Conf. univ. Dr. Farmacist

VICA LAURA GRAIELA

TEHNIC FARMACEUTIC

Editura Universitii din Oradea 2006

EDITURA UNIVERSITII DIN ORADEA ESTE ACREDITAT DE CNCSIS CONFORM POZIIEI 149.

Tipar: METROPOLIS SRL

Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31 Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160

Tel./ Fax: 0259 472 640 e-mail: metropolis@rdslink.ro

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei VICA, LAURA GRAIELA Tehnologie farmaceutic / Laura Graiela Vica. Oradea: Editura Universitii din Oradea, 2006 Bibliogr. ISBN (10)973-759-104-6; ISBN (13)978-973-759-104-3 615(075.8) Editura Universitii din Oradea este acreditat de CNCSIS

CUPRINS Introducere ....................................................................................................... 9 Cap.I. Medicamentul. Forma farmaceutic. Clasificare.

1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic ................................................... 11 1.2. Clasificarea medicamentelor .............................................................. 12

Cap.II. Calea de administrare a medicamentelor .......................................... 15 Cap.III. Condiionarea medicamentelor ......................................................... 17 Cap.IV. Stabilitatea medicamentelor .............................................................. 19 Cap.V. Calitatea medicamentelor ................................................................... 24

5.1. Puritatea medicamentelor .................................................................. 25 5.2. Inocuitatea medicamentelor ............................................................... 26

Cap.VI. Noiuni generale de biofarmacie. Biodisponibilitatea medicamentelor .................................................

28

Cap.VII. Eliberarea medicamentelor. Prescripia medical .......................... 31

7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la substanele medicamentoase. ........................................................... 31 Cap.VIII. Soluii medicamentoase

8.1. Generaliti ......................................................................................... 35 8.2. Formularea soluiilor medicamentoase .............................................. 37

8.2.1. Substanele medicamentoase ................................................ 37 8.2.2. Solvenii farmaceutici ............................................................. 37 8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare) ............................................... 47

8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea................................ 50 8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu solubile sau insolubile ........................................................................ 52 8.5. Tehnologia preparrii soluiilor ........................................................... 55 8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase .................................................... 56 8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase .......................................... 58

Cap.IX. Soluii medicamentoase de uz intern

9.1. Siropurile ............................................................................................ 59 9.1.1. Generaliti ............................................................................. 59 9.1.2. Clasificarea siropurilor ............................................................ 60 9.1.3. Prepararea siropurilor ............................................................. 61 9.1.4. Conservarea siropurilor .......................................................... 62

9.2. Apele aromatice ................................................................................. 63 9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern ........................................... 63

Cap.X. Soluii medicamentoase de uz extern 10.1. Preparate cu aplicare auricular ...................................................... 65 10.2. Preparate cu aplicare endonazal ................................................... 68 10.3. Preparate cu aplicare buco-faringian ............................................. 71 10.4. Preparate stomatologice .................................................................. 78 10.5. Soluii cu aplicare topic .................................................................. 79

Cap.XI. Soluii extractive

11.1. Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz procedeul de extracie ......................................................................

80

11.2. Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz randamentul de extracie ..................................................................

83

11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz randamentul de extracie ..................................................................

86

11.4. Metode de extracie .......................................................................... 87 11.5. Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor extractive alcoolice ...........................................................................................

90

11.6. Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial ...... 95 11.6.1. Tincturile ............................................................................... 95 11.6.2. Extractele (Extracta) ............................................................. 100

Cap.XII. Medicamente parenterale

12.1. Clasificare ........................................................................................ 103 12.2. Scurt istoric ...................................................................................... 105 12.3. Medicamentele injectabile ................................................................ 105

12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale ............................ 106 12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale .................. 107 12.3.3. Formularea preparatelor injectabile ..................................... 110 12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale ...........................................................................

110

12.3.5. Materii prime ........................................................................ 130 12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale ...... 140 12.3.7. Alte preparate injectabile ...................................................... 148

12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia) .................................... 152 12.4.1. Consideratii generale. Definitie. ............................................ 152 12.4.2. Formularea perfuziilor ........................................................... 155 12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic ............................... 157

Cap.XIII. Preparate oftalmice

13.1. Generaliti ....................................................................................... 165 13.2. Istoric ................................................................................................ 165 13.3. Structura ochiului. Globul ocular i anexe ........................................ 166 13.4. Biodisponibilitatea colirelor ............................................................... 168 13.5. Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice ......................... 169 13.6. Formularea preparatelor oftalmice ................................................... 170

13.6.1. Sterilitatea ............................................................................. 171 13.6.2. Izohidria ................................................................................ 176 13.6.3. Stabilitatea ............................................................................ 176 13.6.4. Tolerana ............................................................................... 177

13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i penetraia .............................................................................

178

13.6.6. Impuritilor n soluiile oftalmice ........................................... 178 13.7. Materii prime ..................................................................................... 179 13.8. Prepararea soluiilor oftalmice .......................................................... 179 13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice .................................................... 184 13.10. Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme terapeutice oftalmice ..................................................................... 184 13.11. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmic ....................................................................................... 186 13.12. Unguente oftalmice ........................................................................ 187 13.13. Forme oftalmice bioadezive ........................................................... 190 13.14. Latexuri oftalmice .......................................................................... 190 13.15. Pseudo-latexuri oftalmice ............................................................... 191

Cap.XIV. Dispersii coloidale

14.1. Generaliti ................................................................................... 192 14.2. Proprietile coloizilor .......................................... 194

14.2.1. Proprieti optice ................................................................. 195 14.2.2. Proprieti cinetice ............................................................... 195 14.2.3. Proprieti superficiale ......................................................... 196 14.2.4. Proprieti electrice ............................................................... 197 14.2.5. Proprieti reologice ............................................................. 198

14.3. Stabilitatea fizic a sistemelor coloidale ........................................... 200 14.4. Coloizii liofobi ................................................................................... 201 14.5. Coloizi liofili ...................................................................................... 205

14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie) ................................. 206 14.5.2. Coloizi macromoleculari ........................................................ 209

Cap.XV. Emulsii

15.1. Generaliti ...................................................................................... 213 15.2. Stabilitatea emulsiilor ....................................................................... 214

15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor .................... 214 15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor ..................... 218

15.3. Componentele emulsiilor ......................................... 220 15.3.1. Lichide nemiscibile ................................................................ 220 15.3.2. Emulgatori ........................................ 220

15.4. Formularea emulsiilor ...................................................................... 234 15.5. Prepararea emulsiilor ....................................................................... 237

15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor ......................................... 238 15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie ......................................... 239

15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor ......................................... 241 15.7. Conservarea emulsiilor .................................................................... 244 15.8. Microemulsii ..................................................................................... 244 15.9. Emulsii multiple ................................................................................ 248

Cap.XVI. Suspensii

16.1. Generaliti ........................................ 251 16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice ........ 253

16.1.1. Dependeni de faza dispersat ............................................. 253

16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre mediul de dispersie ..

254

16.2.3. Sedimentarea ......................................... 257 16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei dispersate .............................................................................

258

16.3. Formularea suspensiilor ................................................................... 263 16.4. Prepararea suspensiilor .................................................................. 269 16.5. Caracterele i controlul suspensiilor ........................................... 270 16.6. Suspensii uscate (reconstituibile) .................................................... 271

16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate ....................................... 272 16.6.2. Componentele suspensiilor uscate ....................................... 273 16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate ............................................ 275 16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate ................................ 277

Cap.XVII. Aerosoli

17.1. Generaliti ....................................................................................... 278 17.2. Stabilitatea aerosolilor ...................................................................... 282 17.3. Formularea aerosolilor ..................................................................... 283 17.4. Prepararea aerosolilor ..................................................................... 289

17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare ................................. 289 17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare ................................... 289 17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate ..................................... 292 17.4.4. Aerosoli spum ..................................................................... 294

17.5. Controlul calitii aerosolilor ............................................................. 295 17.6. Conservarea aerosolilor ................................................................... 296

Cap.XVIII. Unguente

18.1.Generaliti ........................................................................................ 297 18.2. Anatomia i fiziologia pielii .............................................................. 299 18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic ............. 304 18.4. Prepararea unguentelor ................................................................... 320 18.5. Controlul unguentelor ....................................................................... 321 18.6. Conservarea unguentelor ................................................................. 323

Cap.XIX. Supozitoare 19.1. Generaliti ....................................................................................... 325 19.2. Formularea supozitoarelor ............................................................... 332

19.2.1. Excipienii grai .................................................................... 332 19.2.2. Excipieni hidrosolubili .......................................................... 336 19.2.3. Excipieni autoemulsionabili .................................................. 339

19.3. Prepararea supozitoarelor ................................................................ 339 19.3.1. Metode de preparare ............................................................ 339 19.3.2. Alte tipuri de supozitoare ...................................................... 343 19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare .............................. 345 19.3.4. Alte preparate rectale ........................................................... 347 19.3.5. Supozitoare vaginale ............................................................

