Vitamine Lipo Hidro 2015

Vitamine

1

Vitamine - definiie

Vitaminele sunt compui organici de origine exogen, cu structuri foarte variate, necesare n cantiti catalitice, cu rol de efectori biologici (biocatalizatori), indispensabili pentru creterea, dezvoltarea, reproducerea i funcionarea normal a tuturor vieuitoarelor (plante, animale, microorganisme) i respectiv a omului.

2

Evoluia conceptului de VITAMIN

Termenul de vitamin (vita = via, vitamin amina vieii ), a fost introdus nc din 1911 de Casimir Funk, referindu-se la faptul c prima vitamin- vitamina B1 descoperit de el coninea gruparea amino (-NH2) n structur.

vitaminele sunt indispensabile vieii

3

Caracteristicile generale ale vitaminelor: 1. sunt biomolecule organice;

2. sunt componente sine qua non pentru majoritatea enzimelor (participastfel direct la multiple reacii metabolice);

3. acioneaz n cantiti catalitice (sunt biocatalizatori exogeni);

4. nu pot fi sintetizate de ctre organismul uman (cu excepia unor cantitiextrem de mici), sunt deci de natur exogen;

5. provin din alimente- sunt micronutrieni;

6. nu au valoare caloric (nu furnizeaz energie);

7. nu reprezint biomolecule cu funcie net structural (cu mici excepii, ca de ex. retinolul din structura rodopsinei);

8. sunt indispensabile vieii;

9. ndeplinesc funcii celulare extrem de importante;

10. acioneaz sinergic unele fa de altele i respectiv n raport cusubstanele minerale;

11. lipsa/deficitul vitaminic provoac tulburri metabolice i fiziologicedeterminnd stri patologice caracteristice care pot fi corectate prinadministrarea vitaminelor corespunztoare ca medicament. 4

Denumirea conform

IUPAC

Denumirea

convenional uzualAlte denumiri cunoscute

VITAMINE HIDROSOLUBILE

Tiamin

Riboflavin

Nicotinamid, niacin

Acid pantotenic

Piridoxin

Biotin

Acizi pteroilglutamici

Cobalamin

Acid ascorbic

B1

B2B3B5B6B7, B8, H

B9, B10, B11B12

C

Aneurin, vitamin anti beri-beri, factor

antipolinevritic

Lactoflavin, ovoflavin, uroflavin

Vitamin PP, factor pelagro-preventiv

Pantenol, pantotenat (de calciu)

Adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului

Coenzim R, factor W, factor S, factor H, factor X

Acizi folici, vitamin M, acizi folinici

Ciancobalamin, hidroxicobalamina,

metilcobalamin, vitamin anti-pernicioas

Acid ascorbic, vitamina antiscorbuticVITAMINE LIPOSOLUBILE

Retinoli

Calciferoli

Tocoferoli + tocotrienoli

Filochinon

Menachinon

A (A1+A2)

D (D2+D3)

E

K1

Axeroftoli

Ergocalciferol, colecalciferol

,,,-tocoferol, ,,,-tocotrienoli

Fitomenadion

Menadion

Nomenclatura vitaminelor i clasificarea lor n funcie de solubilitate

5

VITAMINOIDE. PSEUDOVITAMINE (*)

Acizi grai eseniali

Ubichinon

Acid alfa-lipoic

L-Carnitin

Colin

Inozitol

Bioflavonoide

Acid p-aminobenzoic

Adenin

Acid orotic

Acid pangamic

Letril

S-Metil metionina

F

CoQ10N

Bt

Bp

Bh

P

Bx

B4B13B15B17U

Vitamina F

Coenzim Q10Acid thioctic

Carnitin, vitamina O

Vitamin J

Mezoinozitol

Rutin, hesperidin, quercitin

PABA, Vitamin H1Adenin

Acid pirimidincarboxilic

Pangametin, dimetilglicin

Amigdalin, prunazin

Vitamina U, cabagin

Micronutrimeni cu statut vitaminic incert

6

Vitamine - Schema de studiu

1. Surse naturale

2. Structura chimic. Relaii structur-activitate

3. Aspecte de biosintez

4. Formele biologic active

5. Rol n reglarea proceselor metabolice i n procese fiziologice

6. Necesarul zilnic

7. Antivitamine

8. Tulburri de aport vitaminic

7

Vitamine liposolubile

Vitaminele AVitaminele DVitaminele EVitaminele KVitaminele F

8

Vitaminele A(retinoli, axeroftoli)

Coninutul n vitamina A a unor alimente de origine animal i vegetal

McCollum factor alimentar liposolubil (1913 1920)

1. Surse naturale de vitamina A

9

Provitaminele A (carotenii)

sunt rspndite n regnul vegetal n marea majoritate a

speciilor, ncepnd de la bacterii, pn la plantele superioare,

funcionnd n general ca pigmeni nsoitori ai clorofilei i

participnd la procesul de fotosintez.

Provitaminele A se gsesc n morcovi (6-10 mg%), fructe de

ctin i mcee (6-7 mg%), citrice (5 mg%), spanac (3-4 mg%)

i polen (2-3 mg%).

10

Carotenoidele - natur terpenoidic

sistem de duble legturi conjugate (sistem cromofor) care le imprim o coloraie caracteristic galben, portocalie sau roie.

-caroten

2

6

2

6 1

3 712 16

-caroten 11

Ciclu -iononic

Ciclu -iononic

Licopen

OH Criptoxantina

OH

OH

Zeaxantina

Luteina

Structurile unor carotenoide naturale

12

Rest

pseudo-

iononic

Vitamerele A

vitamina A1 este cunoscut n prezent ca retinol, iar

vitamerele sale sunt denumite retinal i acid retinoic.

R

R = -CH2OH

R = -CHO

R = -COOH

all-trans-retinol

(all-E-retinol)

all-trans-retinal

(all-E-retinal)

acid all-trans-retinoic

(acid all-E-retinoic)

13

Structurile formelor active ale vitamerelor A

2

3

4

5

6

1 11

13

CH2-OH

1511-cis-retinol

11

12

13

CHO1511-cis-retinal

13

COOH

acid 13-cis-retinoic

14

CH2-OH

-3,4-dehidroretinolul, izolat din ficatul petilor, este denumit i vitamina A2

- are 40% din activitatea biologic a vitaminei A1

15

3

4

Transformarea provitaminelor n vitamine A

Provitaminele A nu au activitate vitaminic n forma nativ, ele fiind transformate la nivel intestinal n vitamina A.

Cel mai activ carotenoid din plante este -carotenul.

Transformarea -carotenului n vitamina A are loc la nivel intestinal, sub aciunea unei carotenaze (caroten-15,15-dioxigenaza), n prezena oxigenului i a srurilor biliare.

Se obin astfel 2 molecule de vitamin A n timp ce din orice alt pigment carotenoidic, rezult o singur molecul !

15

O2

CHO CH2-OH

caroten

15, 15'-dioxigenaza

NAD+NADH + H+

Retinol-dehidrogenaza

(EC 1.1.1.105)

-caroten

all-trans-retinal all-trans-retinol

+ sruri biliare

2 2

16

Vitaminele A Rol fiziologic

I. Procesul vederii

II. Integritatea epidermei

III. Procesul de cretere

IV. Funcia de reproducere

17

Polimorfism funcional !!!

Moduleaz activitatea unor enzime care intervin n metabolismul lipidic, glicoproteic i al hormonilor steroizi

Moduleaz biosinteza proteic (ca i hormonii) prin intermediul receptorilor nucleari

I. Vitaminele A rol esenial n structura i activitatea pigmenilor vizuali (rodopsina, iodopsina). Retinalul i mecanismul vederii

Vitamina A, sub form de retinal, intervine direct n procesul vederii

Intr n structura FOTORECEPTORILOR dispui n celulele specializate din

structura retinei:

- Celulele conuri (conin iodopsin)

- Celulele bastonae (conin rodopsin)

Forma aldehidic a vitaminei A (11-cis-retinalul) reprezint astfel partea

prostetic din structura pigmenilor fotoreceptori (heteroproteine), care

alctuiesc celulele implicate n procesul vederii11

12

13

CHO1511-cis-retinal

18

Elementele funcionale din structura celulelor specializate

din structura retinei

(celulele conuri i bastonae)

Structura ochiului19

n celulele bastonae pigmentul vizual este rodopsina, heteroprotein n care partea neproteic, 11-cis-retinalul, este legat de partea proteic denumit opsin

n celulele conuri 11-cis-retinalul este legat de proteine cu structuri diferite fa de opsin = iodopsin.

Rodopsina este o heteroprotein de 40kDa, care conine apte -helixuri dispuse transmembranar;

11-cis-retinalul formeaz o baz Schiff cu gruparea amino din a lizinei din poziia 296, acest aminoacid fiind situat pe cel de-al aptelea helix, n interiorul membranei celulare 20

Mecanismul biochimical ciclului vizual

2

3

4

5

1 11

CH NH

CH NH

CH N

Rodopsina activat

Batorodopsina

Lumirodopsina

Metarodopsina I

Metarodopsina II

Opsina

all-trans-retinal

all-trans-retinol

11-cis-retinol

11-cis-retinal

Rodopsina reductaza

izomeraza

reductaza

Lumina

(h)

Opsina

Opsina+

Opsina

Maxim

de absorbtiet1/2

543 nm 20 ns

497 nm 20ms

478 nm 500ms

380 nm 60 s

+ all-trans-retinal

Metarodopsina III

Impulsul nervos

Transducina activ

(proteina GT)

Fosfodiesteraza activ

(PDE)

GMPc GMP

Inchiderea canalelor

Sodiu/calciu

Hiperpolarizare

membranar

Percepia vizual

La nivelul retinei existechipamentul enzimatic necesar:pentru a izomeriza all-trans-retinolul obinut prin scindareacarotenului din alimentaie, la 11-cis-retinol;pentru oxidarea retinoluluila retinal; pentru legarea retinaluluide opsin => rodopsin

21

n celulele BASTONAE

Ciclul vederiiMetarodopsina II, (rodopsina activat) formeaz un complex cu transducina -

protein G, notat GT, (GDPT). Formarea complexului metarodopsin II -transducin determin scindarea transducinei n dou fragmente ( i ) inlocuirea GDP-ului din structura sa cu GTP-ul care va fi legat de subunitatea, proces care de fapt nseamn activarea proteinei GT denumit transducin

Subunitatea a transducinei (T) activeaz sistemul efector, care este reprezentat de fosfodiesteraz (protein heterotetrameric, alctuit dindou subuniti catalitice - i - i din dou subuniti reglatoare - )

Hidroliza GMP-ului ciclic intracelular (realizat de fosfodiesteraz ) modificactivitatea canalelor de sodiu care menin potenialul transmembranar al celulelor vizuale. Canalele de sodiu nu mai pot fi meninute deschise iarpotenialul transmembranar devine negativ (-35mV), avnd lochiperpolarizarea membranar.

Astfel semnalul luminos este transformat n impuls electric, care va fi transmis la nivelul sistemului nervos central pe calea nervului optic.

