoroida, dar tot ochiul poate fi prins.

Afectarea tractului respirator este gãsitã în 5%pânã la 20% din cazuri, în special în lupusulpernio sub forma invadãrii granulomatoase amucoasei nazale ºi orale, faringelui, laringelui,glandelor salivare, amigdalelor ºi limbii.

Manifestãrile cardiace apar la 5% din cazuriîndeosebi la tineri ºi sunt asimptomatice clinic.Existã posibilitatea apariþiei aritmiilor, stopuluicardiac ºi morþii subite.

Sarcoidoza neurologicã se manifestã laaproximativ 5% din cazurile de sarcoidozã. Ceamai frecventã manifestare este paralizia nervuluifacial dar orice nerv poate fi afectat. Altemanifestãri sunt neuropatia perifericã, meningitasepticã, meningoencefalita, mielita transversã,crizele epileptice, tulburãrile psihiatrice, etc.Manifestãrile neurologice sunt asociate cu o ratãmai mare de mortalitate ºi cu evoluþie cronicãrecurentã.

Manifestãrile endocrinologice din sarcoidozã semanifestã prin hipercalcemie care apare în circa17% din cazuri. Secreþia de 1,25-dihidro-xivitamina D de cãtre macrofagele alveolare,independent de mecanismele de feedback, induce

117


creºterea nivelului seric al calciului. Afectareaglandei hipofize poate induce diabet insipid.

Sarcoidoza renalã se poate manifesta printr-onefritã interstiþialã difuzã. Hipercalcemia ºihipercalciuria din sarcoidozã pot conduce lanefrolitiazã ºi nefrocalcinozã.

Sarcoidoza gastro-intestinalã este rarã, afectândcel mai frecvent stomacul sub forma unei ulceraþiisau a unei tumori. Mai pot apãrea pancreatita,apendicita acutã ºi obstrucþie duodenalã.

Afectarea osteo-articularã în sarcoidozã esterarã. Artralgiile cu evoluþie acutã afecteazãîndeosebi glezna, genunchiul ºi cotul, o treimedintre ele apãrând în sindromul Lõfgren. Artritelecronice de tip poliartritã sau oligoartritã a marilorarticulaþii sunt rare în general fiind asociate cu oatingere visceralã severã. Existã o pseudo-poliartritã acromielicã sarcoidozicã iniþial adegetelor de la mâini ºi picioare cu atingerearticularã prin contiguitate. Tumefierea degetelora condus la descrierea de diverse tipuri aleacestora: deget „en tetine” (intereseazã numaiprima falangã), deget „en saucisse” (atingereacelor trei falange), deget „en quille” (distrugereanumai a ultimei falange).

Granuloamele din sarcoidozã pot infiltraorice organ inclusiv glandele mamare, uterul,ovarele, testiculele, prostata.

Sindroame întâlnite în sarcoidozã

Sindromul Lõfgren constã în asocierea sarco-idozei acute cu eritemul nodos, febra, poliartritamigratorie ºi irita.

Sindromul Heerfordt-Waldenstrõm este ocombinaþie de febrã, hipertrofie parotidianã,uveitã anterioarã ºi paralizie a nervului facial.

Sindromul Mikulicz este format din asociereaafectãrii sarcoidozice a glandelor parotidiene,submandibulare, sublinguale ºi lacrimale.

Asocieri patologice

Sarcoidoza a fost descrisã în asociere cudiverse boli autoimune: anemie hemoliticãautoimunã, trombocitemie idiopaticã autoimunã,sindrom Sjogren, dermatomiozitã, boalã tiro-idianã autoimunã, vitiligo, colitã ulcerativã. Deasemenea au fost descrise ºi asocieri alesarcoidozei cu afecþiuni maligne precum cancerultesticular, cancerul de vezicã urinarã, melanomul,

sarcomul Kaposi, cancerul pulmonar ºi mielomulmultiplu. Sarcoidoza poate coexista, precede sauurma un tratament citostatic pentru o afecþiunemalignã [24, 30]. Existã teorii conform cãrorachimioterapia poate induce eliberarea unorantigene din celulele tumorale care declanºeazãformarea granuloamelor sau existã osusceptibilitate indusã de afecþiunea malignã spreun agent infecþios [30].

Examinãri complementare în sarcoidozã

Radiografia toracicã stabileºte diagnosticulradiologic în sarcoidozã. La aceasta se adaugãtomografia computerizatã a toracelui. Scanerul cugaliu 67 este folosit pentru evidenþierea afectãriiglandelor parotide ºi lacrimale, a ganglionilorhilari ºi leziunilor cutanate nodulare. Scintigrafiacu techneþiu 99 este de asemenea utilã la pacienþiisuspectaþi de sarcoidozã.