Cap.XX. Pulberi

20.1. Generaliti ....................................................................................... 350 20.2. Clasificarea pulberilor ....................................................................... 353

20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor ............................................ 354 20.3.1. Proprietile dimensionale .................................................... 356 20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale) ................................ 357 20.3.3. Proprieti reologice .............................................................. 358 20.3.4. Proprietile farmaceutice ..................................................... 360

20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor . 361 20.4.1. Uscarea ................................................................................ 361 20.4.2. Mrunirea i pulverizarea .................................................... 372 20.4.3. Amestecarea (omogenizarea) .............................................. 379 20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea .............................. 384

20.4. Formularea pudrelor ......................................................................... 390 20.5. Prepararea pudrelor ......................................................................... 393 20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz biodisponibilitatea ............................................................................ 394 20.7. Controlul i conservarea pulberilor ................................................... 395 20.8. Pudre medicamentoase ................................................................... 397

Cap.XXI. Comprimate

21.1. Generaliti ........................................ 400 21.2. Formularea comprimatelor ......................................... 402

21.2.1. Excipieni solubili ......................................... 403 21.2.2. Excipieni insolubili ......................................... 405 21.2.3. Excipieni aglutinani .......................................... 406 21.2.4. Dezagregani ........................................................................ 407 21.2.5. Lubrifiani .............................................................................. 410 21.4.6. Alte componente ale comprimatelor ..................................... 414

21.5. Prepararea comprimatelor ............................................................... 416 21.6. Comprimatele sublinguale i bucale ................................................ 424 21.7. Comprimate vaginale ....................................................................... 426 21.8. Comprimate rectale ......................................................................... 428 21.9. Comprimatele pentru implant ........................................................... 428 21.10. Comprimate efervescente ............................................................. 429 21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale ............... 431

Cap.XXII. Capsule medicinale

22.1. Generaliti ....................................................................................... 434 22.2. Capsulele amilacee ............................................................... 434 22.3. Capsule gelatinoase ........................................ 436

22.3.1. Capsule gelatinoase moi ...................................................... 437 22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule) ...... 439 22.3.3. Microcapsulele ......................................... 443

Cap.XXIII. Preparate farmaceutice orale cu aciune prelungit

23.1. Generaliti ....................................................................................... 445 23.2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit ......................................... 450 23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale .......................................... 452 23.4. Preparate obinute prin formare de compleci ................................. 453 23.5. Sisteme terapeutice orale ................................................................. 454

Bibliografie ....................................................................................................... 456

Introducere Medicamentul este considerat o ecuaie cu mai multe necunoscute dar care este indispensabil organismului uman i animal, asigurnd o protecie i securitate a sntii noastre fa de nenumrate bacterii, virui, parazii, ageni de stres i ali ageni agresori de diferite tipuri. Iat de ce sectorul farmaceutic s-a dovedit a fi unul dintre beneficiarii dezvoltrii tiinei i tehnicii.

Formularea medicamentelor este un ansamblu de operaii n elaborarea unui medicament nou n care se pleac de la substana medicamentoas i excipieni selectai n etapa de preformulare cnd se aleg procedeele tehnologice adecvate n vederea realizrii formei farmaceutice dorite. Acestea se testeaz sub aspectul stabilitii, puritii, inocuitii i biodisponibilitii n studii preclinice apoi se va stabili modul de preparare cel mai convenabil pentru a putea fi administrate la om sau animale. Procesul formulrii medicamentelor se ntlnete la toate categoriile de medicamente att la preparatele medicamentoase realizate la receptur ct i cele industriale care pot suferi modificri n natura sau cantitatea excipienilor sau ale variabilelor procesului tehnologic, deoarece acestea pot determina modificri ale calitii. n realizarea acestui curs am pornit de la ideea c medicamentul este destinat n primul rnd bolnavului, dar n egal msur medicului, justificndu-i existena profesional i conferindu-i eficien. Medicamentul este util societii nsi creia i aparine omul bolnav tiut fiind c fiecare individ reprezint o roti dintr-un angrenaj profesional sau social. Dar importana medicamentului, a realizrii lui a fost menionat de foarte mult vreme. n acest sens celebrul medic i alchimist Paracelsus preciza:

Cerul i pmntul ar trebui s se sfrme nainte ca medicamentul s dispar.

11

Capitolul I

MEDICAMENTUL. FORMA FARMACEUTIC. CLASIFICARE. 1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic.

Organizaia Mondial a Sntii (OMS) definete medicamentul astfel:

reprezint orice substan sau produs destinat a fi utilizat cu scopul de a modifica sau studia un sistem fiziologic sau o stare patologic, n interesul pacientului cruia i este administrat ; vom putea defini medicamentul din punct de vedere al tiinelor farmaceutice ca fiind mai mult dect o substan ca atare ci o asociere de substane care se utilizeaz n scopul vindecrii sau diagnosticrii unei maladii prezente la om sau animale. O alt definiie dat medicamentului este aceea de a fi considerat o asociere de substane care se folosesc pentru prevenirea, ameliorarea sau vindecarea bolilor, ce poate fi folosit de bolnav dup un anumit mod de administrare.

Istoric. Medicamentul a aprut odat cu omul nsui deoarece primele medicamente sunt menionate nc din antichitate. Istoria medicamentului i a actului farmaceutic a cunoscut mai multe etape n funcie de istoria omenirii: Perioada religioas emipiric Perioada filozofic Perioada experimental, cu apogeu n secolul al XVII lea Perioada tiinific determinat de cele mai multe descoperiri n domeniul

tiinelor naturii. La vechii greci medicamentul era un remediu, un leac de realizarea cruia se

ocupa o disciplin distinct farmacia galenic, definit de printele farmaciei Claudius Galenus tiina i arta preparrii, conservrii i prezentrii medicamentelor.

Plecnd de la aceste nceputuri s-a dezvoltat o tiin complex care studiaz noiunile teoretice i practice privind formularea, prepararea (fabricarea), depozitarea, eliberarea i evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor care este tehnologia farmaceutic. Procesul de administrare a medicamentelor n vederea rezolvrii unor maladii este cunoscut sub denumirea de medicaie.

12

Medicamentele se obin plecnd de la substane medicamentoase (droguri) ce pot fi de origine diferit: Natural mineral, animal, vegetal. Sintez obinute n baza unor procedee tehnologice de semisintez sau sintez.

Substana medicamentoas(farmaceutic sau activ) este acea component a unui preparat farmaceutic(medicament) care i determin activitatea terapeutic de care este responsabil. De asemenea este cunoscut i noiunea de drog sau principiu activ folosite iniial pentru substanele care sunt extrase din produsele vegetale.

n majoritatea situaiilor pentru prepararea medicamentelor este necesar un proces tehnologic complex, ce nsumeaz mai multe operaii. Tot forme farmaceutice sunt considerate i unele preparate care n mod obinuit nu se administreaz ca atare, cum sunt tincturile i extractele. Acestea se administreaz prin diluare ntr-un vehicul i uneori asociate cu alte componente. Un nou concept pentru forma farmaceutic este i acela de sistem terapeutic ce reprezint o form farmaceutic nou care permite administrarea controlat pentru a rezolva probleme terapeutice specifice. Avnd n vedere definiia sistemului terapeutic acesta prezint cteva avantaje: Alegerea celui mai potrivit agent terapeutic innd cont de caracteristicile sale

farmacocinetice; Administrarea substanelor active pe calea cea mai potrivit pentru a evita

efectele nedorite ce pot apare datorit nerespectrii de ctre bolnav a recomandrilor cu privire la substana medicamentoas respectiv;

nlturarea multitudinii de efecte adverse. 1.2. Clasificarea medicamentelor Medicamentele (formele farmaceutice) pot fi clasificate n diferite categorii urmrind o serie de criterii de clasificare: (a) Dup modul de formulare i preparare: Medicamente oficinale, sunt formele farmaceutice care se prepar dup formule

bine cunoscute i prevzute n Farmacopeea Romn, ediia a X a i a cror formul este acceptat ca fiind nscris n farmacopee numai dup folosiri ndelungate i cnd devin preparate de larg utilitate;

Medicamente magistrale, sunt preparatele ale cror formul este stabilit de medici sub form de reet i se prepar n receptur farmacie. Modul lor de preparare i condiiile de calitate respect normele indicate n farmacopeea n vigoare pentru grupa respectiv de din care fac parte. Ele au o durat redus de valabilitate i se prepar n cantiti mici;

13

Medicamente industriale(specialiti farmaceutice) ce formeaz un grup de medicamente preparate n industria farmaceutic dup formule aprobate de Ministerul Sntii i Agenia Naional a Medicamentului. Ele prezint cteva caracteristici: au o compoziie fix; poart o denumire convenional; corespund din punct de vedere fizico-chimic i biologic normelor impuse de farmacopee; sunt stabile, avnd o valabilitate de 1-5 ani; sunt cuprinse ntr-un nomenclator de medicamente ntocmit de Ministerul Sntii prin Agenia Naional a Medicamentului i se renoiete anual.

(b) Dup concepia terapeutic Medicamentele alopate sunt concepute de medicina clasic i constituie grupul

medicamentelor folosite n mod curent n terapeutic. La baza medicaiei alopate st conceptul lui Hipocrate contraria contraris

curantur ce aplic legea contrariilor. Conform acestei concepii, medicamentele acioneaz asupra maladiei n mod antagonist, neutralizndu-i efectele ca antidot. Odat descoperit cauza bolii, se administreaz un medicament pentru a-i stopa evoluia, obinndu-se astfel vindecarea.

