1

UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE

CRAIOVA

Teză de doctorat

Rezumat

Adenocarcinomul de joncţiune eso-gastrică.Etiopatogenie, diagnostic, opţiuni

terapeutice

Conducător ştiinţific: Prof.Dr. Nemeş Răducu Nicolae

Doctorand: Dr. Dragoş Ene

CRAIOVA

2011

2

Cuprins

1 Anatomie şi fiziologie Error! Bookmark not defined.

1.1 Embriologie Error! Bookmark not defined.

1.2 Elemente de anatomie Error! Bookmark not defined.1.2.1 Raporturile esofagului Error! Bookmark not defined.1.2.2 Vascularizaţia esofagului Error! Bookmark not defined.1.2.3 Inervaţia esofagului Error! Bookmark not defined.1.2.4 Elemente de histologie Error! Bookmark not defined.

1.3 Elemente de fiziologie esofagianā Error! Bookmark not defined.

1.4 Elemente de anatomie chirurgicală a joncţiunii eso-gastrice Error! Bookmark notdefined.

2 Cancerul de joncţiune eso-gastrică Error! Bookmark not defined.

2.1 Definiţie şi clasificare Error! Bookmark not defined.

2.2 Epidemiologie Error! Bookmark not defined.

2.3 Etiologie Error! Bookmark not defined.2.3.1 Relaţia boala de reflux gastro-esofagian – esofag Barrett. Error! Bookmark not

defined.2.4 Patogenie Error! Bookmark not defined.

2.5 Anatomie patologica Error! Bookmark not defined.

2.6 Diagnostic Error! Bookmark not defined.2.6.1 Tabloul clinic Error! Bookmark not defined.2.6.2 Explorari paraclinice Error! Bookmark not defined.2.6.3 Stadializare Error! Bookmark not defined.

2.7 Tratament Error! Bookmark not defined.2.7.1 Tratamentul medicamentos al esofagului Barrett Error! Bookmark not defined.2.7.2 Chirurgia profilactică a adenocarcinoamelor grefate pe esofag Barrett Error!

Bookmark not defined.2.7.3 Tratamentul ablativ Error! Bookmark not defined.2.7.4 Tratamentul chirurgical al esofagului Barrett cu HDG . Error! Bookmark not

defined.2.7.5 Tratament paleativ Error! Bookmark not defined.2.7.6 Tratament chirurgical al adenocarcinomului Error! Bookmark not defined.2.7.7 Terapia adjuvantă – chimioterapia şi radioterapia Error! Bookmark not defined.2.7.8 Prognostic Error! Bookmark not defined.

3 Motivaţia studiului. Obiective. Material şi metodā Error! Bookmark not defined.

4 Etiopatogenie Error! Bookmark not defined.

4.1 Incidenţă Error! Bookmark not defined.

4.2 Factori de risc Error! Bookmark not defined.4.2.1 Vârsta. Sexul. Mediu de provenienţă Error! Bookmark not defined.4.2.2 Antecedente familiale/personale semnificative. Factori toxici. Comorbidităţi. Error!

Bookmark not defined.

5 Diagnostic Error! Bookmark not defined.

3

5.1 Diagnosticul clinic Error! Bookmark not defined.

5.2 Diagnosticul imagistic Error! Bookmark not defined.5.2.1 Tranzitul baritat Error! Bookmark not defined.5.2.2 Endoscopia digestivă superioară (EDS) Error! Bookmark not defined.5.2.3 Tomografia computerizată (CT) Error! Bookmark not defined.5.2.4 Ecoendoscopia Error! Bookmark not defined.5.2.5 Radiografia toraco-pulmonară Error! Bookmark not defined.

