Curs 1IMUNOLOGIA TBC

CARACTERE GENERALE ALE TUBERCULOZEI T1. infectie bacteriana specifica- termenul de T este rezervat de obicei imbolnavirii care se produce in

urma infectiei cu M tuberculosis ( bacilul T de tip uman R, koch 1882). Complexul M tuberculosis agenti patogeni ai T umane , pe langa M tuberculosis include si M bovis si M africanum. Imbolnavirile cu alte micobacterii (ex:M kansasii, M.avium-intracellulare) sunt definite ca micobacterioze.

2. transmisibila- transmiterea infectiei T se face interuman de la B eliminatori de BK la contactii lor sanatosi: contaminarea se produce pe cale aeriana, prin inhalarea unor particule microscopice de secretii respiratorii care contin bacilli. Desi sunt cunoscute si alte cai de transmitere, acestea se materializeaza numai rarisim si nu au semnificatie patologica.

3. larg dar neuniform raspandita- T a fost si este inca larg raspandita pe intreaga suprafata a globului. Studiile arheologie si marturiile istorice sugereazaca initial sporadic apoi epidemic si in final endemic T afecteaza specia umana de cel putin 6 mii de ani. A fost considerate secole de-a randul drept un redutabil pericol social ptr care nu existau remedii eficiente. In ultimii 50 de ani T continua sa repprezinte la scara mondiala o problema grava de sanatate comunitara. Date recente OMS arata ca in present aprox 1/3 din populatia lumii este infectata cu M.tuberculosis si ca anual se inregistreaza eca 9 milioane de cazuri noi de imbolnaviri. T este neuniform raspandita geografic. Exista o discrepanta flagranta intre situatia epidemiologica a bolii din multe tari avansate ale emisferei nordice si cea din tarile in curs de dezvoltare.in primele; T a inregistrat dupa al doilea razboi mondial un decline evident, considerat de multi drept un ansamblu al eredicarii ei, in timp ce in ultimile boala nu a incetat sa reprezinte un adevarat flagel social. In plus, in ultimii 10-15 ani s-a inregistrat in intreaga lume o tendinta la recrudescenta a T, care afecteaza grav tarile sarace , dar se resimte si in tarile favorizate economic.

4. endemica- caracterul endemic are ca substrat capacitatea de autoperpetuare a infectiei si bolii. La specia umana B contagiosi difuzeaza larg infectie in jurul lor, dar aceasta ramane de regula latenta neafectand cu nimic starea de sanatate a celor infectati. Dintre infectati o proportie redusa 10 % fac imbolnaviri patente devenind sursa de contaminare. Se creaza cercul vicios infectie-imbolnavire-noi infectii care poate intretine endemia virtual indefinite.

5. disjunctia infectie/boala din tuberculoza- infectia cu M tuberculosis nu este sinonima cu infectia tuberculoasa. Procesul tuberculos se realizeaza in 2 faze: a)constituirea starii de inf caracterizata de instalarea hipersensibilitatii intarziate cu suport celular IDR la PPD+b)producerea ulterioara a imbolnavirii tuberculoase, caracterizata de alterari tisulare care au ca substrat necroza cazeoasa ; amploarea si intensitatea acesteia determina suferinta clinica propriuzisaDintre subiectii infectati cea mai mare parte 80-90% nu se vor imbolnavi niciodata de T, dintre persoanele infectate numai 10-20% fac boala si anume la cei care mecanismele de aparare antiinfectioasa sunt serios compromise.

6. afecteaza toate varstele –prioritar pe cele socioprofesional active 15-50ani7. localizari multiple- T pulmonara este forma cea mai frecventa a bolii si practice singura forma

susceptibila si contagioasa; T extrapulmonara afecteaza cel mai frecvent pleura ganglionii limfatici, coloana vertebrala articulatiile, caile genitor-urinare abdomenul SN.

8. cronicitate cu letalitate ridicata in conditiile unei endemii neinfluentate de masuri profilactice si curative eficiente; pe glob eca 3 mil de decese anual.