Concepia alopat se bazeaz pe cunoaterea proprietilor fizico-chimice ale drogurilor, pe experimentul biologic i rezultatul observaiilor clinice. Medicamentele homeopate sunt rezultatul aplicrii unui alt concept al lui

Hipocrate similia similibus curantur. Deci medicaia homeopat acioneaz dup legea similitudinii. Un medicament homeopat este folosit mpotriva unei boli dac acesta provoac la omul sntos aceleai simptome ca maladia respectiv.

Exemplu: un medicament care produce la omul sntos o stare febril i acest medicament se administreaz unui bolnav care are o stare febril identic va determina vindecarea.

n cazul medicaiei homeopate este foarte important s se cunoasc ce aciune prezint medicamentul respectiv asupra omului sntos.

Alegerea se va face i n funcie de simptomele pe care bolnavul le prezint. Tratamentul homeopat prezint urmtoarele caracteristici:

- este individualizat; - se bazeaz pe studierea tipului constituional; - medicamentele homeopate se administreaz n doze foarte mici,

infinitezimale, diluiile cele mai mari fiind cele mai active n terapia homeopat.

(c) Dup modul de ntrebuinare

Medicamentele de uz intern sunt preparate farmaceutice care introduse n organism au o aciune sistemic.

Din acest grup fac parte numai medicamentele ce se administreaz pe cale oral (per os) soluii, pulberi, comprimate, capsule. Aceste medicamente preparate

14

n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoarea albastr ce poart meniunea intern.

Medicamentele de uz extern sunt acelea care se aplic pe tegumente sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. n acest grup sunt cuprinse soluii, splturi, unguente, supozitoare. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare roie cu meniunea extern.

Medicamentele injectabile sunt preparate administrate parenteral subcutanat, intramuscular, intravenos i care introduse n organism prezint aciune sistemic. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare galben cu meniunea injectabil.

(d) Dup sistemul de dipersie

Este cel mai corect criteriu de clasificare din punct de vedere al tehnologiei de preparare. Dispersii moleculare(omogene) care la rndul lor, n funcie de aciunea

solventului asupra substanelor active sunt grupate n dou categorii: - medicamente obinute prin dizolvare soluii apoase, alcoolice,

heteroalcoolice, uleioase care se pot administra intern, extren sau parenteral. - Medicamente obinute prin extracie macerate, infuzii, decocturi, tincturi, etc.

Dispersii coloidale (ultramicroeterogene) grup din care fac parte dispersiile de compui macromoleculari (mucilagii) carboximetilceluloza sodic, metilceluloza, guma arabic, guma tragacanta etc.

Dispersii mecanice care din punct de vedere a strii de agregare se mpart n trei grupe: - lichide emulsii, suspensii; - semisolide (moi) unguente, supozitoare; - solide pulberi, comprimate, capsule.

15

Capitolul II

CALEA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

n funcie de tratamentul pe care medicul dorete s-l aplice pacientului, de viteza de aciune, de durata tratamentului, de biodisponibilitatea preparatului, dependent i de tipul de individ se alege calea de administrare a medicamentelor astfel nct substana medicamentoas s fie cedat n mod corespunztor. Cile de administrare ale medicamentelor sunt: a) Calea oral (per os, enteral) cea mai folosit cale pentru administrarea

medicamentelor astfel nct s obinem aciunea sistemic a substanelor. Medicamentele sunt aduse la nivelul tractului digestiv de unde substana medicamentoas este absorbit la nivelul mucoasei gastrice. Administrnd astfel medicamentele exist riscul unei ntrzieri n obinerea efectului terapeutic, o absorbie neregulat precum i posibilitatea distrugerii substanei medicamentoase de ctre sistemul enzimatic digestiv.

Pe aceast cale sunt administrate soluiile de uz intern, emulsii i suspensii de uz intern, pulberi, comprimate, capsule, sisteme terapeutice cu cedare controlat.

b) Calea parenteral este calea care evit n administrarea medicamentelor primul

pasaj hepatic i este preferat n cazurile de urgen i la bolnavii necooperani sau incapabili de a folosi alte ci de administrare a medicamentelor. Cele mai utilizate ci parenterale sunt: subcutanat (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenos (i.v.). Este cea mai rapid cale de absorbie a medicamentelor iar dintre cile parenterale calea care duce la o biodiponibilitate a medicamentelor n proporie de 100% este calea intravenoas deoarece medicamentul ajunge direct n circulaia sistemic prin modul de administrare.

c) Calea rectal i vaginal cnd medicamentele sunt aplicate la nivelul mucoasei

anale respectiv vaginal. Sunt ci cel mai adesea folosite pentru aciunea local a medicamentelor pentru rezolvarea unor maladii ale mucoaselor respective. Excepie de la aceast regul l reprezint calea rectal cnd se pot obine i

16

efecte sistemice ale medicamentelor. Administrate i n acest mod a substanelor active evit bariera hepatic, dar absorbia poate fi dificil i neregulat.

d) Calea topic cu aplicare pe tegumente i mucoase este folosit pentru a obine o

aciune local. Pe aceast cale se aplic forme farmaceutice din grupul soluii, emulsii, suspensii, aerosoli spray, unguente, pulberi. Aceste preparate sunt aplicate pe piele, mucoasa conjunctival, nazal, auricular. Se recomand ca soluiile medicamentoase aplicate s aib o vscozitate mai crescut pentru ca preparatul s adere mai bine pe mucoasele respective. i calea topic de administrare poate fi folosit pentru obinerea unor efecte sistemice ale medicamentelor dar absorbia medicamentelor este neregulat.

e) Calea respiratorie const n aplicarea medicamentelor la nivelul cilor

respiratorii, zon cu o suprafa de absorbie foarte mare. Medicamentele aplicate astfel sunt un grup aparte de dispersii eterogene de solid n lichid sau solid n gaz numite aerosoli iar dimensiunea particulelor trebuie s fie foarte mic pentru a putea penetra la nivelul cilor respiratorii.

17

Capitolul III

CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR

Condiionarea medicamentelor este o operaie complementar preparrii medicamentelor i const n redarea formei farmaceutice, un nveli care s-i confere protecie medicamentului din momentul preparrii i pn la folosire, dndu-i aspectul definitiv.

Unele medicamente vor putea fi condiionate astfel nct aceast etap a condiionrii s fie considerat o prelungire a preparrii, reprezentnd etap de condiionare primar.

Pentru ca medicamentul s prezinte o protecie complet este adus n final ntr-un ambalaj de carton etap care reprezint etapa de condiionare secundar.

Ambalajul medicamentelor trebuie s ndeplineasc n primul rnd funcia de protecie i de conservare a coninutului, iar n al doilea rnd s faciliteze manipularea, transportul, distribuirea i eliberarea medicamentului.

Condiionarea unui medicament este reprezentat de mai multe elemente care s ndeplineasc urmtoarele roluri:

a) Rol de protecie mpotriva solicitrilor mecanice ocuri, lovituri, vibraii, a factorilor climatici umiditate, temperatur, presiune, lumin, microorganisme.

b) Rol funcional acela de a facilita manipularea medicamentului, depozitarea lui i folosirea acestuia de ctre bolnav.

c) Rol de identificare i informare, funcie ce se refer la date privind coninutul acestuia. Materialul de condiionare(ambalajul) trebuie s aib o etichet inscripionat astfel nct medicamentul s fie uor identificabil att de ctre farmacist ct i de pacient. Pe lng etichet medicamentele vor fi nsoite de prospect, blanchet de hrtie ce va conine date privind modul de administrare al medicamentului respectiv, efectele adverse, efectele secundare, condiii de pstrare, seria de fabricaie i termenul de valabilitate.

d) Rol de promovare a medicamentului, ambalajul prezentnd o armonie intre aspectul exterior i coninut. Medicamentul gata condiionat trebuie s inspire ncredere bolnavului.

n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt prevederi precise cu privire la ambalajul medicamentelor.

n prezent n industria farmaceutic se folosete o gam diversificat de materiale de condiionare.

18

Hrtia i materialele celulozice sunt folosite de foarte mult timp. Ele ns nu ofer protecie suficient mpotriva umiditii i oxigenului din atmosfer. Ulterior s-a recurs la acoperirea hrtiei cu folii de material plastic sau ceruri, acestea avnd doar rol de suport, funcia protectoare fiind tot a materialului celulozic. Se folosete hrtia acoperit cu amestecuri de parafin, clorur de vinil, siliconi, alcool polivinilc.

Metalul este un material de condiionare folosit pentru un grup mai restrns de preparate i este folosit pentru obinerea tuburilor, cutiilor perforate, recipientelor pentru aerosoli, garnituri metalice pentru nchiderea etan a flacoanelor pentru preparatele sterile.

Cel mai folosit metal este aluminiul iar cnd medicamentele sunt incompatibile cu acesta se folosete cositorul.

Sticla este singurul material de condiionare folosit pentru ambalarea formelor farmaceutice. Prezint urmtoarele proprieti: Inerie chimic. Dar sunt cazuri cnd sticla prezint alcalinitate datorit

materialelor din care sunt obinute silicai. Aceast alcalinitate poate fi o problem pentru condiionarea soluiilor parenterale deoarece la temperatura la care are loc sterilizarea, sticla poate imprima alcalinitate soluiei i astfel stabilitatea preparatului este modificat.

Transparena, proprietate care este favorabil pentru stabilirea claritii soluiilor medicamentoase.