Investigaþiile de laborator efectuate unuipacient suspectat de sarcoidozã includ testehepatice, teste funcþionale renale, hemogramã,VSH, calcemie ºi valoarea enzimei de conversie aangiotensinei. Se mai pot determina anticorpiianticitoplasmã neutrofilicã (ANCA), anticorpiiantinucleari, anticorpii antimitocondriali ºianticorpii antitiroidieni.

Pe lângã examenul clinic se efectueazã testelefuncþionale respiratorii, electrocardiograma,examenul oftalmologic ºi testul de anergie latuberculinã. Testul Kweim constã în injectareaintradermicã a unui produs obþinut din þesutsarcoidozic extras din splina sau ganglioniilimfatici ai unui pacient cu sarcoidozã. Ulterior seefectueazã biopsie cutanatã ºi evidenþiereahistopatologicã a granuloamelor sarcoidozice.

Pentru evaluarea gradului de extensie a boliis-a încercat folosirea enzimei de conversie aangiotensinei. Aceastã enzimã nu este specificãsarcoidozei, ea fiind crescutã ºi în leprã, hepatitãcronicã alcoolicã, diabet zaharat, silicozã.Folosirea enzimei de conversie a angiotensinei îndiagnosticul sarcoidozei va da 10% rezultate falspozitive ºi 40% rezultate fals negative [36]. Înaceastã situaþie nivelul enzimei de conversie aangiotensinei poate fi folosit doar ca ºi criteriuadjuvant de diagnostic al sarcoidozei ºi numai încorelaþie cu anomaliile radiologice ºi clinice.Testele funcþionale pot fi folosite pentrumonitorizarea statusului respirator al pacientului

118


Evoluþie

Sunt utilizate o serie de tehnici experimentalepentru evaluarea evoluþiei bolii. Astfel TNFα ºiIL-2 ar fi doi parametri indicând evoluþiasarcoidozei la pacienþii care nu au indicaþie detratament în momentul diagnosticului. Nivelulseric al receptorilor solubili ai IL-2 a fostdesemnat ca marker seric al inflamaþiei dinsarcoidozã [26]. Valorile serice crescute ale IL-8 arfi un marker bun de activitate al sarcoidozei [47].Takizawa ºi colab. au gãsit valori crescute ale IL-6ºi IL-8 locale în sarcoidozã ºi susþin corelaþiadirectã dintre acestea ºi activitatea sarcoidozeipulmonare [40]. Bacchela ºi colab. susþin cãprocolagenul I ºi III serici ar fi markerii fibrozei lapacienþii cu sarcoidozã [2]. Sijubo ºi colab. ausugerat cã nivelul seric al ICAM-1 este un markerprognostic ºi de monitorizare al activitãþiisarcoidozei [37].

În aproape 60% din cazurile de sarcoidozã seproduce o remisie spontanã ºi la alte 10-20% dincazuri remisia are loc în urma corticoterapiei.Pacienþii cu sarcoidozã acutã (sindrom Lõfgren)involueazã spontan în majoritatea cazurilor(peste 80%), iar recidivele dupã regresia spontanãsunt rare. O proporþie redusã (10%) dintrepacienþii cu sarcoidozã se cronicizeazã cu sau fãrãinvazia parenchimului pulmonar. Risculcronicizãrii creºte cu vârsta pacientului înmomentul descoperirii bolii. Sarcoidoza pulmo-narã are o evoluþie mai puþin uniformã ºi îngeneral mai nefavorabilã.

Complicaþii

Tuberculoza poate complica sarcoidoza întimp ce trecerea inversã este excepþionalã.Asocierea celor douã boli este relativ rarã (3% dincazurile de sarcoidozã). Procesele fibroticeextensive determinã remanieri morfologice ºiamputaþii funcþionale severe care expun lacomplicaþii în mare mãsurã analoage celor aletuberculozelor cronicizate ºi sindroamelorposttuberculoase.

Prognostic

Prognosticul imediat ºi la distanþã estefavorabil la majoritatea cazurilor. El este rezervat,cu risc de evoluþie spre fibrozã, în urmãtoarele

situaþii: vârsta peste 40 de ani, forma cronicã asarcoidozei, debutul insidios, stadiul II radiological bolii, asocierea afectãrii endotoracice cu ceaextratoracicã.