9. polimorfism lezional (leziuni infiltrative, exudative necroza de cazeificare) si clinic(mergand de la forme asimptomatice sua torpide pana la forme acute sau supraacute)- aceste caracteristici alaturi de conditionarea socio-economica, fac din T o boala exterm de originala care trebuie studiata din 2 dpdv la fel de importante: dpdv general trebuie cunoscuta extensia bolii si a infectiei intr-o populatie data; epidemiologia tuberculozei mai mult decat orice alta afectiune este de interes

Curs 1primordial. Dpdv al individului inbolnavit trebuiesc cunoscute interrelatiile gazda bacil pe plan histopatologic si imunologic.

TUBERCULOZA EXPERIMENTALA. FENOMENUL KOCHLa cobai specia cea mai sensibila la infectia T (mortalitate 100% dupa contaminare virulenta) inocularea subcutanata a unei doze suficiente de bacilli umani virulenti 0.1mg determina dupa scurgerea unei perioade de latenta de eca 2 saptamani aparitia unui nodul care evolueaza spre ulcerare si care nu se mai inchide pana la moartea animalului. De la locul inocularii infectia invadeaza caile limfatice regionale provocand aparitia unei adenopatii locale (adenopatia inghinala in cazul inocularii sub pielea coapsei). In continuare infectia se generalizeaza in toate viscerele pe cale limfatica si hematogena. Animalul prezinta simptome de boala acuta progresiva(apatie refuzul hranei, slabire febra, tahipnee, casexie) care duc la moarte in 6/8 saptamani. Necropsia evidentiaza leziuni tbc a tuturor viscerelor

Fenomenul Koch descries de Koch in 1891 cuprinde secventa de reactii care apar la reinoculare sc de bacilli virulenti efectuata in alt punct al organismului dupa constituirea leziunilor locale la locul inocularii initiale. Aceste reactii difera de cele inregistrate dupa prima inoculare prin urmatoarele caractere :

apar rapid fara interval de latenta in 24/48h constituindu-se un nodul local necrotic care se elimina (escara)

ulceratia locala se vindeca spontan nu sunt urmate de propagarea infectiei, dincolo de locul reinocularii bacilii fiind distrusi si eliminate

pe loc. Desi animalul moare intr-un interval de timp similar celui constat la cobaii care au suferit numai prima inoculare si prezinta aceleasi leziuni diseminate la autopsie . Daca la a 2 a inoculare s-au folosit germeni diferiti, din leziuni nu se identifica decat germenii utilizati la prima inoculare.Diferenta de raspuns dovedeste faptul ca organismul uman infectat a dobandit concomitent o stare de hipersensibilitate (alergie) si o rezistenta crescuta(imunitate) fata de bacilii tuberculosi. Starea de hipersensibilitate face ca raspunsul la noile contacte cu agentul patogen sa fie rapid fara interval de latenta si brutal necroza tislara acuta. Rezistenta crescuta este ilustrata de: vindecare spontana rapida si completa a leziunilor celei de-a 2 a inoculari, lipsa afectarii ganglionului satelit, lipsa generalizarii limfo-hematogene.

REACTIA LA TUBERCULINAANTIGEN

1. PPD-RT23 (1958) lot standard international- este un lot f mare de tuberculina purificata produs de Statens Serum institute din Copenhaga in 1958 ptr a asigura omogenitatea produsului antigenic folosit in studii epidemiologice in lumea intreaga. O unitate din aceasta solutie contine 0,0002mg de tuberculina purificata 1mg de PPD este echivalent cu 500 mg de tuberculina bruta.

2. In Romania :PPD-IC65 (2 si 10 UI) de la 01.01.1973 a fost generalizata folosirea unei dilutii de 2U PPD-IC65 la 0.1ml, etalonata in raport cu o dilutie corespunzatoare de PPD-RC23.