Impermeabilitate pentru agenii chimici i cei provenii din mediul exterior. Rezistena la ocuri termice i chimice. Stabilitate sticla nu se degradeaz nici chiar n condiii de mediu nefavorabile i

protejeaz substanele medicamentoase de factorii exteriori. Sticla poate prezenta i o serie de dezavantaje : Fragilitatea, ceea ce impune obinerea recipientelor de condiionare care s fie cu

perei groi pentru a fi rezistente la ocuri mecanice i la transport; Densitate specific mare, care poate fi redus doar parial i datorit acestei

densiti sunt mai dificil de transportat.

Dar n tehnologia farmaceutic tot mai mult sunt nlocuite materialele de condiionare tradiionale cu cele obinute din plastomeri, elastomeri, iar pentru sistemele de nchidere se folosesc pe lng cele amintite i cauciucurile naturale i de sintez.

Sistemul de nchidere este acea parte din recipientul de condiionare care poate s permit accesul pacientului la medicament pentru al putea administra conform posologiei recomandate de medicul curant. Trebuie astfel ales sistemul de nchidere nct s permit un schimb ct mai redus ntre preparat i mediul exterior, s faciliteze accesul la coninut, s permit o prelevare ct mai corect a dozelor iar copiii s aib un acces limitat la medicamentul respectiv.

Farmacopeea Romn ediia a X a folosete pentru nchiderea recipientelor de conservare a medicamentelor urmtoarele expresii: bine nchis, nchis ermetic.

19

Capitolul IV

STABILITATEA MEDICAMENTELOR Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse supuse legilor termodinamicii. Medicamentele sunt ntr-o stare de echilibru, dar se pot descompune prin cedarea energiei libere, moment n care ele au valoare terapeutic sczut sau redus la zero. Normele de calitate n vigoare consider c un medicament este stabil pn cnd cantitatea de substan activ din compoziia medicamentului atinge procentul de 90% din concentraia iniial. Un medicament este considerat practic stabil dac pstrat n condiii corespunztoare, i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografia respectiv ntr-o perioad de timp bine stabilit numit perioad de valabilitate.

Aceast perioad de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurt iar pentru altele poate fi de civa ani, motiv pentru care este obligatorie menionarea pe eticheta produsului att a datei de preparare ct i a datei de expirare a produsului farmaceutic. n Farmacopeea Romn ediia X a ntlnim expresiile:

- se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici n cazul n care preparatul are o valabilitate limitat.

- pentru preparatele farmaceutice realizate la receptur se consider c perioada de valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluiile extractive apoase au o valabilitate scurt de 6-7 zile.

Pentru preparatele obinute industrial valabilitatea este de 5 ani dac nu exist alt prevedere.

Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor pot fi grupai n factori interni i factori externi.

A. Factorii interni

Un preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate care n anumite condiii pot reaciona ntre ele, determinnd degradarea preparatului sub influena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit unei asocieri necorespunztoare a substanelor ntr-un preparat sau posibilitatea apariiei reaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentul preparrii medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilor farmaceutice.

20

Prin incompatibilitate farmaceutic se nelege interaciunea dintre componentele unui medicament aprute n timpul preparrii. Aceste interaciuni nedorite pot s fie observate cu ochiul liber sau nu, grupndu-se astfel n dou categorii: a) Incompatibilitile manifeste sunt modificrile care pot fi percepute senzorial; b) Incompatibilitile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial iar pentru

depistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiz. De asemenea, n funcie de natura proceselor care duc la modificri n

structura preparatului farmaceutic incompatibilitile pot fi: a) Incompatibiliti de natur fizic: absorbia unor componente la suprafaa

materialelor de condiionare, dizolvarea materialului de condiionare n solventul prepratului farmaceutic etc.;

b) Incompatibiliti de natur chimic care se pot materializa prin reacii de neutralizare, oxido-reducere, cu formare de compleci etc.

B. Factorii externi Reprezint grupul de factori provenii din mediul exterior i care pot influena negativ calitatea medicamentului determinnd o serie de procese de instabilitate. 1) Ambalajul. Materialele din care sunt condiionate recipientele sunt de natur

diferit i pot influena stabilitatea medicamentelor prin aciunea: 9 Alcaliilor cedate de sticl din care sunt obinute flacoanele de condiionare; 9 Ionilor metalici cedai de metalele din recipiente; determinnd modificri n compoziia preparatelor farmaceutice.

Ca urmare, Farmacopeea Romn ediia X a subliniaz faptul c recipientele i sistemele de nchidere nu trebuie s interacioneze cu substanele din preparatele farmaceutice. 2) Aerul. Prin componentele sale: oxigen, dioxid de carbon, umiditate,

microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale medicamentelor. Astfel, Farmacopeea Romn ediia X a recomand pstrarea

medicamentelor n dou categorii de recipiente: 9 recipiente bine nchise reprezentnd sistemele de nchidere astfel nct coninutul

s fie protejat de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport.

9 recipiente nchise etan care s protejeze coninutul de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse solide, lichide, gazoase, microorganisme, s evite pierderea apei de cristalizare sau evaporarea soluiei n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport.

Pentru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea recomand pentru conservare s fie : ferite de lumin sau s fie pstrate la loc uscat. 3) Temperatura. Variaiile de temperatur peste limitele nscrise n farmacopee la

fiecare produs duc la descompunerea chimic sau modificri de natur fizic.

21

Conform Farmacopeiei Romne ediia X a pentru conservarea medicamentelor intervalele de temperatur pentru pstrare sunt cuprinse n tabelul nr. 1.

Tabel nr.1. Intervale de temperatur pentru conservarea medicamentelor Expresii nscrise n FR X Intervalele de temperatur

La rece 2 - 8oC ( 0 6oC ) La loc rcoros 8 - 15oC ( 6 15oC ) La temperatura camerei 15 - 25oC (15 20oC ) La cald 30 - 40oC (20 30oC )

4) Lumina. Este un factor de activare al reaciilor de degradare a medicamentelor de aceea menioneaz pentru unele medicamente pstrarea ferit de lumin ceea ce nseamn c medicamentele respective se vor pstra n recipiente ce nu permit ptrunderea radiaiilor luminoase.

Pe tot parcursul conservrii lor, medicamentele pot suferi o serie de modificri fizice, chimice sau microbiologice.

Fenomenele prin care ntr-un medicament au loc modificri ce fac produsul farmaceutic necorespunztor la administrare se numete INSTABILITATE. a) Modificrile chimice reprezint grupul de transformri profunde care afecteaz

calitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puin intense n funcie de viteza de reacie. Cele mai importante transformri sunt:

Solvoliza (hidroliza) cnd are loc descompunerea substanelor medicamentoase n urma reaciei cu solventul. Hidrolizeaz substanele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor, .a.m.d.

Pentru a mpiedica hidroliza substanelor se recurge la o serie de soluii, respectiv: 9 Ajustarea pH ului soluiei la o valoare de stabilitate optim; 9 nlocuirea parial sau total a apei cu un solvent ce are constant dielectric

mic; 9 Formarea de combinaii complexe n care agentul complexant reduce viteza

reaciei de hidroliz; 9 Adugarea de ageni tensioactivi n concentraie mai mic dect concentraia

micelar critic; 9 nlocuirea substanei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puin

solubil. Oxidarea apare la un grup mare de substane din grupul narcoticelor,

steroizilor, vitaminelor, antibioticelor, epinefrina, etc. care au n molecul grupri funcionale susceptibile de oxidare: fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice .a.m.d.

Acest proces are loc sub aciunea oxigenului atmosferic sau prin aciunea radicalilor liberi proces numit autooxidare.

22

Pentru a mpiedica procesul de oxidare al substanelor medicamentoase se reduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin diferite metode: 9 Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice; 9 Barbotarea unui gaz inert azot, dioxid de carbon; 9 Adugarea de substane antioxidante, respectiv substane cu potenial oxidativ

superior substanelor medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cistein;

9 Adugarea de ageni de chelatare care mbuntesc proprietile antioxidanilor ca urmare se asociaz cu acetia. Exemplu: acid tartric, acid etilendiaminotetraacetic.

Fotoliza este o reacie complex de oxido-reducere i polimerizare ce are loc prin aciunea luminii asupra moleculelor de substan medicamentoas, reacie ce poate fi ntlnit la: tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanelor medicamentoase se vor pstra n ambalaje impermeabile pentru lumin. Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activitii optice a substanelor medicamentoase ceea ce duce la micorarea activitii biologice, terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul c cele mai active terapeutic sunt formele levo ale substanelor medicamentoase. Izomerizarea este un proces ce determin trecerea substanelor active dintr-o form izomeric n alta cu anularea sau reducerea activitii terapeutice a acestora. Modificarea valorii pH-ului influeneaz n mod negativ stabilitatea preparatelor farmaceutice. Astfel, s a constatat c o scdere sau cretere a valorii pH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a constantei vitezei de degradare de 10 ori mai mare.

b) Modificrile fizice sunt mai reduse la numr n comparaie cu degradrile chimice:

9 Higroscopia i eflorescena sunt modificri fizice ale strii de agregare prin lichefierea unor pulberi sau volatilizarea lichidelor.

9 Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie a formelor farmaceutice respective.

9 Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conin substane active ce n timpul conservrii tind de a trece din forme metastabile, active terapeutic n forme stabile dar inactive terapeutic.