Cele mai multe forme de sarcoidozã cutanatãapar în stadiile subacute ºi cronice iar evoluþia loreste de obicei prelungitã. Papulele ºi nodulii tindsã disparã între 6 luni ºi 3 ani sau mai mult, însãplãcile persistã mai mult. Lupusul pernio estefoarte persistent ºi este adesea acompaniat ºi deafectarea altor organe.

Mortalitatea în sarcoidozã variazã în limitelargi de la o þarã la alta, cu o medie de 4% (2-10%).Decesul din cauza sarcoidozei este datoratinsuficienþei de organ, în special a plãmânilor ºiinimii. Cauzele de deces datoritã sarcoidozei suntpneumonia, fibroza pulmonarã care conduce lacord pulmonar cronic ºi insuficienþã ventilatorie,aritmii cardiace ºi moarte subitã.

Sarcoidoza nu contraindicã sarcina de faptexistând o ameliorare a acesteia la majoritateapacientelor. Recãderile pot sã aparã în primele 6luni dupã naºtere.

Tratament

Indicaþia obiºnuitã pentru introducerea unuitratament este reprezentatã de afectarea pulmo-narã de tip obstructiv, uveita, afectarea cardiacã,renalã, endocrinã, neurologicã ºi hipercalcemia(dar aceasta nu singurã).

Corticoterapia sistemicã reprezintã trata-mentul de primã intenþie prin efectul sãuantiinflamator ºi antigranulomatos. Sub cortico-terapie sistemicã granuloamele epiteloide invo-lueazã ºi se resorb lent în câteva sãptãmâni.Corticoterapia sistemicã previne pe durata admi-nistrãrii sale formarea de noi granuloameîmpiedicând astfel extensia leziunilor ºi fibrozaconsecutivã. De preferinþã se administreazã peros prednisonul sau prednisolonul în doze medii(30-40 mg/zi) timp de câteva luni dupã care dozazilnicã se reduce progresiv pânã la o dozã deîntreþinere de 5-15 mg/zi. Tratamentul seprelungeºte în funcþie de particularitãþile fiecãruicaz 6-18 luni dupã rezoluþia sau stabilizareamanifestãrilor radiologice, în total 1-2 ani iaruneori chiar 3-5 ani.

Antimalaricele de sintezã (clorochin ºihidroxiclorochin) au un efect supresiv asupradeterminãrilor pulmonare ºi infiltraþiilor cutanate

119


sarcoidozice. Doza zilnicã de atac este pentruclorochin de 600 mg/zi timp de 2 luni, iar cea deîntreþinere de 400 mg/zi.

Antiinflamatoarele de sintezã (oxifenbuta-zona) îºi gãsesc loc în tratamentul sarcoidozei.Doza zilnicã este de 400 mg, iar durata medie atratamentului este de circa 6 luni. O indicaþie detratament cu antiinflamatoare de sintezã esteeritemul nodos. În sindromul Lõfgren feno-menele acute (febra ºi artralgiile) cedeazã deregulã, iar adenopatia hilarã regreseazã spontan.

Metotrexatul este utilizat în sarcoidozacronicã fiind eficient atât în sarcoidoza cutanatãcât ºi în cea pulmonarã [22, 25, 46]. Mecanismulde acþiune al metotrexatului în sarcoidozã esteneclar. Se administreazã în dozã de 15mg/sãptãmânã divizatã în trei prize administratela interval de 12 ore [34]. Ciclosporina în dozã de5 mg/kgc/zi poate fi asociatã corticoterapiei.Utilizarea azatioprinei sau ciclofosfamidei însarcoidoza cutanatã este rar menþionatã [4].

Alopurinolul este administrat în dozã de 100-300 mg/zi pentru câteva luni în sarcoidozacutanatã [32, 34]. Mecanismul de acþiune alalopurinolului este necunoscut. Doze mici detalidomidã au fost utilizate în tratamentulsarcoidozei cutanate. Talidomida acþioneazã pecalea inhibãrii producþiei de citokine, în specialde TNF? [42]. Patterson ºi Fitzwater [31] ºi Veien[43] au utilizat cu succes PUVA în leziunilehipopigmentate ºi eritrodermice de sarcoidozã.Waldinger ºi colab. susþin cã o curã de 3 luni cuisotretinoin este eficientã la pacienþii cusarcoidozã cutanatã [45].

Tratamentele locale pentru formele limitate desarcoidozã cutanatã includ aplicaþiile dedermocorticoizi potenþi [21], pansamente ocluzivecu dermocorticoizi, injectarea intralezionalã detriamcinolon (5-10 mg/ml, repetat lunar), iar înlupusul pernio laserul color-pulsat sau laserul cudioxid de carbon. Tratamentele chirurgicaleasociate includ dermabraziunea, excizia chirur-gicalã urmatã de grefã pentru sarcoidoza ulcerativãºi chirurgie plasticã pentru lupusul pernio.