ADMINISTRARE1. intradermoreactie. IDR , Mantoux2. cu seringa si ace speciale intradermice, se utilizeaza numai seringa cu volum de 1 ml si cu diviziuni

clar marcate cel putin ptr fiecare 1/10ml si ace ptr injectii id de unica intrebuintare3. pe fata anterioara a antebraului stang la unirea treimii medii cu cea superioara, dupa o prealabila

dezinfectie a tegumentului cu alcool sau alcool-eter.4. 0.1ml continand 2 U id.

Dovada injectarii corecte este facuta de aparitia imediata la locul inocularii a unei papule albicioase de 5/6mm cu aspect de coaja de portocalaCITIRELa 72h test negative sau pozitiv

Test negativ- absenta induratiei locale sau cand diametrul transversal al acesteia este de maxim 9 mm.

Curs 1Test pozitiv:

1. papula dermica, dura, in relief fata de tegumentele din jur deseori delimitate de acestea printr-un buretel destul de net, eventual flictene si necroza ; reactie eritematoasa de la 24-48h ce traduce o reactie histaminica locala, nu se ia in consideratie.

2. se masoara diametrul maxim transversal in mm delimitat preferabil prin palpare ; cand diam este de 10 mm sau mai mare, reactia este considerate pozitiva.

3. tipuri Palmer: tip I: induratie ferma sau cu flictene tip II: induratie elastica tip III: infiltratie depresibilia tip IV: fara infiltratie aparenta

INTERPRETARENegativ-absenta infectiei. Reactia negativa exprima urmatoarele posibiliati:

1. individul nu a fost infectat cu bacilli Koch si nici nu a fost vaccinat BCG2. individul a fost infectat sau vaccinat f recent si se gaseste in perioada antealergica ( in care nu s-a

instalat inca alergia) a carei durata poate fi de 4-8 saptamani.3. desi individul a devenit alergic in momentul testarii poate prezenta o eclipsa a reactiei datorita unei

multitudini de factori specifici sau nespecifici: boli cu efect imunodepresor terapia antitub. sau citostatica, corticoterapie, raze X sau UV menstruatie, graviditate soc, casexie, malutritie , varsta avansata tuberculoze avansate traducand un grad de anergie cutanata

4. defecte de tehnica: administrare incorecta, vaccine necorespunzator prin scaderea activitatii antigenice a PPD, lectura si inerpretare incorecta.

Pozitiv- infectie prezenta. Reactia pozitiva exprima starea de inf tuberculoasa . testul tuberculinic nu informeaza asupra vechimii infectiei si gradului de activitate a leziunilor .Exista insa situatii in care o reactie la tuberculina poate preciza data infectarii si stadiul de activitate al bolii impunand o activitate terapeutica :

1. viraj tuberculinic sau test pozitiv la copiii de 0-4 ani nevaccinati BCG =primoinfectie recenta (activa). Virajul tuberculinic se numeste succesiunea de 2 testari, primul cu rezultat negativ iar a2a cu rezultat pozitiv

2. salt tuberculinic (cresterea intensitatii alergiei intre 2 testari successive cu cel putin 10mm)= (supra)infectie recenta activa. Daca aceasta crestere este mai mare si se produce intr-un interval scurt de 6-12 luni ea atrage atentia asupra pericolului de transformare a infectiei tuberculoase in tuberculoza boala. Ptr aprecierea corecta a celor doua situatii trebuie facuta distinctia intre alergia post-vaccinala sic ea din infectia naturala. Alergia postvaccinala este de regula mai putin intensa decat cea prin infectie naturala si de durata mai scurta. In timp ce dupa infectia naturala alergia se instaleaza in proportie de peste 95% si este bine exprimata si durabila, dupa vaccianre ID cu BCG alergia depaseste rareori diametrul de 20mm si dupa cativa ani are tendinta de stingere (reversie tuberculinica)

3. efect booster, apare prin repetarea testarilor la intervale prea scurte si poate fi interpretat eronat ca un salt tuberculinic. Inseamna cresterea dimensiunilor reactiei cu 3-8mm intre 2 testri practicate in 12 luni, in cursul unei alergii postvaccinale care se sterge in decursul timpului sau a unei primoinfectii naturale petercute cu mult inainte (la pers invarsta). Nu are semnificatie patologica ci doar o rememorare imunitara.