9 Adsorbia este un proces prin care unele substane au capacitatea de a reine la suprafaa lor diverse molecule sau ioni.

Reaciile de degradare ale preparatelor farmaceutice i n mod special ale substanelor farmaceutice prezint o cinetic diferit, iar ecuaia reaciilor este dat de formula:

V = k cn unde, n = 0 , ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 0, cnd viteza de reacie nu se modific, iar ecuaia devine

23

V = k = - dc/dt

n = 1, ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 1, cnd viteza de reacie de la un maxim scade cu trecerea timpului, iar ecuaia devine:

v = dc/dt = k c

c) Modificri microbiologice Contaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci,

alge afectnd puritatea medicamentelor. Prezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare (substanelor pirogene) vor determina creterea toxicitii preparatelor farmaceutice.

Dac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice, preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii: 9 Preparate sterile la care este absolut necesar absena total a

microorganismelor i pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor, tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice.

9 Preparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene: Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. n acest grup sunt cuprinse medicamentele orale i cele cu aplicare topic.

Este necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile i factorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr-un preparat farmaceutic: cldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate, .a.m.d. Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor cnd acestea sunt supuse aciunii condiiilor exterioare de pstrare: temperatur ridicat, variaii ale luminii, umiditate crescut, variaii ale pH-ului, aciunea unor ageni oxidani sau reductori. n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtrnire accelerat (artificial). Cel mai studiat factor n metodele de mbtrnire accelerat este temperatura. Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 50oC cu pstrarea medicamentului la aceast valoare a temperaturii cteva ore sau zile, iar apoi prin extrapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal.

Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat. Pentru unele forme farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat se admite supradozarea. Acest act este posibil numai n cazul n care nu se aduc prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o posologie mai puin riguroas. n acest caz sunt necesare teste clinice care s dovedeasc c prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la preparatele cu vitamine i antibiotice, supradozarea practicndu-se n procent de 10- 30% fa de valoarea declarat.

24

Capitolul V

CALITATEA MEDICAMENTELOR Farmacopeea Romn cuprinde o serie de norme privind calitatea medicamentelor att pentru cele obinute la receptur ct i pentru cele industriale. La nivel industrial controlul calitii se urmrete n fiecare etap de producie.

Astfel, n faza de experimentare se efectueaz teste farmacologice, toxicologice i clinice. Sunt probe care se efectueaz doar n aceast etap ele neputnd fi repetate n celelalte etape ale ciclului de producie. n fazele intermediare se vor efectua o serie de testri fizico-chimice.

n studiul calitii produselor exist aa-numita calitate intrinsec determinat de o formulare optim i de un proces de producie bine stabilit i supus unui control exigent n toate fazele. Calitatea produselor va trebui s fie garantat de productor.

Pe lng calitatea produselor este absolut necesar i supravegherea riguroas, ncepnd de la alegerea materiei prime i pn la punerea acestui medicament la dispoziia bolnavului.

Prin calitatea medicamentului se nelege un ansamblu de caracteristici care vizeaz toate stadiile de producie de la materia prim la produsul finit.

Organizaia Mondial a Sntii a adoptat un document privind buna practic a fabricrii i controlului calitii medicamentului Good Manufacturing Practices G.M.P. ce cuprind norme de calitate pentru toate etapele de producie. La noi n ar sunt cunoscute sub denumirea de Reguli de Bun Fabricaie(R.B.F.).

Aceste documente trebuie s cuprind date asupra materiilor prime(substane active i adjuvani) i instruciuni privind precauiile ce trebuiesc luate pe parcursul ciclului de producie.

Documentele se refer i la buna funcionare a instalaiilor de producie i necesitatea inspectrii lor.

Conform G.M.P. sunt efectuate analize asupra materiilor prime, a operaiilor de fabricaie, sterilitii cnd este cazul, la condiionarea medicamentelor, etichetarea ambalajului, dar se aplic controlul calitii pe tot parcursul ciclului de producie, asupra modului de conservare i stocare chiar i mbrcmintea personalului.

Pentru medicamentele ce conin substane puternic active, instabile sau din categorii speciale se prevede un control dublu. Dup ce sunt declarate de productor ca i corespunztoare normelor de calitate sunt pstrate n carantin pn cnd analizele sunt repetate n cadrul Laboratoarelor de la Agenia Naional a

25

Medicamentului (ANM) care le vor confirma calitatea i vor elibera autorizaia de punere pe pia.

De asemenea calitatea medicamentelor trebuie urmrit i n perioada comercializrii lor. La nivelul depozitelor de medicamente i n farmacii se efectueaz investigaii periodice de control al calitii medicamentelor.

Pentru controlul calitii medicamentelor s-au emis Norme de Calitate, ele cuprinznd specificaii privind metodele de analiz care se aplic pentru a evalua integritatea preparatelor farmaceutice i bineneles i a materiilor prime.

n controlul calitii produselor farmaceutice se urmresc identitatea, puritatea, coninutul, condiionarea, diferite alte caracteristici ale preparatelor. Chiar i n monografiile cuprinse n farmacopee sunt cuprinse aceste specificaii ce trebuiesc urmrite pe parcursul controlului calitii preparatelor farmaceutice.

Alte prevederi sunt cuprinse n standardele i normele interne ale productorului. Pentru preparatele farmaceutice care se obin la receptur, condiiile de calitate sunt incluse n monografia de generaliti a formei farmaceutice respective. Calitatea unui medicament se poate exprima prin dou caracteristici puritate i inocuitate. 5.1. Puritatea medicamentelor n baza unor norme oficiale privind contaminarea chimic, mecanic i microbiologic referitor la toate formele farmaceutice se urmrete puritatea medicamentelor. Contaminarea chimic se verific innd cont de faptul c impuritile chimice pot s apar n urmtoarele cazuri: 9 n urma separrii dup extracie a produilor naturali obinui prin acest proces; 9 n etapa de sintez, cnd apar produii intermediari sau secundari de reacie; 9 Prin degradarea unor substane medicamentoase; 9 Apariia unor substane ce pot fi cedate n preparat din materialul de condiionare.

Contaminarea mecanic se realizeaz prin verificarea existenei n preparat a unor impuriti provenite din mediul nconjurtor, buci de sticl, metal, lemn sau material plastic. n cazul preparatelor parenterale exist posibilitatea contaminrii cu fibre de azbest ceea ce ar putea produce la bolnav fibroza pulmonar i n unele cazuri neoplasm.

Contaminarea microbian poate fi prevenit prin adaos de conservani ce acioneaz bactericid bacteriostatic (tabel nr.2.).

26

Tabel nr.2. Conservani folosii pentru preparatele farmaceutice Conservani Concentraia (%)

ALCOOLI Alcool etilic

Clorbutanol Alcool benzilic

5 79

0,5 0,5 2,0

ACIZI I SRURI Acid benzoic Benzoat de sodiu

0,2 1

FENOLI Fenol Crezolul

0,06 0,5 0,10 0,25

ESTERI p-hidroxibenzoat de metil p-hidroxibenzoat de propil

0,10 0,20 0,02 0,05

SARURI CUATRENARE DE AMONIU Clorura de cetilpiridiniu Clorura de benzalconiu

0,01 0,025 0,01 0,025

COMPUI ORGANICI CU AZOT Clorhexidina

0,005 0,01

COMPUI ORGANOMERCURICI Boratul de fenilmercur Nitratul de fenilmercur Tiomersalul

0,0001 0,0002 0,002 0,005 0,002 0,015

5.2. Inocuitatea medicamentelor

Aceasta caracteristic a medicamentelor se refer la date privind toxicitatea posibil determinat de substana activ i efectele adverse pe care le poate determina. Relaia structur toxicitate depinde de doi factori: 9 Farmacocinetica substanei medicamentoase ce urmrete stabilitatea unei

anumite concentraii a acesteia dup administrare i pn la receptorii si specifici din organism;

9 Intercaiunea substanei medicamentoase cu receptorii. Se consider c toate medicamentele prezint o toxicitate la o anumit doz

numit doz toxic. ns, cantitatea de substan medicamentoas care determin eficiena sa terapeutic se numete doz terapeutic. Reaciile adverse sunt rspunsuri nocive ale pacienilor dup administrarea unui medicament n doze terapeutice. Studiile din toxiclogia clasic arat c orice medicament la o anumit concentraie devine toxic pentru organism, aceast concentraie fiind cunoscut sub denumirea de doz letal (DL50).

27

Testarea inocuitii se face prin teste biologice, determinndu-se doza letal DL50 i doza eficient(efectiv) DE50. Pentru un medicament cu eficien terapeutic, concentraia la care se obine efectul terapeutic este mult diferit de concentraia la care apar efectele toxice. Raportul dintre doza letal i doza eficient reprezint indicele terapeutic al medicamentului (I).