Intrat în redacþie: 7 aprilie 2008

Bibliografie1. Agostini C, Costabel U, Semenzato G. Sarcoidosis

news: immunologic frontiers for newimmunosuppressive strategies. Clin ImmunolImmunopathol 1998;88:199-204.

2. Bacchella L, Tinelli C, Gile LS, Peona V, Aprile C,Gorrini M, et al. Serum type I and type IIIprocollagen peptide levels in sarcoidosis. EurRespir J 1996;9:1648-51.

3. Batres E, Klima M, Tschen J. Transepithelialelimination in cutaneous sarcoidosis. J Cutan Pathol1982;9:50-4.

4. Baughman RP, Lower EE. Alternatives tocorticosteroids in the treatment of sarcoidosis.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997;14:121-30.

5. Caro I. Scar sarcoidosis. Cutis 1983;32:531-3.6. Chesnutt AN. Enigmas in sarcoidosis. West J Med

1995;162:519-26.7. Crystal RG. Sarcoidosis. In: Fauci AS, Braunwald

E, Isselbacher KJ, Wilson JD, Martin JB, Kasper DL,et al, editors. Harrison’s Principles of internalmedicine. New York: McGraw-Hill; 1998. p. 1922-8.

8. Crystal RG, Bitterman PB, Rennard SI, Hance AJ,Keogh BA. Interstitial lung diseases of unknowncause: disorders characterized by chronicinflammation of the lower respiratori tract. N EnglJ Med 1984;310:154-66, 235-44.

9. Degitz K. Detection of mycobacterial DNA in theskin. Arch Dermatol 1996;132:71-5.

10. De Rose V, Trentin L, Crivellari MT, Cipriani A,Gialgroni GG, Pozzi E, et al. Release ofprostaglandin E2 and leukotriene B4 by alveolarmacrophages from patients with sarcoidosis.Thorax 1997;52:76-83.

11. Di Alberti L, Piattelli A, Artese L, Favia G, Patel S,Saunders N, et al. Human herpesvirus 8 in sarcoidtissues. Lancet 1997;350:1655-61.

12. Fite E, Alsina JM, Mana J, Pujol R, Ruiz J, MoreraJ. Epidemiology of sarcoidosis in Catalonia: 1979-1989. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996;13:153-8.

13. Granieri J, Wisneiski JJ, Graham RC, Smith H,Gogate P, Aucott JN. Sarcoid myopathy in a patientwith human immunodeficeincy virus infection.South Med J 1995;88:591-5.

14. Grunewald J, Olerup O, Persson U, Ohrn MB,Wigzell H, Eklund A. T-cell receptor variableregion gene usage by CD4+ and CD8+ T cells inbronchoalveolar lavage fluid and peripheral bloodof sarcoidosis patients. Proc Natl Acad Sci USA1994;91:4965-9.

15. Hamblin AS, Shakoor Z, Haskard D. Circulatingadhesion molecules in sarcoidosis. Clin ExpImmunol 1994;96:335-8.

16. Hanno B, Needleman A, Eiferman RA, Callen JP.Cutaneous sarcoidal granulomas and the thedevelopment of systemic sarcoidosis. ArchDermatol 1981;117:203-7.

17. Hillerdal G, Nou E, Osterman K, Schmekel B.Sarcoidosis: epidemiology and prognosis. A 15-year European study. Am Rev Respir Dis1984;130:153-8.

120


18. Hosoda Y, Yamaguchi M, Hiraga Y. Globalepidemiology of sarcoidosis: what story doprevalence and incidence tell us? Clin Chest Med1997;18:681-94.

19. Ishihara M, Inoko H, Suzuki K, Ono H, Hiraga Y,Ando H, et al. HLA class II genotyping ofsarcoidosis patients in Hokkaido by PCR-RFLP. JpnJ Ophtalmol 1996; 40:540-3.

20. James DG. Epidemiology of sarcoidosis. Sarcoidosis1992;9:79-87.

21. Khatri KA, Chotzen VA, Burrall BA. Lupus pernio:successful tretament with a potent topicalcorticosteroid. Arch Dermatol 1995;131:617-8.

22. Lower EE, Baughman RP. Prolonged use ofmethotrexate for sarcoidosis. Arch Intern Med1995;155:846-51.

23. Mana J, Marcoval J, Graells J, Salazaar A, Pyri J,Pujol R. Cutaneous involvement in sarcoidosis:relationship to systemic disease. Arch Dermatol1997;133:882-8.