CARACTERLE GENERALE ALE RASPUNSULUI IMUN IN TUBERCULOZA mediat celular

Curs 1 celule efectoare: macrofage si lifocite T componente : hipersensibilitate intarziata( alergie )si rezistenta relativa( imunitate)

Macrofagele pulmonare sunt celule functionale ale sistemului fagocitar mononuclear. Formele tinere, provenite din promonocite si progenitorii lor din maduva, circula aproximativ 30-72h in sange ca monocite , migrand ulterior in tesuturi unde se regasesc cu aspecte morfologice , comportamente functionale si denumiri variate (microgliaSNC, celulele Kupffer-ficat, osteoclast-os, condroblast-cartilagiu). Aceste forme mature nu se recircula si au o durata de viata de 75 de zile pana al ani de zile.Macrofagele alveolare sunt stocate in reteaua capilara pulmonara , unde se diferentiaza inainte de a depasi bariera alveolo-capilara si de a patrunde in spatiile aeriene distale unde isi vor indeplini multiplele functii. Sunt celule de talie mare, mononucleate, bogate in mitocondrii si in lizozomi suportul unor activitati enzimatice multiple. Prin fuziune ele genereaza celule gigante multinucleate si celule epitelioide.Macrofagele intervin :

in etapa initiala a raspunsului imun ca celule prezentatoare de Ag1. capteaza sau fagociteaza nespecifica Ag nativ ( germeni , celule imbatranite, tumorale

distruse prin diverse procese patologice)2. prelucreaza acest antigen cu eliberarea unui epitop (E); E are determinanti antigenici f

accsibili si f usor expozabili diversilor receptori fiind astfel mult mai imunogenici decat antigenul insusi.

3. elibereaza o serie de factori imunoreglatori nespecifici cu rol in amplificarea sau supresia raspunsului immunologic

in etapa finala ca celule efectorii (citotoxicitatea)

LIMFOCITELE

Limfocitele T. Scopul final al activitatii celulelor T este de a induce generarea unor seturi diferite de subpopulatii celulare T cu specificitate antigenica. Efectorul limfocitar T participa la exprimarea reactiilor de hipersensibilitate intarziata, creste rezistenta la microorganismele cu multipliacare intracelulara, lizeaza celulele neoplazice sau infectate viral, participa la generarea granuloamelor imune.Studii detaliate asupra subseturilor de limfocite T efectoare la nivel pulmonar au demonstrat ca marea majoritate a limfocitelor CD4 exprima fenotipul caracteristic ptr o activitate de tip helper. Aceste celule stimuleaza sinteza de Ig in vitro dar nu se pot media si supresia, hipersensibilitatea de tip intarziat sau citoliza. Spre deosebire de acestea celulele care exprima fenotipul CD4+/CD5RA+ pot sa activeze celulele CD8 supresoare, sa medieze mecanismele hipersensibilitatii de tip intarziat si activitatea citotoxica mediata celular. Ambele subseturi de celule CD4, helper si supresor inductor, sunt implicate in toleranta imuna la unele microorganisme si antigene.Celulele supresoare exercita un efect supresor asupra celulei B. In termeni de fenotip, se diferentiaza greu celulele CD8 supresoare de cel CD8 citotoxice , cu atat mai mult cu cat au markeri de suprafata similari. Celulele CD8 citotoxice, prezente in numar mic in plamanul persoanelor sanatoase joaca un rol central in imunitatea antivirala, si sunt direct implicate si in protectia impotriva unor bacterii si a protozoarelor. Inhiba cresterea intracelulara a M tuberculosis si lizeaza macrofagele alveolare infectate cu M tuberculosis. Ele sunt esentiale si ptr anti tumorala; sunt implicate in patologia unor boli pulmonare autoimmune, deoarece in anumite situatii pot sa medieze liza constituientilor N ai parenchimului pulmonar. In plus, celulele citotoxice participa la mecanismele ce conduc la reactia gazdei de rejectie a transplantului pulmonar alogenic.Dpdv al secretiei de citokine celulele T se impart in 2 grupe:Th1 si Th2.Celulele Th1 produc IFN-y, celulele de tip Th2 produc IL-4, IL-5 iar ambele tipuri de celule produc IL-2, IL-6. L-10,IL-13. activitatea de tip Th1 este suportul imunitatii de tip celular prin sprijinirea activitatii microbicide a macrofagelor precum si prin initierea si amplificarea raspunsurilor de tip hipersensibilitate intarziata. Activitatea de tip Th2 este la baza imunitatii de tip umoral prin initierea si stimularea cresterii si diferentierii limfocitare de tip B.