28

Capitolul VI

NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

Pentru tehnologia farmaceutic o importan deosebit reprezint problemele legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii terapeutice a substanelor medicamentoase. La nceput tehnica farmaceutic urmrea realizarea unor medicamente bine dozate ntr-o form farmaceutic i s fie ct mai uor acceptate de bolnav. Studiul aciunii substanelor medicamentoase n organism este reprezentat de o ramur a farmacologiei, farmacodinamia. ns, transformrile pe care o substan medicamentoas le sufer de la administrare pn la obinerea efectului terapeutic i eliminarea din organism sunt studiate de farmacocinetic. Biofarmacia studiaz relaiile ntre proprietile fizice i chimice ale substanelor medicamentoase, a formelor farmaceutice i efectele lor biologice observate dup administrarea medicamentului, avndu-se n vedere factorii fiziologici capabili s modifice rspunsul terapeutic al acestora. Rspunsul terapeutic al substanelor medicamentoase este influenat de o serie de factori: 9 Tipul de form farmaceutic; 9 Parametrii fiziologici legai de vrst, sex, stare patologic, motilitate intestinal

etc. Studiul biofarmaceutic al unui medicament se bazeaz pe numeroase teste

efectuate n vitro. n terapie se folosesc substane medicamentoase care sunt condiionate n diferite forme farmaceutice fiind administrate pe ci diferite. De la locul de aplicare substana medicamentoas trebuie s strbat mai multe etape grupate n trei faze i care reprezint farmacocinetica substanei: 1. faza biofarmaceutic - sau farmaceutic care const n eliberarea substanei

medicamenoase din forma farmaceutic, dizolvarea sa n lichidele biologice; 2. faza farmacocinetic n care este urmrit absorbia, distribuia, metabolizarea

i eliminarea substanei medicamentoase la nivelul organismului; 3. faza farmacodinamic cnd obinem rspunsul terapeutic rezultat n urma

interaciunii dintre substana medicamentoas i receptorii specifici din organism.

29

Factor esenial n studiul biodisponibilitii unui medicament l reprezint viteza de dizolvare a substanei n lichidele biologice fiind n strns dependen cu viteza de absorbie a substanei respective. Ulterior se fac corelri ale datelor obinute experimental cu cele de testare in vivo. n studiul biodisponibilitii unui medicament se pot determina o serie de parametri caracteristici pentru fiecare tip de form farmaceutic prin diferite metode matematice de calcul: 9 Concentraia de substan activ n lichidele biologice; 9 Constanta de dizolvare; 9 Constanta de absorbie; 9 Coeficientul de repartiie lipide ap, msur a lipofiliei sau hidrofiliei unei

substane active; 9 Timpul de njumtire.

Raportul dintre concentraia n snge a unei substane active testate c1 i concentraia n snge a unei susbtane medicamentoase de referin c2 reprezint biodisponibilitatea substanei active testate.

% biodisponibilitate = c1/c2 100 La preparatele parenterale biodisponibilitatea atinge valori de 100%, la soluiile apoase administrate oral biodisponibilitatea este mai redus fa de soluiile parenterale dar mai crescut fa de formele farmaceutice solide (fig.nr.1)

soluii apoase suspensii apoase Viteza de pulberi biodisponibilitatea dizolvare capsule crete scade comprimate

drajeuri

Fig.nr.1. Biodisponibilitatea preparatelor de uz intern

n studiul biodisponibilitii unui medicament se ia n considerare bioechivalena i rezultatele clinice ale tratamentului.

Echivalena medicamentelor compar un medicament cu altul ce conine aceeai substan medicamentoas cu anumite condiii de calitate impuse.

Astfel, n studiul biodisponibilitii medicamentelor ntlnim mai multe tipuri de echivalene ntre medicamente:

Echivalena chimic cnd dou sau mai multe preparate farmaceutice conin aceeai substan medicamentoas i sunt administrate identic(comprimate i capsule).

30

Echivalena clinic sau terapeutic ntre dou preparate farmaceutice apare cnd ele conin aceeai substan medicamentoas, au aceeai posologie, dau efecte terapeutice identice, msurate printr-un rspuns farmacologic.

Echivalena farmacologic la dou preparate farmaceutice care conin substane medicamentoase diferite chimic dar care dau acelai rspuns farmacologic in vivo.

Echivalena farmaceutic la preparatele farmaceutice formulate n aceeai form farmaceutic, doze identice de substane active i care rspund acelorai exigene legate de calitate.

Bioechivalena ntre dou preparate farmaceutice cnd acestea conin aceeai substan medicamentoas, n concentraii egale, permit trecerea substanei n circulaia sistemic cu aceeai vitez realiznd concentraii sanguine identice.

n prezent biofarmacia are foarte multe aplicaii n alegerea substanei medicamentoase n vederea condiionrii n forme farmaceutice cu o biodisponibilitate foarte bun: 9 Stabilirea strii fizice a substanei folosirea sa n forma amorf, cristalizat sau

polimorf; 9 Forma chimic n care substana medicamentoas va fi adus n preparatul

farmaceutic - acid sau baz, sare, ester, eter, etc. 9 Alegerea formei farmaceutice care s-i confere stabilitatea fizico-chimic cea mai

bun substanei active; 9 Alegerea procedeului tehnologic de preparare.

Astfel, prin alegerea unor substane medicamentoase cu caracteristici fizico-chimice bine conturate, a unui proces tehnologic cu randament crescut tehnologia farmaceutic mpreun cu biofarmacia reuesc realizarea unui medicament de bun calitate.

31

Capitolul VII

ELIBERAREA MEDICAMENTELOR PRESCRIPIA MEDICAL

La nivelul farmaciei, medicamentele sunt eliberate de ctre farmacist pe baz de prescripie medical. Exist un grup de medicamente care ns pot fi eliberate la cererea bolnavului att n farmacie ct i n drogherii, reprezentnd grupul OTC-urilor (over the counter) avnd un risc toxic sczut fa de medicamentele etice care au o posologie i indicaii terapeutice exacte i trebuiesc eliberate numai la recomandarea medicului.

De asemenea, n farmacie sunt realizate i eliberate preparatele farmaceutice magistrale. Prescripia medical, reeta sau ordonana este o blanchet de hrtie ntocmit de medic dup ce bolnavului i s-a stabilit diagnosticul. Reeta reprezint comunicarea scris dintre medic i farmacist i n reet pot fi prescrise specialitile farmaceutice sau formule de preparare ale formelor farmaceutice magistrale. Pentru a putea obine n farmacie un preparat, farmacistul trebuie s cunoasc proprietile fizico-chimice, farmacologice ale substanelor medicamentoase, efectele lor adverse, s poat stabili modalitatea de preparare, corectitudinea medicaiei prescrise n funcie de diagnosticul precizat. Farmacistul poate stabili posibilitatea apariiei incompatibilitilor farmaceutice, farmacologice, tolerana la preparat, interaciuni ntre medicamente etc. 7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la substanele medicamentoase. Pentru a evita riscul supradozrii cu medicamente a bolnavului, farmacistul trebuie s cunoasc dozele de substan medicamentoas la care se obine un efect terapeutic dorit. Majoritatea medicamentelor se administreaz n doze care se repet de mai multe ori pe zi i tratamentul poate s dureze o perioad de cteva zile. Dar sunt i medicamente cum ar fi purgativele care se administreaz ntr-o doz unic (in dosis plena).

32

Pentru fiecare substan medicamentoas exist o cantitate care determin efectul terapeutic numit doz terapeutic sau doz util medie, reprezentnd acea cantitate de substan care d efectul terapeutic la 50% din pacienii la care s a administrat.

Dar exist i o cantitate maxim de substan care dac este depit poate determina apariia efectelor secundare, nedorite. Cantitatea maxim de substan activ care poate fi administrat astfel nct s se evite apariia efectelor adverse reprezint doza maxim terapeutic ce poate s se refere la o singur doz numit doz terapeutic maxim pentru o dat - DM1 sau pentru o zi (pro die) numit doz terapeutic maxim pentru 24 de ore DM24 .

Dozele terapeutice uzuale au valori care nu sunt strict delimitate pe lng dozele terapeutice maxime care sunt bine delimitate i sunt cuprinse n Farmacopeea Romn ediia X a ntr-un tabel.

Dozele sunt exprimate n grame pentru substanele puternic active iar pentru cele toxice se folosesc ca uniti de msur miligramul i microgramul.

Dozele terapeutice uzuale sunt orientative pe cnd cele maxime nu trebuiesc depite numai n cazul n care pe prescripie medicul a fcut meniunea sic volo.

Dozele sunt difereniate n funcie de calea de administrare - i.v., i.m., per os. Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adultului. Pentru a stabili care sunt

dozele terapeutice maxime pentru copii se folosesc formule de calcul n funcie de greutatea corporal, suprafaa corporal, vrsta copilului.

Formulele de calcul sunt :

9 formula lui Young, unde doza pentru copil se stabilete n funcie de vrsta acestuia i care nu este oficializat de Farmacopeea Romn ediia X a:

d= D A/A+12

9 pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de

greutatea corporal a copilului

d = G/70 DF unde d = doza terapeutic pentru copil; D = doza terapeutic a adultului; G = masa corporal a copilului exprimat n Kg; 70 = masa adultului; F = factor de corecie a masei corporale, cu valori diferite, 2 pentru masa corporal cuprins ntre 10 16Kg; 1,5 pentru masa corporal sub 36Kg; 1,25 pentru masa corporal sub 56Kg.

33

9 O formul mai precis nscris n Farmacopeea Romn ediia Xa este reprezentat de calcularea dozelor n funcie att de masa corporal ct i de suprafaa corpului

d = D S/1,73 70/m n care

d = doza terapeutic a copilului pe Kg mas corporal; D = doza terapeutic a adultului pe Kg mas corporal; S = suprafaa corporal a copilului(m2); 1,73 = suprafaa corporal a adultului(m2) cu o mas corporal de 70Kg; Pentru calcularea dozelor cu aceast formul se vor folosi tabele n care sunt nscrise nlimea i masa corporal a copilului din care se va obine suprafaa corporal a copilului (tabel nr.3.).