Stoparea ciclului vizual are loc prin hidroliza T-GTP dar i prin inactivarearodopsinei sub aciunea rodopsin-kinazei, care o fosforileaz => o afinitatemare pentru arestin, o alt protein citoplasmatic => complex inactiv (nu se mai combin cu transducina). 22

Cascada reaciilor biochimice implicate n ciclul vizual

23

II. Integritatea epidermei i a epiteliilor

Vitamina A = substana de protecie pentru ntregul ectoderm;

Structura normal a pielii i mucoaselor (cornee, mucoasele tractului respirator, digestiv, urogenital) este dependent de aportul de vitamin A.

Retinolului i acidul retinoic stimuleaz celulele epiteliale bazale s secrete mucus protector.

Stimuleaz la nivelul esutului epitelial sinteza anumitor proteine (fibronectina) i inhib sinteza altora (colagenaza, anumite tipuri de cheratin).

Aceste aciuni sunt parial corelate cu funcia coenzimatic a retinil-fosfatului.

Particip la sinteza de glicoproteine, retinil-fosfatul fiind implicat n transferul de resturi monozaharidice, n special de galactoz i manoz.

24

Conversia retinolului n retinil-fosfat la nivelul celulelor epiteliale are drept consecin formarea, n fraciunea microzomal, a manozil-retinil-fosfatului,

derivat ce mediaz transferul manozei pe anumite glicoproteine.

CH2

O

CH2

O P

OH

O

O

OH

OH

OH

O

P OH

OH

O

HO-H2C

Retinil-fosfat

GDP-manoza

GDP

4-manozil-retinil-fosfat

Glicoproteina

Retinil-fosfat

Manozil-glicoproteina25

Vitaminele A cofactor enzimatic pentru enzime din biosinteza glicoproteinelor

Glicoproteinele i glicolipidele n sinteza crora este implicat retinil-fosfatul au funcii multiple n organismul uman:

au un rol structural, asigurnd protecia ectodermului;

sunt implicate n comunicarea intracelular;

sunt implicate n procesele de reproducere;

sunt substane ce determin grupul sangvin;

intr n structura anticorpilor, asigurnd buna funcionare a sistemului imunitar.

26

III. Procesul de cretere

Capacitatea acidului retinoic de a regla expresia genic a unor gene int justific implicarea vitaminei A n procesele de cretere ale organismului, precum i n diferenierea celular i carcinogenez

La animalele tinere, o alimentaie lipsit de vitamina A determin o ncetare brusc a creterii, de unde i denumirea de factor liposolubil de cretere atribuit acestei vitamine.

Retinolul i acidul retinoic sunt eseniali n dezvoltarea intrauterin a animalelor i omului intervenind:

n embriogenez (sptmnile 3-8 de sarcin);

n fetogenez (sptmnile 9-40) - acidul retinoic este implicat n formarea membrelor, a miocardului, a ochilor i urechilor.

Acidul retinoic regleaz expresia genic a hormonului de cretere, stimuleaz biosinteza hormonilor corticosteroizi i a hormonilor sexuali.

27

IV. Procesele de reproducere

Vitamina A este indispensabil pentru desfurarea normal a proceselorde reproducere, asigurnd o dezvoltare i funcionare normal a testiculului ct i a ovarului. Aciunea efectoare asupra procesului de reproducere este asigurat de retinol.

Deficitul de vitamin A influeneaz procesul de spermatogenez, diferenierea spermatozoizilor din populaiile de celule stem spermatogoniale fiind dependent de aportul de vitamin A.

n deficitul grav de vitamin A apare o cheratinizare la nivelul epiteliilorgerminative ale testiculelor la masculi, precum i modificri ale mucoaseivaginale i uterine la femele, ceea ce prejudiciaz implantarea zigotului.

28

Perturbarea structurii i funciei pigmenilor vizuali( concentraiei retinolului la nivelul retinei)

Perturbarea sintezei glicoproteinelor

Perturbarea procesului de transcripie genetic

MODIFICRI LA NIVEL OCULAR

reducerea capacitii de adaptare la ntunericxeroftalmieedemul corneancheratomalaciecheratinizarea glandelor lacrimale

risc de perforare cornean i orbire

MODIFICARI LA NIVEL CUTANAT

IMUNITII

MODIFICARI ALE MUCOASELOR

atrofia foliculilor piloi, i a glandelor sudoripare i sebaceecheratinizareangroarea i uscarea epidermeiiritaii i infecii cutanate

afeciuni respiratorii (ragueal, rinit)afeciuni digestive (diaree, modificarea secreiei gastrice)afeciuni genito-urinare (modificri ale epiteliului, calculoza,avort spontan)

PERTURBAREA CRETERII GENERALE A ORGANISMULUI

dezechilibre ale procesului de reproducereapariia malformaiilor

DEFICITUL DE VITAMINA A

Reducerea activitiienzimelor dependente de retinil-fosfat

Perturbarea activitii receptorilornucleari pentru acizi retinoici(RAR, RXR)

Perturbarea sistemului imunitar

Efectele metabolice, la nivel celular ale hipovitaminozei A

29

Vitaminele D Calciferolii

Alte denumiri: vitaminele antirahitice,

hormoni ai calciului

30

Vitaminele D Calciferolii

n 1921 Mc Collum face diferena ntre vitaminele A i D

Coninutul n vitamina D al unor alimente

1. Surse naturale de viatmina D

31

Provitaminele D

Compui cu structur sterolic (monoalcooli ciclici derivai de la

hidrocarbura de baz steran) care se transform uor n

vitamine D sub aciunea radiaiilor ultraviolete.

Caracteristici structurale:

- nucleul steranic (ciclopentanperhidrofenantrenic)

- grupare hidroxil la C3 al nucleului de baz,

- dou duble legturi conjugate n ciclul B (5 i 7),

- la C17 o caten lateral, ramificat, format din 8 atomi de

carbon, specific fiecrei provitamine, care poate fi saturat

sau parial nesaturat

- sunt biosintetizate de organismele vegetale i animale 32

Structura general a provitaminelor D

2

3

4

1

5

6

7

98

12

11

14 15

1617

OH

19

18R

A B

C D ciclopentan-perhidrofenantren

CH20

CH22

CH23

CH24

CH3

CH 26

CH3

21

CH3

27

CH3

28

CH20

CH2

22

CH2

23

CH2

24

CH 25

CH3

21

CH3

26

CH3

27

R

R

Ergosterol (provitamina D2)

7-dehidrocolesterol (provitamina D3)

22,23 - dihidroergosterol (provitamina D4)

7-dehidrositosterol (provitamina D5)

7-dehidrostigmasterol (provitamina D6)

7-dehidrocampesterol (provitamina D7)

NU exist provitamina D1

33

Vitaminele D

NU mai sunt compui steroidici !

- sunt cunoscute sub denumirea de seco-steroizi, compui care

provin din ciclopentanperhidrofenantren prin deschiderea ciclului B.

Caracteristici structurale comune:

sunt compui triciclici;

au un nucleu indanic;

au o grupare hidroxilic liber la C3;

au trei legturi duble conjugate (C5-C6, C7-C8, C10-C18,) rezultate prin

scindarea inelului B;

au inelul B deschis, legtura dubl 5-6 => izomerie Z-E (cis-trans);

au o caten lateral legat la C17 (R), aceasta fiind caracteristic

fiecrei vitamine.

denumirea farmacologic: colecalciferoli 34

17

4

3

5

1

OH

CH2

6

R

3 5

6

17

OH

CH2

R

5, 6-trans-vitamina D(5,6-E-vitamina D)

5, 6-cis-vitamina D(5,6-Z-vitamina D)

Structura general a vitaminelor D

35

OH OH

CH3

OH

CH2

CH2

CH2

OH

CH2

OH

A B

C D

3 5

6

7

89

19

18

17

20

21

22

23

2425

26

27

10

7-dehidrocolesterol(provitamina D3)

A

C D

18

17

20

21

22

23

2425

26

27

precolecalciferol

A

C D

18

17

20

21

22

23

2425

26

27

5,6-cis-colecalciferol

A

C D

18

17

20

21

22

23

2425

26

27

5,6-trans-colecalciferol

HO

5

6

5

6

1

2

3

4

25

25-hidroxi-colecalciferol(calcidiol)

HO

25

1,25-dihidroxi-colecalciferol(calcitriol)

HO1

25-hidroxilazaNADPH+H+

OH

BIOSINTEZA

formelor active

de vitamina D3

ColesterolColesterol-DH

NAD+

NADH + H+

FICAT PIELE

h

FICATRINICHI

15% 85%

+

1-- hidroxilazaCit P450

NADPH+H+

36

Activarea vitaminelor D n organismul uman

- Vitaminele D2 i D3 sunt inactive ca atare n organismul uman;

- Vitaminele D sufer reacii de hidroxilare, cu obinerea formelor active:

25-hidroxicolecalciferolul (calcifediolul) (FICAT)

1,25 dihidroxicolecalciferolul (calcitriolul) (RINICHI)

esuturi int ale aciunii calcitriolului

Circulaie sangvin, legat de o protein

specific

37

38

Prima etap de activare a vitaminei D are loc n ficat, n prezena uneihidroxilaze din clasa citocromului P450 (CYP27A1 mitocondrial sau CYP2R1 microzomal) i a oxigenului molecular. Se formeaz 25-hidroxi-colecalciferolul (calcifediol, 25-OH-vitaminaD3) activ biologic.

Calcifediolul circul n snge legat de globulina transportoare specific (vitamin D binding globulin, DBG) i pe aceast cale ajunge la rinichi, unde are loc 1--hidroxilarea sa, proces care se desfoar la nivelul mitocondriilor din tubii renali proximali.

1--hidroxilarea renal se realizeaz n prezena unui complex enzimatic denumit 1- hidroxilaza (oxidaz microzomal cu funcie mixt, CYP27B1, EC 1.14.13.13). Pentru desfurarea procesului este necesar prezena NADPH, a oxigenului molecular, a citocromului P450, a unei flavoproteine i a feredoxinei.

n urma acestui proces se formeaz 1,25-dihidroxi-colecalciferolul (1,25-dihidroxi-D3, calcitriolul, 1,25(OH)2D3), care este forma cea mai activ a vitaminei D (hormonul activ); aceasta este transportat cu ajutorul unei proteine specifice, de la rinichi la nivelul esuturilor int unde declaneaz modificrile celulare. Cele dou etape de activare sunt reacii de hidroxilare microzomal i necesit prezena vitaminei C.