Curs 1IMUNITATEA PROTECTOAREHipersensibilitatea (H), imunitatea(I) sunt induse concomitent si intretinute de persistenta germenilor in organismul infectat (imunitate de tip infectie) . Dar contrar H intarziate care poate fi indusa si prin injectarea de extracte proteice bacteriene (tuberculina) instalarea unei imunitati antibacteriene necesita contactul cu bacterii vii si persistenta lor in organism.H explica:

reactia locala din cadrul fenomenului Koch particularitatile morfologice caracteristice T reactia la tuberculina

I are un caracter relative deoarece: nu exclude imbolnavirea sau reinbolnavirea poate fi depasita de contaminarile masive si repetate poate suferi fluctuatii importante sub influenta conditiilor nespecifice de teren sau de mediu prezenta ei este conditionata de persistenta inf in organism

H si I au o dinamica deseori neparalele. Astfel reactorii de tuberculina pot fi purtatori de infectii oculte (cu I eficienta) sau B cu T severa (cu I deficitara) iar anergia sau hipoergia tuberculinica (depresie a H) din unele boli sau conditii fiziologice nu antreneaza in mod obligatoriu imbolnavirea T (depresie a I)RI al speciei umane la inf micobacteriene este global f eficace. Mecanismul imunitatii protectoare antimicobacteriene, ca si factorii care determina rezistenta/susceptibilitatea sunt in T probleme neelucidate.Expunere initiala:

fara infectie, 70% aparare nativa eficienta cu infectie, 30% aparare nativa ineficienta latenta 20% aparare imuna eficienta imbolnavire precoce 5% aparare imuna ineficienta imbolnavire tardiva 5% aparare imuna ineficienta total imbolnaviri: 10% din infectati

Rezistenata naturala nativa este o caracteristica de specie determinate genetic. Astfel M tuberculosis este patogen ptr om cobai si maimuta si neptogen ptr cal capra si pasarile domestice , mai mult chiar in interiorul aceleasi specii exista indivizi cu grade diferite de rezistenta.

TIPURI ELEMENTAR EDE LEZIUNI TUBERCULOASE Exist un biomorfism tisular si imunologic cu :

1. Leziuni exudative alterative( hipersensibilitate): arii nodulare mici bronhopneumonice (lobulare) sau pneumonice (subsegmentare,

segmenatre) care au ca substrat ………………… alveolita fibrino-celulara-aglomerarea de macrofage si limfocite in spatiile alveolare umplute

de un exudat mai mult sau mai putin bogat in fibrina. In aceste zone se gasesc bacilli in numar mare cu multiplicare activa- in cazeumul lichefiat bacilii se gasec in mediu favorabil si se multiplica extracelular, rezulta o expunere antigenica extinsa care duce la distrugerea tesutului astfel impregnate cu ……………………..

tendinta marcanta la extensie si necroza de cazeificare cu posibila lichefiere si eliminarea cazeumului (ulcerare/caverna)