Tabel nr.3. Valorile suprafeei corporale a copilului la o anumit valoare a greutii Greutatea (Kg) Suprafaa (m2)

2 0,15 4 0,25 6 0,33 8 0,40

10 0,46 15 0,63 20 0,83 25 0,95 30 1,08 35 1,20 40 1,30 45 1,40 50 1,51 55 1,58

n cazul copiilor nou-nscui i a celor prematuri se stabilete o posologie individualizat n funcie de vrsta i sensibilitatea acestuia. La bolnavii n vrst dozele terapeutice sunt mai reduse dect la adult datorit diminurii funciei renale i hepatice. Posologia medicamentelor se va stabili n mod difereniat pentru bolnavii cu stri patologice speciale: pacienii renali, hepatici i obezi. n funcie de doza terapeutic substanele medicamentoase se mpart n trei categorii: 9 Substane active i puternic active pentru care dozele uzuale sunt de ordinul

centigramelor i se pstreaz la Separanda;

34

9 Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg) sau microgramelor(g) i se pstreaz la Venena;

9 Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care la administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest grup de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu timbru sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi. Pentru acest grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite pentru o perioad de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii. Preparatele magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse pentru casare.

n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari

dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.

35

Capitolul VIII

SOLUII MEDICAMENTOASE Soluiile reprezint amestecuri de dou sau mai multe componente formnd o faz omogen. Se mai numesc i soluii adevrate, dispersii moleculare sau ionice avnd anumite caracteristici i sunt oficializate n Farmacopeea Romn ediia a X-a. 8.1. Generaliti Soluiile au dou componente de baza: solutul reprezentat de substanele care se dizolv i solventul sau dizolvantul, este substana care va determina starea de agregare a soluiei i de obicei este n proporie de minim 50%. Particulele solutului (fazei dispersate) au dimensiuni de ordinul m iar n funcie de dimensiunea acestora soluiile medicamentoase se mpart n trei categorii: a) Soluii micromoleculare care au urmtoarele caracteristici:

- particulele dispersate sunt molecule sau ioni; - dimensiunea particulelor = 0,001 0,0001m.

b) Soluii micelare care se caracterizeaz prin: - particulele dispersate sunt agregate moleculare numite micele; - sunt soluii clare, cu o reologie asemntoare cu soluiile moleculare.

c) Soluii macromoleculare sau dispersii coloidale (exemplu: dispersiile de compui macromoleculari) care prezint proprieti diferite de ale soluiilor moleculare: - solvatul este dispersat coloidal n solvent; - dimensiunea particulelor i greutatea molecular sunt mult superioare fa de

a substanelor alctuite din molecule sau ioni. Soluiile medicamentoase pot fi clasificate i dup alte criterii i anume: 9 n funcie de natura solventului(vehiculului)

a). soluii apoase; b). soluii alcoolice; c). soluii hidroalcoolice; d). soluii uleioase.

36

9 n funcie de modul de preparare: a). soluii obinute prin simpla dizolvare a substanelor n solvent; b). soluii obinute prin antrenare cu vapori de ap; c). soluii obinute prin extracia principiilor active din produse vegetale sub aciunea solventului.

9 Dup modul de administrare:

a). soluii de uz intern; b). soluii de uz extern; c). soluii parenterale.

Ca forme farmaceutice soluiile medicamentoase prezint o serie de: Avantaje: 9 Distribuia substanei medicamentoase este omogen; 9 Este cel mai adecvat tip de form farmaceutic pentru absorbia substanei

medicamentoase n organism; 9 Permit o dozare a substanei medicamentoase; 9 Se pot realiza la preparare diluii asigurndu-se o posologie variata i pot fi

administrate i la copii; 9 Pot evita aciunea iritant asupra mucoasei digestive instalat n cazul unor

pulberi, comprimate, capsule; 9 Soluiile apoase au o biodisponibilitate maxim; 9 Substanele medicamentoase ajung mai rapid la receptori, proces influenat de

caracterul chimic al substanei i solubilitatea sa n ap; 9 La administrare se obine un efect terapeutic prompt; 9 Soluiile de uz extern asigur o aplicare uniform a substanei medicamentoase

pe tegumente; 9 Pot fi condiionate n soluii amestecurile eutectice sau substane puternic

higroscopice; 9 La soluiile medicamentoase se pot aduga corectori de gust, miros putnd fi uor

administrate la copiii care accept greu formele farmaceutice solide. Dezavantaje: 9 n cazul soluiilor apoase unele substane medicamentoase au o stabilitate

redus, putnd s se instaleze reaciile de hidroliz a unor grupri funcionale: esteri, eteri etc.

9 Pot avea loc reacii ntre componentele soluiilor; 9 La soluiile medicamentoase sunt cele mai frecvente incompatibiliti

farmaceutice.

37

8.2. Formularea soluiilor medicamentoase

Componentele folosite la prepararea soluiilor medicamentoase sunt grupate n dou categorii: - substanele medicamentoase,

- solvenii( vehiculul). Alturi de aceste dou categorii de componente se pot aduga i

adjuvani pentru a asigura stabilitatea preparatelor: ageni stabilizani, antioxidani, aromatizani, edulcorani, conservani, etc.

8.2.1. Substanele medicamentoase

Substana medicamentoas reprezint faza dispersat ntr-un solvent . Raportul dintre cantitatea dizolvat i cantitatea de solvent reprezint concentraia soluiei. Substanele medicamentoase folosite ca materii prime pentru realizarea soluiilor trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate i puritate impuse de farmacopee. Farmacistul trebuie s dein date ct mai exacte despre solubilitatea substanelor i factorii care pot influena aceast proprietate: pH, temperatur, grupri funcionale din molecule. Se va ine cont de faptul c solubilitatea depinde de structura chimic a substanei, astfel substanele cu caracter hidrofil se dizolv n solveni polari iar cele cu caracter hidrofob se dizolv n solveni nepolari.

8.2.2. Solvenii farmaceutici A. Generaliti

Pentru ca un solvent s poat fi utilizat pentru obinerea soluiilor farmaceutice trebuie s ndeplineasc o serie de condiii de calitate: 9 S nu prezinte aciune farmacologic proprie; 9 S prezinte inerie chimic; 9 S se caracterizeze prin puritate chimic; 9 S fie incolori; 9 S aib putere mare de dizolvare; 9 S fie stabili; 9 S fie neinflamabili.

Alegerea dizolvantului se face de obicei dup nrudirea chimic cu substana de dizolvat sau n funcie de constanta sa dielectric. n structura solvenilor, ntre moleculele acestora se pot stabili diferite tipuri de legturi chimice: (a) Legturi dipol-dipol, cunoscute sub denumirea de fore Keesom, asigur o

distribuie egal a electronilor i protonilor ntre cei doi atomi, existnd un centru

38

pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracterizndu-se printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari. Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului

() care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel, fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa 1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0.

(b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London, sunt ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipol-moment = 0, numii solveni nepolari. Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale

electronilor n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipol-temporar, aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte scurt durat.

(c) Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular, instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre atomi (exemplu apa).

H H H O - - - - H O - - - -

O caracteristic de baz a solvenilor n explicarea rolului acestora de solubilizani este constanta dielectric (). Aceast constant indic capacitatea cu care un solvent poate separa doi atomi cu ncrctur electric diferit. Cu ct constanta dielectric este mai mare cu att un solvent are putere de separare a ionilor mai avansat, deci polaritatea moleculei solventului va crete. Apa = 80 Glicerina = 46 Etilen glicol = 41 Alcool etilic = 25 Acetona = 21 crete valoarea constantei dielectrice() Cloroform = 5 crete polaritatea moleculei solventului Eter = 4,3 Ulei de msline = 3,1 Tetraclorura de carbon = 2,2 Octan = 1,9 Vid = 1,0

39

ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui Coulomb:

z1 z2 Fa =

r2 unde: z1, z2 = diametrul atomilor; = constanta dielectric; r = distana dintre atomi.

Pentru a nelege mecanismul procesului de solvatare dm ca i exemplu

dizolvarea clorurii de sodiu n ap fa de comportamentul n vid. Astfel, fora de atracie dintre ionii de Na+ i cei de Cl n ap la o anumit distan r , va fi de 1/80 ori mai mic dect n vid, unde are valoarea 1. Pentru solveni, cu ct constanta dielectric este mai mare cu att fora de atracie dintre ioni este mai mic, deci molecula solventului prezint o polaritate crescut. Solvenii cu proprieti electrice asemntoare se vor putea asocia, astfel n tehnic farmaceutic se folosesc amestecurile hidro-alcoolice, asociind apa cu alcoolii inferiori (etanol, glicerol). De asemenea, prin asocierea apei cu ali solveni se urmrete scderea constantei dielectrice a apei pentru a putea solubiliza i substane nepolare n ap. B. Mecanismul de aciune al solvenilor este diferit n funcie de polaritatea moleculei.