5.3 Stadializare preterapeutică Error! Bookmark not defined.

6 Tratament Error! Bookmark not defined.

6.1 Tratamentul chirurgical al cazurilor rezecabile Error! Bookmark not defined.

6.2 Tratament chirurgical al cazurilor nerezecabile Error! Bookmark not defined.

7 Studiu morfologic al pieselor de rezecţie. Stadializare postteraapeutică Error!Bookmark not defined.

8 Rezultate Error! Bookmark not defined.

8.1 Evoluţie. Morbiditate şi mortalitate postoperatorie Error! Bookmark not defined.

8.2 Supravieţuire la distanţă Error! Bookmark not defined.

9 Discuţii Error! Bookmark not defined.

10 Concluzii Error! Bookmark not defined.

11 Bibliografie Error! Bookmark not defined.

4

Introducere

Cunoscut în literatură sub denumiri diverse (cancer eso-cardial, cancer eso-gastric

sau eso-cardio-tuberozitar) adenocarcinomul de joncţiune eso-gastrică şi-a dobândit

statutul de entitate aparte, abia după ce Congresul Internaţional de la Munchen din

Aprilie 1997 a acceptat propunerea lui Siewert, Stein şi Feith de a defini

adenocarcinomul de joncţiune eso-gastrică ca o entitate de sine stătătoare, care include

tumorile situate în limitele a 5 cm proximal şi distal de cardia anatomică, toate având ca

numitor comun extensia parietală şi diseminarea limfatică atât spre mediastin, cât şi

spre abdomen.

Conceput astfel, cancerul de joncţiune eso-gastrică include trei entităţi anatomice,

diferenţiate de Siewert într-o clasificare care distinge: adenocarcinoamele esofagului

distal localizate la 1-5 cm deasupra joncţiunii eso-gastrice (AEG tip I), adevăratele

adenocarcinoame ale cardiei situate în limita de 1 cm proximal şi 2 cm distal de

joncţiunea eso-gastrică (AEG tip II) şi carcinoame gastrice subcardiale situate la 2-5 cm

distal de cardie şi care infiltrează joncţiunea eso-gastrică, esofagul distal sau ambele

(AEG tip III). Ulterior, în anul 2000, Organizaţia Mondiala a Sănătăţii şi Agenţia

Internaţionala pentru Cercetarea Cancerului au modificat parţial clasificarea propusă de

Siewert, stabilind următoarele criterii de încadrare a adenocarcinomului de joncţiune

eso-gastrică: adenocarcinoamele care traversează joncţiunea eso-gastrică sunt

considerate adenocarcinoame de joncţiune eso-gastrică fără a ţine seama de locul cu

volum tumoral mai mare, adenocarcinoamele localizate în întregime deasupra joncţiunii

eso-gastrice sunt considerate adenocarcinoame esofagiene, iar adenocarcinoamele

localizate în întregime sub joncţiunea eso-gastrică sunt considerate adenocarcinoame

gastrice proximale sau corporale în funcţie de mărimea lor.

Incidenţa în continuă creştere a cancerului esofagian (locul 7 în lume) şi a cancerului

de joncţiune eso-gastrică atât pe plan mondial cât şi în tara noastră, problemele

deosebite de diagnostic, stadializare şi tratament, precum şi faptul că adenocarcinomul

5

de joncţiune eso-gastrică reprezintă una dintre cele mai letale malignităţi, cu o rată de

supraviețuire raportată la 5 ani variind între 16-32%, au fost motivele alegerii acestei

teme pentru teza mea de doctorat.

Pornind de la statusul actual al problemei, am efectuat un studiu clinic prospectiv şi

retrospectiv multicentric, valorificând experienţa a două clinici de prestigiu din ţara,

Clinica I Chirurgie Craiova şi Clinica Chirurgicală a Spitalului de Urgenţă Floreasca

Bucureşti, materializată într-un număr de 60 cazuri de cancer de joncţiune eso-gastrică,

internate şi tratate în cele două clinici în ultimii 5 ani (2005-2010).