24. Merchant TE, Filippa DA, Yahalom J. Sarcoidosisfollowing chemotherapy for Hodgkin’s disease.Leuk Lymphoma 1994;13:339-47.

25. Morin G, De Wazeiers B, Humbert P, Dupond JL.Value of methotrexate in a case of florid cutaneoussarcoidosis. Ann Dermatol Venereol 1993;120:143-6.

26. Muller-Quernheim J. Sarcoidosis:immunopathogenic concepts and their clinicalapplication. Eur Respir J 1998;12:716-38.

27. Oanþã A, Irimie M, Pereº M. Observaþie asupraunui caz de sarcoidozã. Dermatovenerol (Buc)2004;49(1):23-26.

28. Okamoto H. Epidermal changes in lesions ofcutaneous sarcoidosis. Am J Dermatopathol1999;21:229-33.

29. Olive KE, Kataria YP. Cutaneous manifestations ofsarcoidosis: relationships to other organ systeminvolvement, abnormal laboratory measurements,and disease course. Arch Intern Med 1985;145:1811-4.

30. Pandha HS, Griffiths H, Waxman J. Sarcoidosisand cancer. Clin Oncol 1995;7:277-8.

31. Patterson JW, Ftzwater JE. Treatment ofhypopigmented sarcoidosis with 8-methoxypsoralen and long wave ultraviolet light.Int J Dermatol 1982;21:476-80.

32. Pfau A, Stolz W, Karrer S, Szeimies RM, LandthalerM. Allopurinol in treatment of cutaneoussarcoidosis. Hauthartz 1998;49:216-8.

33. Reich JM, Johnson R. Incidence of clinicallyidentified sarcoidosis in a northwest United Statespopulation. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996;13:173-7.

34. Russo G, Millikan LE. Cutaneous sarcoidosis:diagnosis and treatment. Compr Ther 1994;20:418-2.

35. Scadding JG. Sarcoidosis, with special reference tolung changes. Br Med J 1950; 1: 745-753.

36. Schultz T, Miller WC, Bedrossian CW. Clinicalapplication of measurement of angiotensin-converting enzyme level. JAMA 1979;242:439-41.

37. Shijubo N, Imai K, Shigehara K, Hinoda Y, Abe S.Circulating soluble intercellular adhesionmolecule-1 (sICAM-1) in patients with sarcoidosis.Clin Exp Immunol 1996;106:549-54.

38. Spiteri MA, Matthey F, Gordon T, Carstairs LS,James DG. Lupus pernio: a clinico-radiologicalstudy of thirty-five cases. Br J Dermatol1985;112:315-22.

39. Sutherland I. Mycobacteria and sarcoidosis: BCGineffective against sarcoidosis. BMJ 1993;306:1270.

40. Takizawa H, Satoh M, Okazawi H, Matsuzaki G,Suzuki N, Ishii A, et all. Increased IL-6 and IL-8 inbronchoalveolar lavage fluids (BALF) frompatients with sarcoidosis: correlation with theclinical parameters. Clin Exp Immunol 1997;107:175-81.

41. Teirstein A, Padilla M, De Palo L, Schilero G.Sarcoidosis mythology. Mt Sinai J Med 1996;53:335-41.

42. Tseng S, Pak G, Washenik K, Pomeranz K, shupackJL. Rediscovering thalidomide: a review of itsmechanism of action, side effects, and potentialsuses. J Am Acad Dermatol 1996;35:969-79.

43. Veien NK. Cutaneous sarcoidosis: prognosis andtreatment. Clin Dermatol 1986;4:75-87.

44. Veien NK, Stahl D, Brodthagen H. Cutaneoussarcoidosis in caucasians. J Am Acad Dermatol1987;16:534-40.

45. Waldinger TP, Ellis CN, Quint K, Voorhees JJ.Treatment of cutaneous sarcoidosis withisotretinoin. Arch Dermatol 1983;119:1003-5.

46. Webster GF, Razsi LK, Sanches M, Shupack JL.Weekly low-dose methotrexate therapy forcutaneous sarcoidosis. J Am Acad Dermatol1991;24:451-4.

47. Yokohama T, Kanda T, Kobayashi I, Suzuki T.Serum levels of interleukin-8 as a marker ofdisease activity in patients with chronicsarcoidosis. J Med 1995;26:209-19.

121


8. Sarcoidoza

Documents

Transcript of 8. Sarcoidoza