Activarea vitaminelor D n organismul uman

ERGOSTEROL

(provitamina D2)

(plante)

7-DEHIDRO-

COLESTEROL

(provitamina D3)

(piele keratinocite)

h

ERGOCALCIFEROL

(vitamina D2)COLECALCIFEROL

(vitamina D3)FICAT

25-hidroxilaza

h

25- hidroxivitamina (25(OH)D)

RINICHI

24-hidroxilaza 1--hidroxilaza

1,25 (OH)2D3

+ PTH, Estrogeni, STH

+

24,25 (OH)2D

Metabolit inactiv al

vitaminei D3

Reglarea biosintezei

formelor active de

vitamina D

-

39

40

Controlul sintezei calcitriolului se exercit n etapa renal de activare. Hidroxilarearenal a calcifediolului n poziia 1- este etapa limitant de vitez a procesului de activarea vitaminei D, astfel c activitatea 1--hidroxilazei controleaz cantitatea de hormonsintetizat. Printr-un mecanism de feed-back, produsul final inhib propria sa formare. De asemenea, reducerea concentraiei serice a calciului sub nivelul fiziologic (9-11mg%) va avea ca efect intensificarea activitii glandelor paratiroide, cu creterea sintezei de hormon paratiroidian, care acioneaz la nivel renal stimulnd activarea colecalciferoluluiprecum i eliminarea fosfailor prin urin. Reducerea concentraiei de fosfat acioneaz, de asemenea, ca inductor al activitii 1--hidroxilazei, independent de activitateaparathormonului i respectiv de concentraia de calciu. Parathormonul (PTH) intervine ca agent modulator n procesul de activare a vitaminei D3. Astfel PTH stimuleaz activitatea 1--hidroxilazei, i deci stimuleaz sinteza de calcitriolprin aciune direct asupra enzimei sau indirect prin aciunea sa hipofosfatemic. n plus PTH diminueaz activitatea 25-hidroxilazei care catabolizeaz vitamina D3 activ, favoriznd astfel meninerea concentraiei formei active a vitaminei D3. Ali factori inductori ai sintezei de calcitriol sunt hormonii estrogeni i hormonulsomatotrop. De asemenea, viteza de sintez i respectiv de degradare a calcitriolului suntcontrolate de o serie de factori locali cum ar fi citokinele i factorii de cretere, care optimizeaz nivelul de calcitriol prin mecanisme incomplet elucidate. Calcitonina are efecte opuse parathormonului n ceea ce privete concentraia sangvin a ionilor de calciu.

Nivelul sangvin al 24,25-dihidroxicolecalciferolului se afl ntr-o relaie de inversproporionalitate cu cel al 1,25-dihidroxicolecalciferolului, ambele fiind reglate fie direct de parathormon, fie indirect de nivelul calcemiei.

Calciferolii rol fiziologic

Forma activ: 1,25 dihidroxicolecalciferol

REGLEAZ METABOLISMUL FOSFO-CALCIC

prin aciunile asupra esuturilor int:

1.INTESTIN

2.ESUT OSOS

3.ESUT RENAL

1. INTESTIN: 1,25(OH)2 vitamina D3 STIMULEAZ ABSORBIA Ca2+ i PO4

3-

se fixeaz pe receptori citoplasmatici, ajunge n nucleu, unde induce

biosinteza de proteine transportoare de calciu;

stimuleaz i absorbia PO43- prin mecanisme independente de parathormon.

41

2. ESUT OSOS 1,25(OH)2 vitamina D3 produce un mediu microscopic

potrivit pentru mineralizarea osoas

- Determin meninerea echilibrului homeostatic al concentraiei

sangvine a ionilor de calciu prin modularea activitii celulelor osoase.

Practic, studiile nu au putut evidenia o implicare direct a vitaminei D n

procesul de mineralizare osoas, dar s-a constatat faptul c turnover-ul

osos decurge n limite fiziologice atunci cnd concentraiile plasmatice

ale calciului i fosfatului sunt normale.

- Stimuleaz la nivelul osteoblastelor sinteza OSTEOCALCINEI - proteina

care leag calciul (proces dependent de vitamina K);

3. RINICHI - 1,25(OH)2 vitamina D3 determin diminuarea excreiei ionilor de

calciu prin urin (reabsorbtia calciului).

- Stimuleaz SINTEZA PROTEINEI TRANSPORTOARE DE CALCIU la nivelul

tubilor renali;

- Prentmpin excreia excesiv a calciului;

- Poate chiar stimula reabsorbia de fosfat. 42

Reglarea homeostaziei calciului

snge

[Ca2+]9-10mg%

Diet

Absorbie

(+) 1,25 (OH)2 vitamina D3

Calcifiere(osteoblaste)

(+) Calcitonin

Resorbie(osteoclaste)

(+) PTH

OSTEOCALCINA -proteina care fixeaz calciul i hidroxiapatita la nivel osos

Hidroxiapatita: Ca5(PO4)3(OH)

Filtrare

Reabsorbie

(+) PTH

(-) Calcitonin(+) PTH 43

44

Vitamina D (calcitriolul) moduleaz echilibrul ntre cele dou tipuri de aciuni (calcifiere + resorbie) la nivel osos, astfel nct, n condiii fiziologice s se menin un nivel normal al concentraiei calciului n snge

45

1,25(OH)2 vitamina D3 i exercit funciile biologice prin intermediul unui receptor nuclear, receptorul vitaminei D (VDR), deci regleaz trascrierea ADN-ului n ARNm. Cnd 1,25 (OH) 2D se leaga de VDR este transportat n nucleu unde se fixeaz la nivelul unui alt receptor nuclear, cel mai adesea receptorul retinoid X (RXR). Aceti heterodimeri se leaga de regiuni ale genelor, la nivelul unor secvene specifice numite elemente de rspuns ale vitaminei D (VDRE). Legarea la VDREs este nsoit de formarea unor complexe, care pot facilita exprimarea genei-int (coactivatori) sau care pot inhiba exprimarea ei (cosupresori).

Mecanismul de aciune al vitaminei D

Mecanismul aciunii antirahitice a vitaminelor D

1OHase - 1-hidroxilaza 24OHase 24-hidroxilaza PTH parathormonul 1,25(OH)2D3 calcitriolul 24,25(OH)2D3 24,25 dihidroxi-vitamina D3 1,24,25(OH)3D3 1,24,25 trihidroxi-vitamina D3

(dup Sutton A.L.M., Mol Endocrinol, 2003) 46

Receptorii pentru vitamina D sunt prezeni n majoritatea esuturilor i s-a demostrat faptul c acetia regleaz funciile celulare n multe tipuri de celule. Cu toate acestea, efectul fiziologic cel mai semnificativ al vitaminei D, acionnd prin intermediul receptorului vitaminei D, implic reglarea trasportului de calciu intestinal.

Tulburri de aport vitaminic - HIPOVITAMINOZA D

Copil => RAHITISM

Adult => OSTEOMALACIE

Schelet srac n calciu => scderea rezistenei mecanice a oaselor (nmuierea oaselor)

HIPOCALCEMIA poate dezvolta OSTEOPOROZA = reducerea masei osoase pe unitatea de volum.

Cauze ale hipovitaminozei D:

-Formarea endogen neadecvat a vitaminei D3 n piele- Aport dietar insuficient

- Incapacitatea intestinului subirea de a absorbi cantitile necesare din diet- Medicamente care antagonizeaz aciunea vitaminei D- Alterarea metabolismului i activrii vitaminelor D la nivel hepatic i renal- Rspuns inadecvat al receptorilor tisulari

47

Deficitul de vitamine D

Tulburri ale absorbiei intestinale

a ionilor de calciu

Tulburri la nivelul activitii celulelor osoase

(osteoblaste i osteoclaste)

Tulburri ale reabsorbiei renale a calciului i

a fosfatului

Rahitism - la copii

Osteomalacie - la aduli

Perturbri ale scheletului

Perturbri ale dentiiei

Alterarea structurii i funciilor

esutului muscular, cartilagiilor i

tendoanelor

Reducerea tranzitului intestinal

Iritabilitate,

Tetanie, spasme glotice

Oprirea respiraiei

Hipertensiune arterial

Boli autoimune:

-diabet zaharat de tip I,

-scleroza multipl

-artrita reumatoid

Depresie

Cresterea riscului instalrii

unor maladii

Perturbarea mecanismelor

care regleaz procesul de

apoptoza i transcripia

genetic

Transformarea tumoral a celulelor

Instalarea maladiilor canceroase

Manifestrile clinice ale deficitului de vitamina D

Necesarul zilnic:

- copiii normali ca i prematuri: 400 UI/zi; - n sarcin: 500 UI/zi, - aduli: 200 UI/zi

48


Vitaminele AVitaminele DVitaminele EVitaminele K

49

Tocoferolii. Tocotrienolii (Vitaminele E)(vitaminele fecunditii, vitaminele antisterilitii)

Coninutul n tocoferoli al unor alimente de origine animal i vegetal

1. Surse naturale de vitamine E

Evans, 1920 observaii privind tulburri ale procesului de reproducere la animalele de

experientocos = a nate Karrer, 1933 - structura chimic

Tocoferolii sunt

substane organice larg rspndite n natur; se gsesc n plante, unde se i sintetizeaz

50

Biosinteza are loc numai la plante, de la acetatul activat

Acid mevalonic

Poliizopreni

Din alimente se

absoarbe n condiiile absorbiei lipidelor

La nivel tisular, cele mai mari concentraii se gsesc n testicul,

uter, esut adipos

51

8 vitamere cu structuri derivate de la 6-cromanol

6

7

8

5

O1

2

3

4

OH

4 8

CH3

6-cromanol

' '

Structura tocolului

Structura chimic. Relaii structur-activitate.

un rest hidrocarbonat

(saturat) ramificat (C16H33)

nucleu oxicroman

52

patru tocoferoli i patru tocotrienoli (, , i )

6

7

8

5

O1

2

3

4

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

8

5

O

CH3

HO

CH3

CH3

7

8 O

HO

H3C

CH3

CH3

8 O

2

HO

CH3

CH3

-tocoferol (5, 7, 8-trimetiltocol)

-tocoferol (5, 8-dimetiltocol)

-tocoferol (7, 8-dimetiltocol)

-tocoferol (8-metiltocol)

un rest triizoprenic (C16H27) un rest hidrocarbonat

ramificat (C16H33)

6

7

8

5

O1

2

3

4

CH3

HO

H3C

CH3

CH3

-tocotrienol

Prin hidrogenarea lor

enzimatic, n organismele vegetale,

se formeaz tocoferolii.

53

Relaii structur aciune antioxidant

6

7

8

5

O1

2

3

4

C16

H33

CH3

H3C

CH3

CH3

-tocoferoxil"scavenger" de radicali liberi

radical.O

R-OO

R-OOH

hidroperoxid

radical peroxil alfa-tocoferol

alfa-tocoferoxil

-TOH

-TO

.

.

54

Vitaminele E n reglarea proceselor metabolice

Tocoferolii i tocotrienolii particip n diferite sisteme redox celulare. Efect sinergic cu vitamina C

Una din cele mai importante proprieti ale tocoferolilor este capacitatea lor de a se oxida cu uurin, motiv pentru care sunt cei mai eficieni antioxidani naturali liposolubili membranari n sistemele biologice.

Capacitatea antioxidant variaz invers proporional cu activitatea vitaminic.

Vitaminele E protejeaz diferii compui biologic activi (lipide, acizi grai polinesaturai, hormoni hipofizari, hormoni suprarenali, vitamine A, caroteni, biotina, etc) de modificrileoxidative induse in vivo sau in vitro de radicalii liberi ai oxigenului i ai azotului.

Vitaminele E intervin i n procesele de oxidoreducere mitocondrial. Activeaz cuplarea oxidrii cu fosforilarea 55

Tulburri de aport vitaminic

Perturbrile de aport ale vitaminelor E sunt foarte rare.