Am incluse în studiu numai cazurile care s-au încadrat stric în criteriile de clasificare

Siewert şi OMS, şi în desfăşurarea ei, lucrarea a urmărit următoarele obiective:

evaluarea incidenţei şi a grupelor populaţionale de risc, studiul factorilor de risc şi a

elementelor etiopatogenice actuale, stabilirea unui algoritm de diagnostic clinic şi

paraclinic şi a criteriilor de stadializare preterapeutică, stabilirea unei strategii

terapeutice în funcţie de stadiul evolutiv al bolii şi compararea rezultatelor obţinute cu

cele din literatura de specialitate.

Ţin să mulţumesc pe această cale celor doi şefi de clinică în care mi-am desfăşurat

activitatea de cercetare (Prof. Dr. Ion Georgescu şi Prof. Dr. Mircea Beuran) care mi-au

permis să folosesc pentru elaborarea prezentei lucrări materialul clinic și experienţa

celor două prestigioase colective de chirurgi şi de a căror bunăvoinţă şi sprijin m-am

bucurat pe tot parcursul desfăşurării studiului.

Mulţumesc de asemenea D-lui Prof. Dr. Nemeş Răducu, conducătorul meu de

doctorat, fără a cărui experienţă, sfaturi, tenacitate şi îndrumare permanentă, finalizarea

acestei lucrări nu ar fi fost posibilă.

Aspecte generale

Definitie: Avand in literatura denumiri diverse – cancer eso-cardial, cancer eso-

gastric sau eso-cardio-tuberozitar - adenocarcinomul de joncţiune eso-gastrică s-a

definit ca o entitate aparte, cu o rată de creştere alarmantă în lumea vestică şi în ultimul

timp şi la noi; el include cel puţin trei entităţi anatomice: tumorile esofagului terminal,

tumorile adevărate ale cardiei şi tumorile ale stomacului proximal, toate având ca

6

numitor comun extensia parietală şi diseminarea limfatică atât spre mediastin, cât şi

spre abdomen. [1,2]

Având în vedere faptul că o abordare chirurgicală optimă necesită o definiţie şi o

clasificare clară, Congresul Internaţional de la München din Aprilie 1997 a acceptat

propunerea lui Siewrt, Stein şi Feith de a defini adenocarcinomul de joncţiune eso-

gastrică ca o entitate de sine stătătoare, care include tumorile situate în limitele a 5 cm

proximal şi distal de cardia anatomică.

În anul 2000 Organizaţia Mondiala a Sănătăţii şi Agenţia Internaţionala pentru

Cercetarea Cancerului au stabilit următoarele criterii de încadrare a adenocarcinomului

de joncţiune eso-gastrică: [1]

- adenocarcinoamele care străbat joncţiunea eso-gastrică sunt denumite

adenocarcinoame de joncţiune eso-gastrică fără a ţine seama de locul cu volum

tumoral mai mare;

- adenocarcinoamele localizate în întregime deasupra joncţiunii eso-gastrice sunt

considerate adenocarcinoame esofagiene;

- adenocarcinoamele localizate în întregime sub joncţiunea eso-gastrică sunt

considerate adenocarcinoame gastrice proximale sau corporale în funcţie de

mărimea lor.

Incidenţa plasează cancerul esofagian pe locul 7 în lume; el este a doua patologie

esofagiană ca prevalenţă după boala de reflux. Prezintă variaţii mari epidemiologice în

funcţie de regiunile geografice, gruparea etnica şi, mai ales subtipul histologic, ceea ce

reflectă rolul combinat al factorilor de mediu (ambientali) şi al susceptibilităţii genetice în

carcinogeneza. [3]