2. Leziuni nodulare proliferative(rezistenta)A. Tipuri de leziuni:

Foliculi Koester -aspect in coarda-centru cazeos-celule gigante Langhans (sunt celule epiteloide multinucleate care au fuzionat una cu alta. Nucleii sunt dispusi ca o coroana la periferia celulei-coroana de macrofage/ epiteloide. Celulele epiteloide sunt macrofage activate, uneori organizate intr-o structura asemanatoare celei epiteliale. Nucleii lor traduc o transcriptie

Curs 1AND f activa si implicit o activitate f sustinuta de sinteza, aceasta explica rolul lor in inhibarea sau distrugerea micobacteriilor fagocitate si in limitarea progresiunii boli.-coroana de limfocite plamocite si fibroblasti

Tesutul de granulatie tuberculos-tesut reactinal activ format prin proliferarea difuza a celulelor mezenchimale din jurul ariilor necrotice sau sever modificate; structura sa este de tesut conjunctiv vascular. Rolurile tesutului de granulatie sunt in functie de rezistenta imunitara a gazdei: -la gazda imunocompetenta poate opri prin incapsulare progresia leziunilor -la gazda imunodeficienta poate favoriza extensia acestora prin necroza stratului intern granulativ si inlocuirea lui proliferativa la periferie

B. Caracteristici: Multiplicare bacilara minima in cazeumul solid. Cazeumul reprezinat zona de necroza

specifica leziunii T, relative omogene, de culoare alb-galbui, bogat in lipide si proteine provenind din bacilii si celulele distruse. Cazeumul este avascular iar vasele adiacente sunt trombozate. Are pH acid, concentratii f joase de oxygen si probabil contine produsi de metabolite toxici, ceea ce explica de ce in cazeum nr de bacilli este f redus si multiplicarea lor este aproape abolita. Focarele de necroza cazeoasa se pot clacifica sau osifica.

Tendinta la extensie lenta3. Leziuni mixte : exudativ proliferative se intalnesc frecvent concomitent, localizate in diferite zone

ale plamanului sau constituind mozaicuri in cadrul unei aceleiasi leziuni, cu preponderenta unuia sau a altuia din cele 2 tipuri de modificari si cu posibila transformare dintr-un tip in celalalt, in functie de echilibrul delicat dintre bacil si organismul gazda.

EVOLUTIA LEZIUNILORProgresiva prin extensie contigua, bronsica, limfogena hematogena:

Lichefierea cazeumului →caverne Extensie lezionala in situ sau la distanta

Regresiva : Rezorbtie Reparatie (tesut de granulatie, fibroza calcificare sau osificare)

CLASIFICARI ALE TUBERCULOZEI T T poate fi clasificata in functie de o varietate de crietrii:

In raport cu organul afectat, pulmonara, extrapulmonara, mixta In raport cu momentul infectiei , tuberculoza primara, tuberculoza secundara In raport cu manifestarile clinice, radiologice cu situatie bacteriologica cu tratamentul administrat

Toate clasificarile care se fac in raport cu momentul infectiei respecta principiul evolutiei ciclice a TBC. Clasificarile ciclice uzuale sunt bistadiale si au un caracter explicativ urmand sa stabileasca legatura dintre formele bolii si mecanismul de aparitie a lor .

1. Clasificarea tristadiala (ranke 1916/1926) TBC primara –viraj tuberculinic

-complex primar TBC secundara –alergie intense

-extensie locala -extensie limfohematogena

TBC tertiara -ftizie izolata de organ -cronic progresiva -leziuni cavitare

2. Clasificare bistadiala TBC primara (=TBC primara+secundara Ranke )

Curs 1 TBC secundara (=TBC tertiara Ranke)

3. Alte clasificari TBC primara, TBC postprimara TBC de tip infantil, TBC de tip adult Clasificari pragmatice, utilitare, care orienteaza deciziile cu caracter practic:

-OMS are la baza standardizarea si codificarea raportarii cauzelor de imbolnavire si deces ptr a face posibila compararea datelor statistice pe plan international -Clasificarea American Thoracic Society are obiective cu caracter epidemiologic profilactic , operand cu conceptele de expunere, infectie si boala patenta