Simptomele hipovitaminozei au fost studiate pe modele animale:

tulburri ale funcionrii aparatului reproductor;

la mascul: leziuni testiculare, tulburri ale spermatogenezei, degenerarea spermatozoizilor, pierderea capacitii de fecundare, atrofierea tubilor seminali, cu instalarea unei steriliti permanente ;

la femel: fixarea dificil a ovulului fecundat, avortul spontan i resorbia embrionului ;

perturbri ale procesului de embriogenez ;

56

tulburri la nivelul sistemului nervos central;

- distrofia axonal i procese degenerative la nivelul coarnelor posterioare ale mduvei spinrii;

- neuropatia periferic este probabil determinat de atacul exercitat de radicalii liberi la nivel neuronal ;

tulburri hepatice, datorate alterrilor metabolice globale determinate de lipsa vitaminelor E ;

la nivelul miocardului, instalarea cardiomiopatiei i a insuficienei cardiace ;

tulburri ale hematopoiezei: anemie, scderea duratei de via a eritrocitelor ;

perturbri ale permeabilitii capilare, cu apariia de hemoragii discrete;


57

tulburri ale sistemului muscular: distrofii musculare,miopatia necrozant, scderea cantitii de creatin din muchi;

scderea rezistenei generale a organismului (tulburri ale sistemului imun).

La pacienii cu sindroame de malabsorbie, vitamina E nu se absoarbe la nivel intestinal, i apar semnele clinice ale hipovitaminozei: sterilitate, manifestri neurologice (tulburri ale echilibrului i ale coordonrii, ataxie, disritmie), hiporeflexie, scderea sensibilitii la vibraie, oftalmoplegie, distrofie muscular, afeciuni cardiace ischemice, scderea rezistenei osmotice a eritrocitelor la aciunea oxidanilor, mai ales la aciunea H2O2, tulburri ale funciei hipofizei i tiroidei.


58


Vitaminele AVitaminele DVitaminele EVitaminele K

59

FILOKINONELE (VITAMINELE K)(vitaminele antihemoragice)

H. Dam - 1929; o diet lipsit de grsimi, determin la animale apariia de hemoragii spontane

1. Surse naturale de filochinone

+ Biosintez de ctre bacteriile saprofite de la

nivel intestinal =>

organismul uman

nu este

dependent de

aportul exogen.

60


3 vitamere Nucleul de baz al vitaminelor K este 1,4-naftochinona

Structura vitaminei K1 (fitonadiona, fitomenadiona, filochinona)

(2-metil-3-fitil-1,4-naftochinona)

O

4 3

21

O

CH3

CH2

CH2

CH2

C

CH3

CH2

CH

CH3

CH3

CH

3

O

O

CH3

CH2

CH2

HC

CH3

CH

n

A

Structura vitaminelor K2 (menachinonele, n = 2 - 13)

lan poliizoprenic

61

OO

CH3

Structura vitaminei K3 (menadiona)

Vitamina K3 sau

menadiona, care este 2-

metil-1,4-naftochinona,

reprezint precursorul din care se pot sintetiza

menachinonele n organismul animal, i este la fel de activ ca i filochinona

Aciunea specific a vitaminelor K este determinat de ciclul naftochinonic; pentru activitatea antihemoragic sunt indispensabile urmtoarele elemente structurale: inelul benzenic nesubstituit (ciclul A) i gruparea metil din poziia 2 a ciclului naftochinonic.


A

62

Vitaminele K n reglarea proceselor metabolice

1. Vitaminele K sunt cofactori enzimatici pentru enzime din clasa ligazelor carboxilaze ale acidului glutamic din structura unor proteine care conin cantiti mari din acest aminoacid (Glu-proteine);

2. Vitaminele K funcioneaz ntr-un sistem redox cu rol n oxidarea mitocondrial dar i n generarea de radicali liberi ai oxigenului.

63

Vitaminele K n activarea unor factori ai coagulrii prin -carboxilarea acidului glutamic

Vitaminele K stimuleaz transformarea unor

factori ai coagulrii inactivi n formele lor active

(modificri post-translaionale):

factorilor procoagulani din cascada

coagulrii, sintetizai la nivel hepatic (ca

precursori inactivi):

- factorul II (protrombina);

- factorul VII (proconvertina);

- factorul IX (factorul Christmas);

- factorul X (factorul Stuart-Power)

proteinelor anticoagulante C,S i Z

Cascada coagulrii64

Ca2+

Vitamina K

CH2

COO

CH2

COOOOC

O2

CO2

CH2

CH

O

O

NH - CH - C -

-

Precursor inactiv al factorilor II, VII, IX, X -

protein cu acid glutamic necarboxilat

(Glu-proteine)

--

Vitamina K+

+

NH - CH - C -

Factori activi ai coagularii

protein cu acid glutamic -carboxilat (Gla-proteine)

} Rest de acid glutamic

}Rest de acid -carboxi-glutamic

Resturile -carboxiglutamice

permit chelarea

ionilor de calciu la

nivelul proteinelor ce

intervin n coagulare.

CCOO

OO

CH2

CH

NH - CH - CO -

Ca2+

Implicarea vitaminei K n carboxilarea precursorilor

inactivi din cascada coagulrii65

COOH

CH2

CH2 CH2

COOHCOO

OH

OH

CH3

R R

CH3

O

O

C

HN

HC

ORest de acid glutamic din polipeptide

(Glu)

C

HN

HC

O

H

CH

Rest de acid gama-carboxiglutamic din polipeptide

(Gla)

+ O2+CO2

Gama-glutamil carboxilaza

Filochinon

(forma redus)

Filochinon 2,3-epoxid

R - radical fitil

O

Epoxid reductaza

Rolul vitaminelor K de cofactori enzimatici n procesele de carboxilare a resturilor de acid glutamic din structura Glu-proteinelor

-Dicumarol

Warfarin (analog sint. al vit K)

66

HOOC

Vitaminele K - implicate n activarea unor Gla-proteine din esutul osos

Osteocalcina = protein secretat de osteoblaste, a crei sintez este controlat de vitamina D, joac un rol deosebit de important n remodelarea osoas;

activat prin carboxilarea acidului glutamic, dependent de vitamina K;

resturile -carboxiglutamice din structura sa intervin n legarea de cristalele de hidroxiapatit din os => procesul de mineralizare osoas;

concentraia osteocalcinei necarboxilate n snge este un indicator al riscului de fractur.

67


La om, avitaminozele K apar destul de rar, ntruct aceste substane sunt sintetizate de flora bacterian intestinal

Vitaminele K sunt larg rspndite n alimente, iar n organism, se realizeaz o reciclare a formelor active ale vitaminei K (n prezena vitamin K-reductazelor).

Situaii clinice asociate cu deficitul de vitamin K:

obstrucia biliar i sindroamele de malabsorbie;

diaree asociat cu vrsturi, datorit unei absorbii ineficiente a vitaminelor K;

administrarea per os de ulei de parafin sau crbune medicinal care mpiedic absorbia vitaminelor K;

68

maladiile parenchimului hepatic;

ciroze, tromboze, flebite, compresii ale venei porte cnd este mpiedicat transportul spre ficat al vitaminei K;

administrare prelungit a unor antibiotice cu spectru larg care pot distruge flora intestinal;

administrarea unor medicamente cum ar fi anticonvulsivantele, anticoagulantele sau salicilaii care reduc biosinteza bacterian de vitamin K.

Nou-nscuii nu au flor microbian intestinal => hipoprotrombinemie fiziologic de 60-70%. n condiii normale, n primele 2-3 zile dup natere, se formeaz, odat cu primirea de hran, flora microbian necesar biosintezei vitaminei K.


69

deficitul marginal al vitaminei K, afecteaz n principal metabolismul osos i nu coagularea sangvin.

Deficitul de vitamin K determin hipoprotrombinemia i se manifest clinic printr-o tendin crescut la sngerare datorat unei coagulabiliti reduse a sngelui;

Apar frecvent echimoze, gingivoragii, epistaxis, hematurie, hemoragie gastrointestinal sau postoperatorie. Mai rar, hipovitaminoza K se poate manifesta prin instalarea hemoragiei intracraniene


70

Antivitaminele K

substane asemntoare structural cu vitaminele K, care sunt lipsite de activitatea biologic a acestora, i acioneaz antagonic lor.

derivai de 4-hidroxicumarin i de indandion care sunt utilizate ca anticoagulante

Anticoagulantele inhib competitiv epoxid-reductaza care reface forma activ a vitaminei K, dup ce aceasta a participat la carboxilarea resturilor glutamice.

O O

OH

CH

CH2

C O

CH3

OOO O

CH2

OH OHWarfarina Dicumarol

71

ACIZII GRAI POLINESATURAI (VITAMINELE F)

Alte denumiri: acizi grai esenialiacizi omega polinesatura vitamine antidermatidice

72

Coninutul unor produse alimentare n acizi grai polinesaturai

Surse naturale de vitamine F

73

CH3

18

COOH1

CH3

20

COOH1

CH3

22

COOH1

Acid -linolenic (ALA)

3

Acid eicosapentaenoic (EPA)

3

Acid docosahexaenoic (DHA)

3

CH3

18

COOH1

CH3 18

COOH

CH3

20

COOH1

Acid linoleic (linolic)

Acid -linolenic

Acid arahidonic

Acizii grai polinesaturai sunt clasificai n dou categorii:

-acizii -3 polinesaturai

- acizii -6 polinesaturai

acizi grai eseniali

74

Structura spaial a acizilor -3 i -6 polinesaturai

75

Acizii grai polinesaturai (AGPN) Rol n reglarea proceselor metabolice

1. Rol structural - constitueni ai membranelor celulare i subcelulare

2. Precursori n biosinteza hormonilor locali implicai n rspunsul

inflamator, n agregarea plachetar i homeostazia vascular

3. Rol benefic asupra metabolismului colesterolului

76

1. Acizii grai polinesaturai constitueni ai

membranelor celulare i subcelulare

- acizii -3 (EPA) i -6 (acidul arahidonic) intr n structura

membranelor celulare i a organitelor subcelulare

(mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, etc).

- componente ale fosfolipidelor din structura membranelor

celulare => contribuie la meninerea integritii structurale i la

reglarea permeabilitii acestora.

- Strile careniale => permeabilitate membranar compromis,

fiind posibil ptrunderea microorganismelor n organism, mai

ales pe cale intestinal.

- Deficitul => creterea permeabilitii vaselor de snge i

degradarea articulaiilor. 77

2. Acizii grai polinesaturai - Precursori n biosintezahormonilor locali implicai n rspunsul inflamator, n

agregarea plachetar i homeostazia vascular

COOH1

Acid arahidonic

TXA2TXB2

PGI2

PGD2

PGF2

PGE2

LTA4

LTC4LTD4LTE4

Ciclooxigenaza

LipooxigenazaEpoxigenaza

Prostaglandinendoperoxid (PGH2)

Acid hidroperoxieicosatetraenoic(HPETE)

Acid epoxieicosatrienoic(EET)

PGG2

Tromboxani

ProstaglandineProstacicline

Acid eicosapentaenoic

Acid bishomo--linolenic

5-lipooxigenaza

12-lipooxigenaza

15-lipooxigenaza

5-HPETE

12-HPETE

15-HPETE

Leucotriene

HepoxilineTrioxiline

Lipoxine

Acid dihidroeicosatrienoic(DIHETE)

78

acizii -3 (EPA) -6 (acidul arahidonic)

Acizii grai polinesaturai n metabolismul eicosanoizilor(dup Calder P.C., Biochem. Society Transactions, 2005, Harvey R., 2004)

79

prostaglandine

proinflamatorii,

proagregante i protrombotice

Aciune biologic mai slab

Acizii -3, n special EPA, nlocuiesc acidul arahidonic din structura fosfolipidelor membranare, diminund astfel cantitatea de substrat

disponibil pentru sinteza de eicosanoizi.