În majoritatea ţărilor, inclusiv România, incidenţa este mai mica de 5/100000, dar

poate atinge valori endemice în anumite populaţii asiatice (China, Japonia) dar şi Iran

pe coasta Marii Caspice sau regiunea Transkei din Africa. In schimb la populaţiile

vestice (SUA, Canada, vestul Europei) predomină adenocarcinoamele şi incidenţa

carcinoamelor scuamoase este în regresie; sub efectul factorilor ambientali, legaţi de

modificarea stilului de viaţa, există o tendinţă evidentă de modificare a proporţiei între

carcinoamele scuamoase şi adenocarcinoame, cu o creştere semnificativă a incidenţei

adenocarcinoamelor cu localizare la nivelul esofagului inferior şi cardiei, aşa numitele

cancere de joncţiune eso-gastrică. [3,4]

7

Incidenţa adenocarcinomului este limitată la o subpopulatei cu esofag Barrett

simptomatic, dar a cârei mărime reală este necunoscută şi în proporţie de 95%

neidentificată. Prevalenţa esofagului Barrett în populaţia generală este mult mai mare

faţă de cea depistată prin endoscopie digestivă superioară efectuată pentru

simptomatologia bolii de reflux gastro-esofagian (10-15%), majoritatea prezentând un

segment scurt de esofag Barrett (64%), care creşte la 44% la pacienţii cu stricturi

esofagiene. Deşi supravegherea endoscopică a esofagului Barrett este astăzi rutină,

adenocarcinomul incipient reprezintă încă mai puţin de 20% din adenocarcinoamele

dezvoltate pe esofag Barrett; majoritatea tumorilor prezintă invazie loco-regionala făra

istoric de esofag Barrett. [5]

Etiologie: Factorii ambientali (stil de viaţă, cu marcate variaţii geografice şi regionale)

acţionează ca promotori ai cargiogenezei; susceptibilitatea genetică şi predispoziţia

familiară joaca un rol secundar. [6]

Sunt descrişi mai mulţi factori de risc: alcoolul şi fumatul, dieta şi nutriţia (dieta săracă

cu deficiente de vitamina A, C, Riboflavină şi oligoelemente), expunerea la carcinogenii

alimentari comuni (nitrozamine şi precursorii lor). [5,6]

Factorii majori de risc implicaţi în etiologia adenocarcinomului de joncţiune eso-

gastrică sunt boala de reflux gastro-esofagian, esofagul Barrett şi obezitatea. [7]

Carcinogeneza în esofagul Barrett este multifactoriala. Refluxul gastro-esofagian pare

să fie important în apariţia esofagului Barrett, dar rolul lui în iniţierea carcinogenezei

rămâne încă neclar. [8,9]

Dieta, stilul de viaţă şi substanţele carcinogene, mai ales nitriţii, ar putea fi importanţi

in carcinogeneza, dar necesită studii mai aprofundate. Inhibarea modificărilor

inflamatorii produse de reflux (ex. inhibarea ciclooxigenazei), susţine perspectiva

diminuării carcinogenezei. De asemenea dieta şi modificarea stilului de viaţă incluse în

managementul bolii de reflux, pot fi de folos în prevenirea carcinogenezei. [10,11]

Modificările moleculare asociate carcinogenezei în esofagul Barrett oferă câteva

potenţiale arii de intervenţie pentru prevenirea cancerului. Limitarea creşterii celulare,

creşterea apoptozei celulelor alterate, limitarea invaziei celulare şi a factorilor de

angiogeneză pot fi utili pentru atingerea acestui scop. [9]

Metaplazia în esofagul Barrett apare ca urmare a refluxului gastro-esofagian cronic şi

se caracterizează prin înlocuirea epiteliului scuamos esofagian normal cu un epiteliu

8

columnar specializat. Debutează la nivelul zonei de tranziţie şi se extinde proximal, în

apariţia sa fiind implicate clearance-ul esofagian scăzut şi natura mixtă a refluxului.