In cazul solvenilor polari aciunea lor solubilizant se poate explica prin trei mecanisme:

I. desfacerea legturilor electrovalente, este un proces care se instaleaz cnd are loc procesul de solvatare, respectiv la dizolvarea unei substane ionice(sare) ntr-un solvent polar. Are loc separarea cationilor de anioni i orientarea moleculei de solvent n jurul ionilor solutului. n cazul apei, avnd constant dielectric mare va avea capacitatea de a determina ruperea legturilor dintre ionii solvatului i dispersarea uniform a ionilor printre moleculele de ap cu un consum minim de energie, proces numit HIDRATARE.

40

Fig.nr.2. Schema hidratrii la dizolvarea clorurii de sodiu n ap

II. desfacerea legturilor covanlente are loc prin hidratrea moleculei substanei

ca i n cazul dizolvrii acidului clorhidric n ap. hidratare

HCl + H2O H3O+ + Cl-

III. participarea moleculelor solventului la formarea unor puni de hidrogen ntre moleculele de ap i gruprile hidroxil din structura altor solveni. De exemplu, amestecarea mono i polialcoolilor inferiori cu apa se bazeaz pe formarea punilor de hidrogen.

H H R O - - - - - H O - - - -

n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei

mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele solutului i ale siolventului. C. Clasificarea solvenilor se realizeaz n funcie de valoarea constantei

dielectrice, astfel, avem trei grupe de solveni farmaceutici: 9 Solveni polari: apa, glicerina, alcool etilic, etc. 9 Solveni nepolari: benzen, uleiuri vegetale, parafina lichid, etc. 9 Solveni semipolari: acetona, cloroform, acid acetic, eter, etc.

41

D. Caractersitici ale solvenilor farmaceutici

APA este cel mai folosit vehicul la prepararea soluiilor medicamentoase. Se folosete doar apa distilat, bidistilat, demineralizat. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia Aqua destillata. Se obine prin distilarea apei potabile colectnd poriunile care corespund condiiilor prevzute n farmacopee. Este un lichid limpede, incolor, fr miros i lipsit de gust. Apa distilat folosit ca solvent farmaceutic trebuie s corespund condiiilor de calitate i puritate din farmacopee, respectndu-se limitele de impuriti aciditate - alcalinitate, cloruri, sulfai, azotai, dioxid de carbon, calciu, etc. Distilarea apei reprezint evaporarea prin fierbere a apei urmat de condensarea vaporilor formai obinndu-se o ap pur chimic i microbiologic. Operaia de distilare are ca principiu schimbarea strii fizice a apei, respectiv trecerea din stare lichid n stare gazoas la cald i revenirea prin rcire la starea lichid. Calitatea apei distilate depinde n foarte mare msur de calitatea apei potabile. Cel mai frecvent pentru distilarea apei distilat se folosete distilatorul cu efect simplu alctuit din dou pri: 9 Evaporatorul unde este nclzit apa obinndu-se o reea de vapori

supranclzii. Unele aparate prezint rezisten electric; 9 Condensatorul unde vaporii de ap sunt rcii trecnd n stare lichid.

Pentru distilarea apei se poate folosi att distilatorul cu efect dublu ct i distilatorul cu termocompresie.

Fig.nr.3. Distilatorul cu efect simplu

42

Apa demineralizat se obine prin purificarea apei potabile prin electroosmoz sau cu schimbtori de ioni. Se va colecat fraciunea care are rezisten specific de cel puin 1.000.000 . Cea mai folosit metod de obinere a apei demineralizate este procedeul cu schimbtori de ioni. Principiul metodei const n eliminarea ionilor dizolvai n ap prin adsorbie pe un suport i nlocuirea prin ioni ncrcai cu aceeai sarcin. Suportul se obine din rini sintetice care pot forma un schelet tridimensional de polimeri nali, pe care sunt grefate grupri funcionale ionizate sau ionizabile. Aceste rezine pot fi solide sau de tip gel, respectiv anionice i cationice. Apa va traversa stratul de rin cnd are loc nlocuirea cationilor din soluie cu ioni H+ i a anionilor cu ioni HO-. Astfel, obinem o demineralizare a apei prin trecerea succesiv pe o coloan de schimbtori de cationi i pe alta de anioni. Capacitatea unui schimbtor de ioni se exprim n miliechivaleni de ioni adsorbii pe gram de schimbtori de ioni.

Fig.nr.4. Instalaia pentru demineralizare a apei

n industria farmaceutic este folosit foarte mult apa demineralizat la prepararea soluiilor medicamentoase cu excepia soluiilor sterile. Apa este folosit ca i solvent datorit avantajelor pe care le prezint: 9 Este considerat solventul n care au loc toate procesele metabolice n organismul

uman i animal; 9 Suport aciunea cldurii putnd permite aplicarea unor tehnici de preparare

variate la obinerea medicamentelor; 9 Este solventul a crui geometrie molecular i prin participarea la formarea

punilor de hidrogen l determin s fie unic n comportamentul su fizico-chimic, formnd reele tridimensionale. Acest comportament al apei poate fi influenat de temperatur, prezena unor ioni, de substanele tensioactive etc.

43

9 Constanta dielectric mare explic capacitatea apei de a dizolva substanele cu caracter ionic;

9 Datorit dipol-momentului ridicat apa poate fi folosit ca solvent i pentru neelectrolii.

Dar, se va lua n considerare faptul c apa ca mediu de dispersie poate contribui la descompunerea substanelor medicamentoase fiind astfel compromis stabilitatea produsului farmaceutic. Atenie! Cnd ntr-o reet magistral sau n farmacopee este menionat apa ca solvent se va folosi ntotdeauna apa distilat.

ALCOOLUL ETILIC este un solvent frecvent utilizat n farmacie, n diluii variate, dependent de solubilitatea substanelor medicamentoase. CH3 CH2 OH Se prezint ca un lichid limpede, incolor, cu gust arztor, miscibil n orice proporie cu apa. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n form concentrat 95c - Alcoholum i diluat n concentraie de 70c Alcoholum dilutum. Are o deosebit capacitate de dizolvare a substanelor organice: acid salicilic, camfor, colorani, polisorbai, etc.; minerale, iod, uleiuri, .a.m.d. Unele substane, cum sunt rezinele, camforul, mentolul sunt solubile n alcool concentrat dar diluat progresiv cu apa vor precipita. Atenie! Cnd ntr-o prescripie medical nu se precizeaz concentraia alcoolului atunci se va folosi alcoolul concentrat.

GLICERINA se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, fr miros, cu gust dulce, fr miros, higroscopic, de consisten siropoas. Este miscibil n orice proporie cu apa sau cu alcoolul. Soluia apoasa are caracter neutru. Este insolubil n uleiuri grase. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia Glycerolum.

CH2 CH2 CH2 OH OH OH Datorit structurii sale chimice, prezena celor trei grupri hidroxil n molecul, are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substane organice. Puterea sa de dizolvare crete prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare. Se folosete ca i vehicul pentru preparate de uz extern ce conin iod, fenol, mentol, anestezin cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu

44

mucoasa cavitii bucale, auricular. Nu este miscibil cu bazele grase: lanolina, vaselina. Avnd n vedere vscozitatea sa prezint capacitatea de aderare pe mucoase i tegumente, iar datorit higroscopicitii menine starea de hidratare la nivelul locului de aplicare. Glicerina nu este o substan lipsit de activitate terapeutic, astfel administrat extern:

- este un bun protector cutanat, folosit n preparate farmaceutice de tip loiuni, unguente, paste;

administrat intern: - are proprieti laxative, fiind component ntr-o formul de supozitoare cu acest

efect; Aplicat timp ndelungat determin iritaii locale.

POLIETILENGLICOLII (PEG) sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, avnd greutate molecular variabil, de ordinul sutelor pn la ordinul miilor. Ca solvent este folosit polietilenglicolul 400, care la temperatura camerei(20oC) se prezint n stare de agregare lichid.

PEG 400 este un lichid limpede, vscos, incolor, uor higroscopic. Este miscibil cu apa, alcoolul etilic, glicerina, cloroformul, acetona, glicerina dar insolubil n eter, uleiuri vegetale, parafin lichid. Densitatea este cuprins ntre 1,11 - 1,13 mai mare dect a apei.

Se amestec n orice proporie cu apa formndu-se puni de hidrogen, astfel ca n amestec cu apa 1:1 favorizeaz dizolvarea unor substane medicamentoase cum este etilsuccinatul de eritromicin. n amestec cu apa n concentraie de 30% se poate folosi ca i solvent pentru fenobarbital i amital. Prezint o capacitate de dizolvare mai mare dect apa i alcoolul fiind utilizat pentru aducerea n soluie a unor substane medicamentoase cum sunt: sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon, nitrofurantoina, unele antibiotice: cloramfenicol, tetracicline, neomicina.

Datorit vscozitii sale crescute se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, favoriznd prezena mai mult timp la locul de aplicare a substanei medicamentoase.

PROPILENGLICOLUL (PG) este un lichid limpede, incolor, vscos, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, asemntor glicerinei. CH3 CH2 CH2

OH OH

45

PG este miscibil n orice proporie cu apa, acetona, cloroformul dar nu este miscibil cu uleiurile fixe. Menionm c soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul sanguin. Se poate supune operaiei de sterilizare prin cldur. Are o capacitate de dizolvare inferioar glicerolului, dar se pot dizolva n propopilenglicol alcaloizii, sulfamidele, anestezina, codeina,