3. Vitaminele F - Rol benefic asupra metabolismului

colesterolului

-stimuleaz funcia lipotrop hepatic, prin esterificarea colesterolului i

creterea eliminrii sale biliare

- acizii grai polinesaturai de tip -3 care se gsesc n uleiul de pete i n

uleiurile vegetale influeneaz echilibrul lipoproteinelor sangvine i exercit

o aciunea global antiaterosclerotic determinnd:

-reducerea nivelului lipoproteinelor de joas densitate proaterogene (LDL); - creterea nivelului lipoproteinelor de nalt densitate (HDL) antiaterogene;- reducerea nivelului trigliceridelor.

- Carena acizilor grai eseniali diminueaz eliminarea colesterolului => se

depune la nivelul vaselor de snge, n ficat, n vezica biliar sau la nivelul

tegumentelor cu apariia perturbrilor clinice corespunztoare. 80

Perturbarea structurii membranelor celulare

Perturbarea metabolismului colesterolului

Perturbarea echilibrului eicosanoizilor

Perturbarea structurii membranei celulelor retiniene

Perturbarea structurii membranelor neuronale

Eczeme, tulburri cutanate

cderea prului

Tendina la dislexie, autism,

tulburri de somn, tulburri de

comportament, agresivitate,

diminuarea capacitii de concentrare

Tulburri de vedere

Risc de afeciuni cardiovasculare

- inflamaie - vasoconstricie - tromboz

Tulburri de aport vitaminic Hipovitaminoza F

81

Vitamine hidrosolubile

Vitamina C

Complexul vitaminelor B

82

ACIDUL ASCORBIC (VITAMINA C)(acid hexuronic sau factor antiscorbutic)

1937 W.N. Haworth i A. Szent-Gyrgyi au primit premiul Nobel pentru

cercetrile lor asupra vitaminei C

1. Surse naturale - una din cele mai

rspndite vitamine din natur

Coninutul n vitamina C din diferite alimente

83

Structura chimic. Relaii structur-activitate

-lactona acidului 2,3-dienol-L-gulonicizomeri optici (R, S), datorit faptului c are n structur un atom de carbon asimetric (C5). Forma activ biologic a acidului ascorbic face parte din seria L.

Enantiomerul D este lipsit de semnificaie fiziologic

6 atomi de carbon 2 grupri alcoolice 2 grupri enolice => aciditatea

O4

3 2

1

O

OHOH

CH

CH2

OH

OH

84

Biosinteza acidului

ascorbic

la plante i mamifere

O

OH

OH

COOH

O P O P

O

OH

OH

COOH

OH

C

HO-CH

HO-CH

HC

HO-CH

CH2-OH

O

O

C

C

HC

C

O

O

O

O

O

CH2OH

OH

OH

OP

OPO

O

CH2OH

OH

OHO

OH

NH

NP

O

OH

O CH2

O

OH OH

O

O

CH

CH

CH

CH

COOH

OH

OH

OH

OH

CHO

CH

CH

CH

CH

OH

OH

OH

OH

CH2

OH

COOH

CH

CH2

OH

OH

C

C

HC

C

O

O

OH

OH

CH

CH2

OH

OH

2NAD++ H2O 2(NADH + H+)

UDP-glucozo-6-dehidrogenaza

EC 1.1.1.22 HO

Riboza

Uracil

Acid UDP-glucuronic

+ H2O

UDP

HO

Acid D-glucuronic

NADPH + H+ NADP+

Glucuronat-reductaza

EC 1.1.1.19(cu izomerizare)

Acid L-gulonic

H2O

L-gulono-1,4-lactona

L-gulonolacton-

oxidaza

EC 1.1.13.8

Acid L-ascorbic

- 2[H]

+ 2[H]

Acid L-dehidroascorbic

HO

-D-Glucozo-1 fosfat

+ UTP

HO

UDP-glucoza

Acid D-glucuronic

H2O2

gulonolactonaza

EC 3.1.1.25

La om, maimu, cobai, peti, psri exotice gena corespunztoare

L-gulonolacton-oxidazei a suferit o mutaie, enzima nu este exprimat iar acidul ascorbic

nu poate fi sintetizat

UDP-glucuronidazaEC 3.2.1.31

LA MAJORITATEA MAMIFERELOR

66

6

1

O2

85

Catabolismul i eliminarea acidului ascorbic

Acidul ascorbic provenit din diet se transform, n prezena enzimei ascorbat-2,3-dioxigenaza (enzim dependent de ionii de fier) i a oxigenului molecular n acid treonic i acid oxalic

C

C

C

C

CH

CH2

OH

OH

O

O

OH

OHO

2

H

HC OH

HO-CH

HC2-OH

CO

OHCOOH

COOH

Acidul L-ascorbic

Ascorbat 2,3-dioxigenazaEC 1.13.11.13

+

Acid treonic Acid oxalic

a)

Vitamina C din diet se metabolizeaz n organism n proporie de 50-70% la compui inactivi; restul se elimin ca atare prin urin, rinichiul avnd un prag de eliminare de 1,1-1,5 mg/100mL plasm

86

Activitatea vitaminic a acidului ascorbic -determinat de prezenagruprii en-diolice specifice

Forma biologic activ gr. en-diolice libere pentru a trece reversibil ngrupe cetonice.

Sistemul acid ascorbic-acid dehidroascorbic este unul din sistemele redoxextrem de active ale organismului uman

Transformarea ntre cele dou forme, cea redus i cea oxidat, se realizeaz printr-un intermediar acidul semidehidroascorbic saumonodehidroascorbic care are dou forme mezomere

Structura chimic. Relaii structur-activitate

C

C

C

C

CH

CH2

OH

OH

OH

O

O

O

H

C

C

C

C

CH

CH2

OH

OH

O

O

O

OH

H

C

C

C

C

CH

CH2

OH

OH

OH

OH

O

O

H

C

C

C

C

CH

CH2

OH

OH

O

O

O

O

H

.

.

Formele mezomere

ale acidului monodehidroascorbic

Acid L-ascorbic

-[H] -[H]

Acid L-dehidroascorbic

87

Mecanism de aciuneAcidul ascorbic n reglarea proceselor metabolice

Funcia biologic a acidului ascorbic este datorat capacitii

sale de a forma un sistem oxidoreductor foarte activ,

constituit din acid ascorbic i acid dehidroascorbic precum i

participrii sale la un numr mare de reacii enzimatice n care

nu ndeplinete rol tipic enzimatic, ci are funcie de co-

substrat, cofactor, transportor.

88

Acidul ascorbic modulator al proceselor redox la nivel celular

Trecerea de la acidul ascorbic la acidul dehidroascorbic se face prin intermediul radicalului liber de acid monodehidroascorbic (semi-dehidroascorbic), care reprezint forma biologic activ a vitaminei C

Acidul ascorbic i ndeplinete funcia de antioxidant :

- printr-un mecanism direct, reacionnd cu specii prooxidante;

- indirect, asigurnd regenerarea antioxidanilor membranari, aa cum este -tocoferolul, care la rndul lor sunt scavengeri de radicali liberi.

H2O2 Acid ascorbic

Acid dehidroascorbic

2GSH

GSSG

NADP+

Monodehidroascorbat-reductaza

Glutation-reductaza

NADPH + H+

Ascorbat-peroxidaza

2 H2OAcid monodehidroascorbic

Dehidroascorbat-reductaza

89

Acidul ascorbic i exercit capacitatea antioxidant i printr-un mecanismbiochimic antioxidant indirect. n acest sens coopereaz cu vitaminele E (vitaminele C i E se protejeaz reciproc de aciunea antioxidanilor) dar i cu vitaminele A (vitaminele A i C i stimuleaz reciproc biosinteza). Ascorbatul poate reaciona cu radicalul tocoferoxil, regenerndtocoferolul.

Interrelaia acidului ascorbic cu alte sisteme antioxidante celulare

Regenerarea unor sisteme antioxidante celulare: glutation, vitamina E

-tocoferoxil + acid ascorbic -tocoferol + acid monodehidroascorbic

2 monodehidroascorbat ascorbat + dehidroascorbat

monodehidroascorbat + 2 NADH NAD+ + 2 ascorbat

Monodehidroascorbat

reductaza

EC 1.6.5.4

90

Acidul ascorbic n procesul de hidroxilare microzomal hidroxilarea prolinei i lizinei n procesul de sintez a colagenului

hidroxilarea tirozinei n procesul de biosintez a catecolaminelor (noradrenaliza, adrenalina, dopamina);

metabolizarea fenilalaninei i tirozinei;

biosinteza serotoninei;

multiple etape din biosinteza carnitinei;

activarea vitaminei D la nivel hepatic i renal;

transformrile colesterolului n acizi biliari;

biosinteza hormonilor cu structur steroidic;

biosinteza unor hormoni cu structur polipeptidic;

hidroxilarea xenobioticelor.

O2

H2O

acid ascorbic

acid dehidroascorbic

acid monodehidroascorbic

NADP+

NADPH + H+

substrat H (SH)

substrat hidroxilat (SOH) 91

Acidul ascorbic n procesul de biosintez a colagenului

Procesul de hidroxilare a

procolagenului i deci maturarea colagenului

este dependent de ascorbat.

Hidroxilarea prolinei

stabilizeaz moleculele de colagen, iar hidroxilarea

lizinei genereaz situsurile de formare a

legturilor (cross-linking) ntre helixurile de colagen precum i situsurile unde se vor realiza glicozilrile post-translaionale

NH2

CH2

CH CH2

CH2

CH COOH

NH2

OH

Hidroxilizina

CH

CH2

CH

CH2

NH

OH

COOH

Hidroxiprolina

Prolina Prolina

OH

-cetoglutarat Succinat

Ascorbat

Fe2+

(Peptidil-prolina)Procolagen Colagen

Prolin hidroxilaza

EC 1.14.11.2

92

Acidul ascorbic n biosinteza neuromediatorilor

OH

CH2

CHNH2

COOH

OH

CH2

CHNH2

COOH

OH

O2

CO2

OH

CH2

CH2

NH2

OH

O2

OH

CH

CH2

NH2

OH

OH

CH2

CHNH2

COOH

H2OTirozin-hidroxilaza

NADPH2, Cu2+,

acid ascorbic,

cit P450

L-tirozina Dioxi-L-fenilalanina

Dopa-

decarboxilaza

EC 4.1.1.28

(PLP)

Dopamina

H2O

Dopamin-hidroxilaza

Ascorbat

Monodehidroascorbat

Noradrenalina

Melaninele (implicate n pigmentarea pielii)

L-fenilalanina

NADPH2, Cu2+,

acid ascorbic,

cit P450 Fenilalanil-

4-hidroxilaza

EC 1.14.16.1

Hormoni tiroidieni

93

Acidul ascorbic n biosinteza serotoninei

NH

CH2 CH

NH2

COOH

NH

CH2 CH

NH2

COOHOH

NH

CH2

CH2

NH2OH

NH

CH2

CH2

NHH3CO C

O

CH3

Triptofan

Triptofan hidroxilaza

(tetrahidrobiopterina)

EC 1.14.16.45-Hidroxitriptofan

Decarboxilaza (PLP)

EC 4.1.1.28

5-Hidroxitriptamina (Serotonina) Melatonina

Acetilare

Metilare

94

OH

CH2

5, 6-trans-colecalciferol

Colesterol-dehidrogenaza

Lumina

25-Hidroxilaza

CYP 27

25-hidroxi-colecalciferol 1, 25-dihidroxi-colecalciferol

1-Hidroxilaza

EC 1.14.13.13

NADPH2, Cu2+,

acid ascorbic, cit P450

NADPH2, Cu2+,

acid ascorbic, cit P450

Ficat Rinichi

Colesterol

Acidul ascorbic n activarea vitaminelor D

95

Acidul ascorbic n metabolismul fierului i n procesul de hematopoieaz

Favorizeaz procesul de absorbie a fierului la nivelul duodenului i a jejunului incipient, asigurnd reducerea fierului feric la fier feros i formarea unor complexe uor absorbabile.