Refluxul este deosebit la pacienţii cu esofag Barrett faţă de cei cu esofagita de reflux,

fiind mixt, acid şi biliar şi are caracter difuz (duodeno-gastro-esofagian).[12,13]

Pacienţii cu complicaţii ale esofagului Barrett (displazie şi cancer) au un reflux gastro-

duodenal semnificativ mai mare faţă de pacienţii cu esofag Barrett necomplicat sau

boala de reflux gastro-esofagian. [14]

Înţelegerea mecanismului prin care refluxul gastro-esofagian contribuie la apariţia

cancerului este totuşi îngreunată de observaţia clinica – controlul simptomatologiei prin

intervenţie farmacologică şi chirurgicală asupra sfincterului esofagian intern nu izbuteşte

să prevină carcinogeneza.

Persistenţa refluxului acid sau a sărurilor biliare la o parte a pacienţilor cu esofag

Barrett, în ciuda tratamentului, poate explica progresia spre cancer. Refluxul sărurilor

biliare persistă la 20-34 % din pacienţii trataţi medical, iar 10-50 % dintre pacienţii cu

fundoplicatură prezintă recurenţa refluxului la câţiva ani de la operaţie.

Faţă de pacienţii cu simptome ale bolii de reflux de până la un an , riscul de apariţie al

esofagului Barrett creşte de trei ori la cei cu simptome vechi de 1-5 ani şi de 6,4 ori la

cei cu simptomatologie mai veche de 10 ani. [13]

Actual este acceptat faptul că în patogenia esofagului Barrett sunt implicate atât

refluxul acid cât şi cel biliar. Sital a raportat rezultatele unui studiu prin care a fost

examinat rolul refluxului biliar in patogenia esofagului Barrett; în acest studiu autorii au

raportat nivele de expunere la bilirubină semnificativ mai mari la pacienţii cu esofag

Barrett comparative cu pacienţii cu boala de reflux gastro-esofagian sau controale fără

esofag Barrett. Autorii au examinat şi nivelele de acizi biliari la pacienţii cu esofag

Barrett supuşi tratamentului cu inhibitori ai pompei de protoni. [13,14]

Unii autori sugerează că tranziţia celulelor scuamoase la cele columnare se face

printr-o fază intermediară sau tranziţionala înainte de intestinalizare. În 1993, Shields a

raportat prezenţa unui tip distinct de epiteliu multistratificat ce prezintă caracteristici

morfologice şi citochimice comune epiteliului scuamos şi celui columnar. Prezenţa

epiteliului multistratificat pe biopsiile de joncţiune este considerat specific pentru boala

de reflux gastro-esofagian şi probabil reprezintă un marker histologic pentru epiteliul

columnar metaplazic indus de reflux în esofagul distal. Este de regulă detectat la

9

joncţiunea scuamo-columnară şi deseori în vecinătatea deschiderii ductelor glandulare

submucoase, observaţie ce susţine teoria că epiteliul ductelor glandelor submucoase

conţine celule stem ce dau naştere epiteliului columnar metaplazic. [14]

Patogenie: Inflamaţia cronică constituie substratul apariţiei metaplaziei intestinale

indiferent de etiologie. Refluxul gastro-esofagian cronic determina inflamaţia şi ulceraţia

epiteliului scuamos, care dacă persistă determină apariţia metaplaziei intestinale. [15,16]

Metaplazia intestinală indusă de boala de reflux este de regulă de tip incomplet, fiind

alcătuita dintr-o mixtură de celule caliciforme şi epiteliu columnar mucinos de tip gastric.

Tulburările de kinetică esofagiană ce apar în timp sunt secundare fibrozei parietale şi

antrenează creşterea volumului refluxatului prin incompetenţa sfincterului esofagian

inferior şi scăderea clearance-ul esofagian prin deficit de motilitate esofagiană,

conducând la un contact prelungit al materialului refluxat cu mucoasa esofagiană.