Rol n biosinteza hemoglobinei i a altor feroproteine, precum i n transportul fierului prin intermediul siderofilinei i n depozitarea sa sub form de feritin

Fe3+ + Acid ascorbic Fe2+ Acid monodehidroascorbic+

2 Acid monodehidroascorbic Acid ascorbic + Acid dehidroascorbic

96

Acidul ascorbic n creterea rezistenei organismelor la infecii

n stri careniale de vitamin C, scade rezistana organismului la infecii

Pacienii cu viroze respiratorii, afeciuni virale sau infecioase, au un coninut redus de vitamina C n leucocite i plasm.

Acidul ascorbic stimuleaz proliferarea celulelor T ca rspuns la stimulii infecioi, determinnd o cretere a sintezei de citokine i de imunoglobuline. Acest efect apare ca urmare a capacitii vitaminei C de a inhiba apoptoza celulelor T.

Vitamina C se gsete n concentraii importante la nivelul leucocitelor, avnd un rol activ n fagocitoz.

Acidul ascorbic intensific proprietile chemotactice ale neutrofilelor. Unele studii in vitro arat c acidul ascorbic determin creterea proliferrii limfocitare stimulat de ageni mitogeni, precum i intensificarea activitii celulelor natural killer.

97


Perturbarea sintezei

colagenului

Destabilizarea structurii

cuaternare a colagenului

Perturbarea sintezei carnitinei

HIPOVITAMINOZA C

Anemie feripriv

Perturbarea sintezei

unor hormoni (adrenalina, ACTH,

melanotropina)

Perturbarea reaciilor de hidroxilare(prolina, lizina, carnitina, etc) Perturbarea utilizrii

fierului n organism Diminuarea activitiisistemelor antioxidante ale

organismului

Diminuarea activitiisistemelor antioxidante ale organismului

Diminuarea proliferrii celulelor TDiminuarea activitii celulelor

natural killer

Creterea susceptibilitiila infecii bacteriene i virale

Creterea riscului de afeciuni cardiovasculare

Stoparea procesului general de cretere a organismului

Diminuarea capacitii de adaptare la condiiile de mediu, la stres

Hemoragii subcutanate, peteii,Vindecarea dificil a rnilor,Hemoragii subunghiale,

Hemoragii subperiostale,

Hemoragii gingivale,

Gingii friabile,

Pierderea dinilor, infecii dentare,Leziuni osoase,

Oboseal

98

Antivitamine C

Acidul D-glucoascorbic = analogul structural al vitaminei C folosit cel mai des n cazuri experimentale, deoarece, administrat la animalele de experien produce simptome similare scorbutului.

C

C-OH

C-OH

CH

HC-OH

HC-OH

O

O

CH2-OH

Acid D-glucoascorbic

99

Vitamine hidrosolubile

Vitamina CComplexul vitaminelor B

Vitamina B1Vitamina B2Vitamina B3Vitamina B6

100

Vitamina B1 (tiamina)(aneurin, vitamin anti beri-beri)

1. Surse naturale

Coninutul n vitamina B1 al unor alimente

Foarte rspndit n natur, fiind prezent n toate alimentele de

origine vegetal i animal

1906, C. Eijkman - factor anti-polinevritic, extras din pericarpul boabelor de orez

101

TIAMINA - Structura chimic

CH3

CH2

NH2

N

N1

2

3

5

3'

4'

5'

1'

2'

6

CH2

N

S

CH3

CH2

OH

pirimidin

substituit tiazol

substituit

4

+

102

Tiamina + ATP + AMP

Tiamin pirofosfokinaza

Mg2+

TPP

TIAMINA - Forma biologic activ

CH3

CH2

NH2

N

N

2'

N

CHS

CH3

CH2

CH2

O P

O

O P

O

O

O

O

+

proton disociabil

atom de carbon reactiv

Enzima

1

2

3

4

56

1'

3'4'

5'

Tiaminpirofosfat (TPP) sau tiamin difosfat - cofactor legat de partea proteic

103

Tiamina n reglarea proceselor metabolice

Tiaminpirofosfatul (TPP) = rol de cofactor enzimatic pentru enzime din clasa liaze, subclasa liaze carbon-carbon (EC 4.1) i pentru enzime din clasa transferaze , subclasa transferaze ale gruprilor aldehidice i cetonice (EC 2.2), care catalizeaz reacii eseniale ale metabolismului intermediar:

decarboxilarea anaerob (simpl) a acidului piruvic;

decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic ;

decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric;

transcetolarea din ciclul pentozo-fosfatului de degradare a glucozei.

Enzima Reacia catalizat

Piruvat decarboxilaza (drojdie)

Complexul piruvat-

dehidrogenazic

Complex -cetoglutarat-dehidrogenazic

Transcetolaza

Piruvat Acetaldehid + CO2 Acetil~SCoA + CO2 + NADH + H

+Piruvat

-Cetoglutarat Succinil~SCoA + CO2 + NADH + H+

Xilulozo-5-fosfat + ribozo-5-fosfat

Sedoheptulozo-7-fosfat + gliceraldehid-3-fosfat

104

TPP n decarboxilarea simpl a acidului piruvic

CH3

C=O

COOH

CH3

CHO

CO2acid piruvic

acetaldehida

alcool etilic

piruvat decarboxilaza

acid acetic

TPP; Mg2+

NADH + H+

NAD+

CH3

C=O

COOHCH

2CH

2O PP

CO2

CH3

CHO

N

C

SH

N

C

S

N

C

SOH

COOH

CH3

CH3

OH

Acid piruvic

(substrat)

+

+

-

Acid piruvic activat

Complex [ES]

Acetaldehid

C

C

Enzim

C

C

+

EnzimC

C

+

derivat - Hidroxietil - TPP

Enzim

TPP - Enzim

TPP - Enzim

2'

C CH

carbanion

Mecanismul

de reacie:

105

TPP n decarboxilarea oxidativ a acidul piruvic

E1

E2

E3

Acid piruvic Acetil~SCoA + NADH + H+ + CO2

TPPacid lipoic

HSCoA

FAD

NAD+ Go' = - 33,44 kJ/mol (- 8,0 kcal/mol)

CH3

C=O

COOH

E1

E2 E

3

TPP CH CH3

OH

SH

CH3-C~S

SH

SH

S

S

FAD

FADH2

O

HS-CoA

CH3-C~SCoA

O

Acid piruvic

CO2

NADH+H+

NAD+

Acetil-CoA

Lan lipoillizil

Complexului multienzimatic piruvat

dehidrogenazic, este alctuit din: piruvat dehidrogenaz (E1), dihidrolipoil transacetilaz (E2) dihidrolipoil dehidrogenaz (E3)

Decarboxilarea oxidativ a acidului piruvic este o reacie cheie n metabolismul intermediar, i n acelai timp o etap obligatorie i ireversibil prin care trebuie s treac glucoza inainte de a intra n ciclul citratului. 106

107

N

S

N

N

C

H2

CH3

CH2CH3 NH

2CH

2O PP E1

TPP(tiamin pirofosfat)

+

CH3

C

acid piruvic

O

COOH

+

DECARBOXILARE OXIDATIV A ACIDULUI PIRUVIC

Mecanismul reaciei de

Tiaminpirofosfatul (TPP) n decarboxilarea oxidativ a acidului -cetoglutaric

Cetoglutaratul se formeaz n cursul ciclului Krebs i este, n acelai timp, compusul care prin transaminare poate trece n acid glutamic realiznd astfel legtura ntre metabolismul glucidic i cel proteic.

CH2

CH2

COOH

C

COOH

O

CH2

CH2

COOH

CO SCoA~

E1 E2

NAD+ FADH2

Acid -cetoglutaric

Succinil~SCoA

TPP Acid lipoic; HS-CoA

+ NADH + H+ + CO2

E3

Go' = -7,2 kcal/mol

108

TPP cofactor pentru transcetolazele (EC 2.2) ce intervin n metabolizarea glucozei pe calea pentozo-fosfailor

Transcetolarea = transferul a dou grupri carbonilice ntre dou glucide.

CH2

C=O

CH

CH

CH2

OH

OH

OH

O PO3H

2

CH2-OH

C=O

CH2

O PO3H

2

CH OH

CH OH

CH OH

CHOH

CH2

O PO3H

2

CH

C

O

H

CH OH

CH OH

OHCH

2O PO

3H

2

CH

C

O

H

OH+ +

Transcetolaza

TPP

Mg2+

Xilulozo-5-fosfat Ribozo-5-fosfat Sedoheptulozo-7-fosfat

Gliceraldehid-

3-fosfat

GLICOLIZA(5C) (5C) (7C)

(3C)

CH2

C=O

CH

CH

CH2

OH

OH

OH

O PO3H2

CH2

O PO3H

2

C

O

H

CH OH

CH OH

CH2

O PO3H2

CH2-OH

C=O

CH OH

CH OH

CHOH

CH2

O PO3H2

CH

C

O

H

OH+

Xilulozo-5-fosfat

(5C)

Eritrozo-4-fosfat

(4C)

Transcetolaza

TPP

Mg2++

Fructozo-6- fosfat

(6C)

Gliceraldehid-

3-fosfat

(3C)

Activitatea

transcetolazic eritrocitar este un indicator

biochimic al

statusului

tiaminic al

organismului,

cu valoare

diagnostic

109

NADH2Energie (ATP)

CO2 + H2O

Glucoz Glucozo-6-fosfat Ribulozo-5-fosfat

Transcetolaza Mg2+

Fructozo-6-fosfat

Gliceraldehid-3-fosfat

DROJDII

Piruvat decarboxilaza

Piruvat Acetaldehid

Piruvat-DH

acid lipoic,SH-CoA NAD

+, FADH2

Acetil-CoA

Pentoze

NADPH+H+

CO2

Alcool etilic

Acid acetic

CO2

-cetoglutarat-DH acid lipoic, CoA-SH NAD+, FADH2

Succinil-CoA

-cetoglutarat

CitratOxaloacetat

Ciclul

KREBS

CALEA PENTOZO-

FOSFATILOR

acizi grasi, colesterol, hormoni steroizi

METABOLISM PROTEIC

METABOLISM GLUCIDIC

METABOLISM LIPIDIC

TPP

TPP

TPP

TPP

Proteine

Lipide

Reprezentarea schematic a reaciilor i a enzimelor care implic participarea tiaminpirofosfatului (TPP) n procesele metabolice

110

Antivitamine B1

CH3

CH2

N+

CH2

OHNH

2

N

CH3

CH2

N

CH2

N

CH3

N OH

N

SNH NH

2SO2

CH2

CH2

OH

N

CH3

S

Piritiamina

Oxitiamina

Sulfatiazol

+

CH3

CH2-OH

NH2

N

N1

2

3

5

6

3'

4'

5'

1'

2'

N

S

CH3

CH2

CH2

OH

Tiamin

4-metil-5-(2 hidroxietil)tiazol

Tiaminaza

H2O

4

Piramin(2-metil-4-amino--5-hidroximetil-

pirimidina)

+

Tiaminazele au fost puse n eviden n unii peti de ap dulce sau srat, cum sunt: crapul, heringii i la unele crustacee.