Metaplazia intestinală reprezintă leziunea precursoare comună adenocarcinomului

dezvoltat pe esofagul Barrett şi adenocarcinomului de cardie. Tipul I apare pe

segmentul de esofag Barrett iar tipul II pe metaplazia cardială. Conservarea

competentei sfincteriene limitează apariţia metaplaziei intestinale la nivelul cardiei cu

posibilitatea apariţiei adenocarcinomului pe segment scurt de esofag Barrett sau

metaplazie cardială. Majoritatea autorilor sunt de acord că secvenţa patogenică este

următoarea : boala de reflux – metaplazie intestinala – displazie (incompletă, completă)

– carcinom in situ, apoi invaziv. Actual , metaplazia intestinală, este considerată cel mai

important factor de risc pentru apariţia displaziei şi a adenocarcinoamelor de joncţiune.

Displazia este interpretată ca precursoare a cancerului invaziv, iar displazia de tip înalt

este frecvent asociata cu adenocarcinomul. [15]

Diagnostic: In ceea ce priveşte diagnosticul neoplasmului de joncţiune eso-gastrică

punctul de pornire îl constituie manifestările clinice, care vor orienta ulterior explorările

paraclinice.

Peste 50% din cancerele superficiale sunt descoperite incidental, endoscopic. Totuşi

90% dintre bolnavi prezintă simptome de debut legate de deglutiţie: senzaţie de

disconfort retrosternal, senzaţia de corp străin, sau chiar impactare alimentară

tranzitorie.

Disfagia este prezentă la 80-90% dintre bolnavii cu cancer avansat şi pentru

majoritatea semnifică depăşirea etapei curabile.

10

Compromiterea funcţiei esofagiene semnifică invadarea tumorală a acel puţin 2/3 din

circumferinţă.[17] Severitatea disfagiei reprezintă un indicator terapeutic şi se apreciază

pe o scală de la 0-4:

- 0- deglutiţie normală;

- 1- disfagie selectiva pentru solide (disfagie uşoară la alimente solide, ce nu duce

la limitarea drastică a dietei);

- 2- deglutiţie exclusiv pentru alimente semisolide (nu poate ingera solide fără a

adăuga lichide);

- 3- deglutiţie numai pentru lichide;

- 4- disfagie totala;

Disfagia avansata se acompaniază de: odinofagie, impactarea alimentară, regurgitaţii

şi sialoree

Invazia neoplazică regională sau la distanţă este sugerată de următoarele semne şi

simptome:

- tuse iritativă şi/sau durere mediotoracică (invazia mediastinului);

- stridor (invazia arborelui respirator);

- tuse chintoasă la deglutiţie (fistula eso-bronşică);

- răguşeala (paralizia corzilor vocale prin invazia nervilor recurenţi);

- sindromul Claude-Bernard-Horner (invazia simpaticului cervical);

- icter (metastazele hepatice);

- dureri osoase (metastaze osoase);

- deficite neurologice (metastaze cerebrale);

- semne generale: astenie, adinamie, fatigabilitate;

Hemoragiile digestive superioare sunt oculte, rareori catastrofale prin erodarea aortei

sau vaselor pulmonare.[17]

Palparea poate depista adenopatii cervicale şi supraclaviculare în localizarile

cervicale sau toracice superioare avansate.

Explorari paraclinice

RADIOGRAFIA TORACO-PULMONĂ în incidenţă postero-anterioară şi de profil este un

examen de rutină, care poate releva: invazia hilurilor pulmonare, compresia sau

devierea traheii, complicaţii septice bronho-pulmonare, metastaze pulmonare şi/sau

osoase, pleurezie sau pericardită maligna (necesită efectuarea unei puncţii aspirative

11

pleurale sau pericardice, cu examen biochimic şi citologice al lichidului recoltat) precum

şi coexistenţa altor afecţiuni cardio-pulmonare asociate.[18]

TRANZITUL BARITAT are valoare diferită în funcţie de stadiul evolutiv. Pentru a pune în

evidenţă un cancer superficial trebuie utilizate metode speciale (explorarea cu dublu

contrast depistează majoritatea leziunilor esofagiene superficiale, dar rareori poate

afirma caracterul malign al acesteia); uneori tumori voluminoase maligne sunt sugestive

pentru diagnostic.[18]

TOMOGRAFIA COMPUTERIZATĂ (CT) este încă cea mai utilizată investigaţie imagistică

utilizată pentru diagnostic, stadializare preterapeutică, aprecierea eficienţei terapiei

neoadjuvante şi depistarea recidivelor .