Excesul de glucide i de alcool n alimentaie se comport indirect ca antivitamine B1. Metabolizarea glucidelor este mare consumatoare de tiamin.

111


La om, avitaminoza B1 cunoscut sub numele de beri-beri se exprim prin manifestri generale, cardiace, neuro-musculare i psihice. Simptomele majore ale deficitului sunt legate de sistemul nervos (beri-beri uscat

sau paralitic) sau de aparatul cardiovascular (beri-beri umed, hidropic sau

edematos).

Manifestri clinice neuro-musculare i neurologice ale deficitului de tiamin (dup F. Netter, 2005)

112

Scderea activitii

decarboxilazelor cetoacizilor

toxicitate nervoas

- Oboseal

- Instabilitate emoional- Modificri cardiace

- Crampe musculare

- Edeme

- Inflamarea nervului optic

- Parestezii

- Polinevrite

- Diferite encefalopatii

Activitatea inadecvat a enzimelor dependente de coenzima

tiaminpirofosfat (TPP)

- Metabolizarea incomplet

a glucidelor

- Acumularea de pentoze n

snge (mai accentuat n

eritrocite)

- Neuropatii

- Oboseal

- Dureri de cap

- Tulburri de memorie

- Tulburri gastro-intestinale

Perturbarea ratei

de formare a

echivalenilorreductori

NADPH+H+

NADPH+H+

- Blocarea a numeroase

sinteze de compuibiologic activi care necesit

NADPH+H+

- Acumularea n celul a cetoacizilor (n special a acidului piruvic)

- Blocarea metabolismului energetic celular

Scderea activitii transcetolazelor din ciclul

pentozelor de metabolizare a

glucidelor

- Activitate modificat aenzimelor dependente de

NADPH

- Activitate deficitar a

eritrocitelor

Manifestrile clinice ale carenei n vitamin B1

113

RIBOFLAVINA (VITAMINA B2)(lactoflavin, ovoflavin, uroflavin)

1932, O. Warburg i W. Christian au descris un ferment galben din drojdia de bere, cu rol n procesul de respiraie

1. Surse naturale

La om vitamina B2este sintetizat de flora intestinal, dar aceast producie endogen este insuficient pentru satisfacerea nevoilor

metabolice

Coninutul n vitamina B2 al unor alimente 114

Structura chimic

O

4N3

2

N10

6

9

7

N5

N1

CH3

CH3

8

H

O

CH CH

OH

CH2

OHCH

OH

CH2

OH1' 5'2' 3' 4'

Derivat dimetilat al izoaloxazinei, substituit cu un rest de ribitil, provenit din D-ribitol (polialcoolul corespunztor monozaharidului D-riboz). Legtura dintre ribitol i dimetil-izoaloxazin nu este N-heterozidic. Nucleul izoaloxazinic este format din trei nuclee condensate : benzenic, pirazinic i pirimidinic

115

Formele biologic active ale riboflavinei

Riboflavina + ATP FMN + ADP

Flavokinaza

FMN + ATP FAD + acid pirofosforicFAD-Pirofosforilaza, Mg2+

O

4NH

3

2

N10

6

9

7

N5

N1

CH3

CH3

8

O

CH CH

OH

CH2

OCH

OH

CH2

OH

P

OH

O

OH

Riboflavin - fosfat = Flavin mononucleotid (FMN)

O

4NH

3

2

N10

6

9

7

N5

N1

CH3

CH3

8

O

P

O

O

OCH CH

OH

CH2

OCH

OH

CH2

OH

P

O

O

O

CH2

OH OH

N

NN

NH2

NO

Riboflavin - ribitil - fosfat - fosfat - riboz -

Adenin = Flavin adenindinucleotid (FAD)

116

FAD i FMN reprezint grupri prostetice pentru un numr relativ mare de flavoproteine i flavin enzime, cu rol n procesele celulare de oxidoreducere (clasa oxidoreductaze EC 1); aceste grupri sunt legate covalent de partea proteic a apoenzimei

C

O

C

O

CNH

CH NH

NH

C

CH

NH

NH

CH NH

O O

C

O

CH2

O

CH2

CH2

CH2

CH2

NH3

CH2

CH2

CH2

CH2

H3N

N

N

N N

CH3CH3

O

O

CH2

C C C C O P

H H H H

OH OH OH H O

O

O

H

+ ++

-

+

H

3

4

105

1

2

6

78

9

Partea proteic

(apoenzima)

117

Riboflavina n reglarea proceselor metaboliceMecanism biochimic de aciune al flavin enzimelor

O

NH

N

N

NCH

3

CH3

O

O

NH

NCH

3

CH3

OH

N

N

R

R

R

N

H

O

NH

N NCH

3

CH3

O

H

H+ + e- H+ + e-

2[H]

FAD sau FMN

(forma oxidat)

FADH. sau FMN

.

(semichinon)

FADH2 sau FMNH2

(forma redus)

2[H]

1

5

+

118

Tip de reactie ExempleGrupare

prostetic

Oxidaze

L-aminoacid oxidaza (dezaminare)

D-aminoacid oxidaza

Monoaminoxidaz

Xantin oxidaza

Piridoxin-5-fosfat oxidaza

FMN

FAD

FAD

FAD

FMN

Dehidrogenaze

Acil-CoA dehidrogenaza

Glicerol-3-fosfat- dehidrogenaza

Succinat- dehidrogenaza

NAD(P)H dehidrogenaza

Glutation reductaza

NADPH citocrom P450 reductaza

Dihidroorotat- dehidrogenaza

Metilen-TH4-reductaza

Kinurenin-monooxigenaza

Tioredoxin-reductaza

FAD

FAD

FAD

FMN

FAD

FAD+FMN

FAD+FMN

FAD

FAD

FAD

Enzime dependente de FAD sau FMN

119

Riboflavina n reaciile biochimice din ciclul Krebs

COOH

CH2

CH2

COOH

C

C

HHOOC

COOHH

Succinat - DH+ FAD + FADH2

Acid succinic Acid fumaric

Enz Enz

Riboflavina n lanul respirator mitocondrial

NADH+H+

NAD+

FMN

Fe-Sulf

proteine

Complexul I

Succinat

Fumarat

FAD

Complexul II

CoQ

CoQH2

Citocromi b c1 a-a3

1/2 O2

H2OComplexul III

Complexul IV

Complexul V

ATP ATP ATP

Fe-Sulf

proteine

120

Riboflavina n procesele de hidroxilare microzomal

R-H O

R-HO

2

R-H

O2

O

O2-

citP450-Fe3+

(Oxidat)

Produs

hidroxilat

citP450-Fe3

+

citP450-Fe3+

citP450-Fe2

citP450-Fe2+

Citocrom P450

reductaza

Substrat (R-H)

NADPH+H+

1e-

primul

electron

al doilea

electron

2H+

H2O

(R-OH)

R-OH

A

NADP+

FAD

FADH2 2Fe3+-Sulf

proteine

2Fe2+-Sulf

proteine

2e-

1e-

R-H + NADPH + H+ + O2

R-OH + NADP+ + H2O

121

Riboflavina n dezaminarea oxidativ a aminoacizilor

R CH

NH2

COOH R C COOH

NH

R C COOH

NH

R C

O

COOH

R CH

NH2

COOH R C COOH

O

NH3

Aminoacid Iminoacid

Iminoacid

+ HOH

Cetoacid

+

+ O2 + H2O2

H2O2 H2O + 1/2 O2Catalaza

Reactia global: + 1/2 O2+ NH3

Aminoacid Cetoacid

+ Enz FMN

Enz FMNH2 Enz FMN

Enz FMNH2+

122

Riboflavina n metabolismul aminelor biologic active

Monoamin oxidazea (MAO, EC 1.4.3.4) = flavinenzim dependent de FAD

CH

OHOH

OH

CH2

NHCH3

CH

OHOH

OH

CH2

NH2

OH

OH

CH

C=O

OH

OH

CH

OHCH

3O

OH

CH2

NHCH3

CH

OHCH

3O

OH

CH2

NH2

3

4

CH3O

OH

CH

C=O

OH

OH

NH3

NH3

NH3

NH3

Adrenalin Noradrenalin

Acid dihidroximandelic

Metoxi-adrenalin Metoxi-noradrenalin

Acid vanilmandelic

(acid 3-metoxi-4-hidroximandelic)URIN

MAO

MAO MAO

MAO

COMTCOMT

COMT

demetilare

dezaminare

metilare metilare

metilare

eliminare

demetilare

dezaminaredezaminare

oxidativ

dezaminare

oxidativ

123

Riboflavina n ciclul redox al glutationului

Glutation redus

(2GSH) NADP+

Glutation reductaza Glutation peroxidaza

H 2 O NADPH + H+ Glutation oxidat

(GSSG)

Riboflavin (FAD) Seleniu dependent

H 2 O 2

124

Riboflavina n catabolismul nucleotidelor purinice AMP i GMP

N

NH

O

NH

N

N

NH

NH

O

O NH

NH

NH

O

O NH

NH

O

AMP (adenozin 5'-fosfat) GMP (guanozin 5'-fosfat)

Xantin oxidaza

O2

H2O2

Xantin oxidaza

O2

H2O2

HipoxantinaXantina

Acid uric

ADN; ARN

+

FAD FADH2

FAD

FADH2

Structura tridimensional a xantin oxidazei

125


Nu exist o boal datorat carenei n vitamina B2. Hipovitaminoza

riboflavinic se ntlnete de obicei asociat cu alte hipovitaminoze i

avitaminoze B, cum este cazul pelagrei, cnd survin concomitent

hipovitaminoza niacinic i piridoxinic.

Simptomele caracteristice ale deficienelor n vitamina B2 sunt dermatitele

i tulburrile oculare.

Astfel apare alopecia (pierderea prului), nsoit de dermatit n zonele

afectate. Un sindrom destul de caracteristic l constituie conjunctivita,

opacifierea difuz a corneei i ulcerarea. n cursul carenei de vitamin B2

la obolan apare hiperglicemie, care scade n urma administrrii de

riboflavin.

126


La animalele tinere lipsa riboflavinei determin n primul rnd ncetarea creterii.