Detaliul anatomic obţinut depinde de contrastul radiologic dintre mediile cu densităţi

diferite. Există limite ale explorării în cazul tumorilor T1 şi metastazelor mediastinale

(aici ecografia endoscopică este superioara); invazia esofagiană prin tumori T2-3 şi

invazia periesofagiană (a ganglionilor si organelor din jur) poate fi apreciată în

majoritatea cazurilor, deşi ea nu prezice totdeauna rezecabilitatea. O leziune T4 este

sugerată de dislocarea marcată a traseului bronşic provocat de prezenta tumorii, cu

unghi de contact între acesta şi aortă de cel puţin 90˚. CT-ul depistează 50-90% dintre

metastazele sistemice (plămân, os. suprarenală, ficat), virtual orice metastaza cu

dimensiuni peste 10 mm.

REZONANTA MAGNETICĂ suferă de aceleaşi limitări tehnice ca şi computer tomografia,

cu acurateţe similară şi costuri mai ridicate. Nu aduce beneficii suplimentare în

aprecierea invaziei aortei, adenopatiei mediastinale şi stabilirea rezecabilităţii.

ENDOSCOPIA cu prelevare bioptică este metoda standard de diagnostic. Aspectele

diferă în funcţie de stadiul evolutiv.

Endoscopia convenţională are limite în detectarea şi interpretarea vizuală a

modificărilor minime ale mucoasei; aceste limite persistă şi după apariţia endoscopiei

de înalta rezoluţie. Randamentul a crescut după introducerea în practica endoscopică a

coloraţiilor intarvitale (ex: albastru de toluidină 1-2% , soluţia Lugol 1-2% ); deşi

nespecifică pentru neoplazie, cromendoscopia colorează distinct mucoasa patologică şi

dirijează interesului bioptic. [19,20]

ECOGRAFIA ABDOMINALĂ are eficienţă limitată în aprecierea însămânţării hepatice şi

limfatice abdominale (poate depista însa metastaze hepatice izotomodensiometrice cu

12

restul parenchimului); cea mediastinala este utila pentru diagnosticul metastazelor

cervicale şi parţial a celor mediastinale superioare.

BRONHOSCOPIA este indicată în localizările mediotoracice şi toracice superioare pentru

excluderea invaziei traheale sau bronşice stângi sau confirmarea fistulei eso-

traheobronsice.

SCINTIGRAFIA OSOASĂ nu are valoare pentru screening-ul pacienţilor cu metastaze

oculte, fiind indicata numai dacă exista dureri osoase sau valori ridicate ale fosfatazei

alcaline.

TOMOGRAFIA CU EMISIE DE POZITRONI permite măsurarea cantitativă a radioactivităţii

tisulare regionale, ce reflectă cantitativ procesele metabolice, fluxul sangvin şi statusul

receptorilor celulari; există însă dificultăţi de interpretare a rezultatului morfologic legate

de rezoluţia spaţială limitată.

TOMOGRAFIA CU COERENŢĂ OPTICĂ, analogă ultrasunetelor are o rezoluţie de 10

microni, cu imagini ale secţiunii tractului gastrointestinal în timp real. Aceasta, corelată

cu proprietăţile de dispersie ale luminii de câtre mucoasa esofagului Barrett, face

metoda adecvată diagnosticului metaplaziei intestinale şi detecţiei HGD la pacienţii cu

esofag Barrett.