La om, semnele clinice sunt: leziunile pielii, mucoaselor i ochiului;

cheilita, o leziune situat la colurile gurii;

buze strlucitore, uscate, cu cruste i fisuri;

stomatite angulare (zblue), cu limb purpurie i atrofia papilelor;

tulburri oculare : lcrimare, hipervascularizaie conjunctival, fotofobie, cataract;

prurit, dermatit seboreic la nivelul feei i la nivelul scrotului;

tulburri hematologice (anemie normocrom, normocitar) i gastrointestinale (aclorhidrie gastric);

afeciuni nervoase: tulburri ale reflexelor, astenie, pareze, nistagmus, ataxia membrelor inferioare, tremurturi;

oboseal accentuat.

Adesea ariboflavinoza se asociaz cu anemie feripriv, o precede sau i urmeaz acesteia. Prezena anemiei se explic prin alterarea concomitent a metabolismului fierului i dereglri n sinteza hemoglobinei.

127

VITAMINA B3niacin (acid nicotinic), niacinamida (nicotinamida), vitamin PP,

factor pelagro-preventiv1915, J. Goldberger emite ipoteza c pelagra se datorete absenei din alimentaie a unui factor indispensabil denumit factor pelagro-preventiv sau vitamina PP

1. Surse naturale

Cantiti apreciabile sunt sintetizate de

flora intestinal. n plante coninutul vitamerelor piridinice

este mai mic dect n organismele animale.

O excepie o reprezint drojdia de bere al crei coninut n acid nicotinic este semnificativ mai mare

Figura 1

Drojdie de bere ...28 106 mg% Tre de orez..42 96 mg% Germeni de gru ..5 53 mg% Ficat.. 5 25 mg% Carne, rinichi, pete..... 2 15 mg% Spanac.....0,5 8mg% Castravei....0,8 8 mg% Nuci ...3,0 6,5 mg% Cartofi .....0,9 5,5 mg% Varz alb ..................................................................4,5 4,7 mg% Pine integral ..2,9 3,9 mg% Mazre .. ...0,1 2,4 mg% Lapte parf ..2,2 2,4 mg% Morcovi ..0,4 1,4 mg% Ciuperci0,2 1,0 mg % Fulgi de cereale ..0,9 1,7 mg% Fasole uscat0,6 1,7 mg% Pine alb..0,5 1,5 mg% Brnzeturi0,2 1,1 mg%

Legume verzi fierte, fructe 0,1 - 0,6 mg%


Structura chimic 2 vitamere

Niacina (acidul nicotinic- acid piridin-3-carboxilic) i niacinamida (nicotinamida- piridin-3-carboxilamida).

Precursorul lor biosintetic este triptofanul, dar n laborator acidul nicotinic a fost produs pentru prima oar n anul 1867 de C. Huber prin oxidarea produsului natural nicotina (alcaloid extras din tutun), de unde provine i denumirea sa

N

COOH

N

NH2

N

N CH3

O

Acid nicotinic

(niacina)Nicotinamida

(niacinamida)Nicotina

1

2

35

6

C

129

Formele biologic active NAD+ i NADP+

O

O CH2

PO

O

OH OH

CH2

O

O

PO O

N

N

N

N

O

OH OH

NH2

O

NH2

N

Adenina

+

NAD+

NADP+

esterificat cu H3PO4

1'

2'3'

4'

5'

1'

2'3'

4'

5'

C

OPO3H2

Nicotinamid

130

Mecanism de aciune

131

D

H

H

H

H+

N

R

H

NH2

O

NH2

N

R

HHO

Substrat redus

(DH2)

+

Formula general a

coenzimelor nicotinice

oxidate (NAD+ sau NADP+)

1

2

3

4

5

6

C

1

4C

+ H+

Substrat oxidat (D)

+

Formula general a

coenzimelor nicotinice

reduse (NADH+ sau NADPH+)

NAD+ + 2H (2e- + 2H+) NADH + H+

NADP+ + 2H (2e- + 2H+) NADPH + H+

Exemple de reacii la care particip coenzimele nicotinice

133

C O

COOH

CH2

COOH

CH3

COOH

Acid L-malic Acid oxalilacetic

malat-dehidrogenaza

(EC:1.1.1.37)

NAD+NADH + H+

CHHO

COOH

C O

COOH

CH3

C

Acid piruvic

lactat-dehidrogenaza

(EC:1.1.1.27)

NADH +H+ NAD+

Acid L-lactic

COOH

CH3

HHO

O

OH

OH

OH

CH2

O PO3H2

OH

O

OH

OH

OH

CH2

O PO3H

2

O

NADP+

Glucozo-6-fosfat-dehidrogenaza

(EC: 1.1.1.49)

NADPH + H+-D-Glucozo-6-fosfat Acid 6-fosfo-gluconic

134

C

O

CH2

C

CH3

HOOC CH2

OH

SCoA

CH2

OHCH2

C

CH3

HOOC CH2

OH

~

-Hidroxi--metilglutaril~SCoA (HMG~SCoA)

Acid mevalonic

2NADPH + 2H+

2NADP+

HMG~SCoA reductaza

HS-CoA

(EC: 1.1.1.34)

CH

CH2

CH2

COOH

NH2

COOH

NH3

C

CH2

CH2

COOH

O

COOHNAD(P)+

NAD(P)H+H+

Acid L-glutamic Acid -cetoglutaric

glutamat-DH (EC: 1.4.1.3)+

H2O

Gly

SH

Cys Glu

Gly Cys Glu

S

S

Glutation oxidat

(G-S-S-G)

NADPH+H+

NADP+

2 Gly Cys Glu

Glutation redus

(G-SH)

glutation reductaza

(EC:1.6.4.2)

Gly- glicin (glicocol)

Cys-SH- cistein

Glu- acid glutamic

Antivitaminele B3

Analogi structurali ai niacinei i nicotinamidei. Mecanismul lor de aciune se bazeaz pe faptul c nlocuiesc nicotinamida n structura NAD+ i NADP+, rezultnd astfel pseudocoenzime lipsite de activitate biologic.

N

CO CH3

N

SO3H

N

F COOH

N

SO2NH

2

N

CO

NH2

NH2

3- Acetil piridina Acid piridin-3-sulfonic

Acid 5-fluoronicotinic

Piridin-3-sulfonamida

1

2

3

4

5

6

6- Amino-nicotinamida

135

Tulburri de aport de vitamin B3

Tulburri prin caren n niacin s-au pus cu certitudine n eviden numai la om i la cine. La cine, avitaminoza niacinic produce boala denumitlimb neagr (black tongue) sau pelagra canin.

La om carena niacinic produce pelagra, caracterizat clinic prin: simptome generale: astenie, anorexie, pierdere n greutate

simptome dermatologice: dermit (piele uscat, umflat, rugoas), eritem dureros

simptome digestive: mucoasa bucal rou-carmin, stomatit, glosit, diaree, gastrit, enterocolit

simptome neuropsihice: tulburri senzoriale periferice, depresie, anxietate, confuzie.

Pelagra a fost definit prin boala celor 3 D: dermatit, diaree, demen, a cror apariie determin un diagnostic precis.

ntruct triptofanul ndeplinete rolul de pro-vitamin B3, se poate concluziona c pelagra poate s apar numai la persoanele la care lipsesc din hran acidul nicotinic, nicotinamida sau triptofanul.

136

PIRIDOXINA (VITAMINA B6)(adermin, vitamina anti-pelagroas a obolanului)

Goldberger i Lillie (1926) - acrodinia, o dermatit caracteristic ce aprea la obolanii supui experimental unei diete careniale n vitamine B

1. Surse naturale

Foarte rspndit n regnul animal i vegetal, asociat cu celelalte vitamine ale

complexului B


Structura chimic 3 vitamere

N

CH2-OH

CH2-OHOH

CH3

N

CH2-OHOH

CH3

CHO

N

CH2-OHOH

CH3

CH2-NH

2

Piridoxol

Piridoxal

Piridoxamin

1

2

3

4

5

6

4,5-di(hidroximetil)-3-hidroxi-2-metilpiridin

5-hidroximetil-3-hidroxi-2-metilpiridin

5-hidroximetil-4-metilamin3-hidroxi-2-metilpiridin

1

2

3

4

5

6

1

2

3

4

5

6.. ..

..

138

Formele biologic active ale piridoxinei

N

CH2

OH

CH3

CHO

O P

O

O

O

N

CH2

OH

CH3

CH2-NH

2

O P

O

O

O

Piridoxamin- 5-fosfatPiridoxal -5-fosfat

(PLP)

Piridoxal + ATP piridoxal kinaza

Piridoxal-5-fosfat + ADP

139

Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

Principalul rol biologic al piridoxinei este acela de cofactor enzimatic.

Sub form de piridoxalfosfat, vitamina B6 intervine n toate transformrile neoxidative ale aminoacizilor: transaminri, decarboxilri, racemizri

Reacia enzimatic Exemple- Transaminarea aminoacizilor

(transferaze, amino-transferaze)

- Decarboxilarea aminoacizilor

(liaze) i obinerea de amine biologic active

- Eliminarea H2O din aminoacizi (liaze)

- Eliminarea H2S din unii aminoacizi cu sulf

(liaze)

- Reacii de racemizare i epimerizare a

aminoacizilor

- Condensri ale aminoacizilor

(ligaze)

- Alte degradri ale aminoacizilor

- Alte transformri ale aminoacizilor

- Aspartat transaminaza (AST sau GOT), alanin

transaminaza (ALT sau GPT) i alte transaminaze

- Tyr, His, Try, 5-hidroxi-Try, Glu decarboxilaza i

alte decarboxilaze ale aminoacizilor

- Serin dehidrataza, treonin dehidrataza, homoserin

dehidrataza

- Liaze: cistein desulfhidraza, homocistein

desulfhidraza (numai la microorganisme)

- Alaninracemaza, treoninepimeraza, etc

- -Aminolevulinat sintetaza, cistationin -

sintetaza

- Kinureninaza, treonin aldolaza, serin aldolaza

- Hidroximetil-transferaze, hidroxietil-transferaze,

triptofanaza, cisteinaza, treoninaza,

triptofansintetaza, cisteinliaza (transsulfurare)

140

Mecanismul biochimic de aciune al piridoxal PLP

n structura enzimelor, PLP este legat de partea proteic, apoenzimatic prin legturi puternice, de tip covalent. Iniierea procesul de cataliz enzimatic presupune legarea PLP i de aminoacidul pe care urmeaz s-l transforme (substrat) printr-o structur de tip baz Schiff

Natura apoenzimei (care

imprim specificitatea de substrat) va antrena specific

ruperea uneia din legturile a, b, sau c ale atomului de carbon din

poziia care astfel va determina iniierea unor reacii specifice : transaminare (ruperea legturii de tip a), decarboxilare (ruperea

legturii de tip b), eliminare (ruperea legturii de tip c) N

OH

CH3

CH2

C

H N

O P

H

H

O

O

5

O

O

O+

C C

b

ac

5'4

4'

R1

141

Piridoxina n procesul de transaminare a aminoacizilor

COOH

CH

CH2

COOH

CH2

CH2

COOH

C

COOH

O

CH2

COOH

C

COOH

O

CH2

CH2

COOH

COOH

CNH2 NH2

+

AST (GOT)

+

Acid L-aspartic Acid -c

Vitamine Lipo Hidro 2015

Documents

Transcript of Vitamine Lipo Hidro 2015