MARKERI BIOCHIMICI. Activitatea proliferativă a tumorii maligne se asociază cu o

utilizare ridicată a glucozei la nivel celular (in special glicoliza), care reprezintă un

marker biochimic al transformării celulare.[21]

Markerul 6F- dezoxiglucoza (FDG-6-F) oferă un bun contrast imagistic pentru leziunile

neoplazice metastatice. FDG-PET reflecta activitatea metabolica şi este utilă pentru

diagnostic stadial, alegerea strategiei terapeutice şi aprecierea eficienţei terapiei,

depistarea precoce a recidivei; depistează depozitele neoplazice metastatice chiar şi în

ganglionii care nu sunt măriţi în dimensiuni.[22]

EXPLORAREA CHIRURGICALA MINIM INVAZIVĂ (toracoscopia sau laparoscopia), este

indicată la bolnavii cu cancere avansate, consideraţi potenţial candidaţi pentru

esofagectomia prin abord chirurgical deschis, pentru confirmarea stadializării prin

vizualizarea directă a leziunii şi recoltare de biopsii.[23,24]

Stadializarea cancerului esofagian este importantă pentru stabilirea atitudinii

terapeutice şi a prognosticului. Cea mai operantă este clasificarea TNM, care ia în

calcul mărimea şi raportul tumorii cu peretele esofagian, prezenţa nodulilor limfatici

13

invadaţi şi prezenţa metastazelor la distanţă. Din punctul de vedere al clasificării TNM,

adenocarcinoamele de joncţiune eso-gastrică sunt clasate ca entităţi diferite:

adenocarcinomul dezvoltat pe esofag Barrett este încadrat drept cancer esofagian, iar

adenocarcinomul de cardie şi cel subcardial drept cancere gastrice.[25,26] Totuşi, aceste

tumori sunt considerate împreuna ca adenocarcinoame de joncţiune datorită

particularităţilor clinice şi morfologice similare, ca şi depistarea de cele mai multe ori in

stadii avansate şi a unui prognostic infaust comparabil.

Clasificarea TNM:

Categoria T (tumora):

- Tx - tumora primară nu poate fi evaluată

- T0 - fără dovezi de tumora primara (citologie pozitivă)

- Tis - carcinom in situ

- T1 - tumora invadează lamina propria sau submucoasa

- T2- tumora invadează musculara

- T3- tumora invadează adventicea

- T4 - tumora invadează structurile adiacente

Categoria N (ganglionii limfatici regionali)

- Nx - ganglioni limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

- N0 - fără metastaze în ganglionii limfatici regionali

- N1 - metastaze in ganglionii limfatici regionali

Categoria M (metastaze la distanţă)

- Mx- metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

- M0- fără metastaze la distanţă

- M1- metastaze la distanţă

Gruparea pe stadii TNM

- Stadiul 0 - TisN0M0

- Stadiul I - T1NoM0

- Stadiul IIA - T2,T3N0M0

- Stadiul IIB- T1,T2N1M0

- Stadiul IIIa- T3N1M0

- Stadiul IIIb- T4oriceNM0

Stadiul IV- oriceToriceNM1

14

Stadializarea UICC (Union International Contre le Cancerum) este insuficientă şi este

criticată de JSED (Japanese Society for Esophageal Disease) din doua motive:[26]

- nu defineşte amănunţit categoria T în faza de debut a maladiei

- permite stadializarea prin descrierea incompleta a teritoriului limfatic regional.

JSED a stabilit drept limite ale invaziei parietale următoarele repere: epiteliul; lamina

proprie a mucoasei; muscularis mucosae; submucoasa; lamina proprie.[27]

Încă nu există un consens în ceea ce priveşte utilitatea extensiei limfadenectomiei în

cele trei teritorii limfatice (cervical, toracic, abdominal).[26]

Stadializarea cancerului esofagian trebuie să parcurgă succesiv 3 etape:[28]

- stadializare preterapeutică, (clinică şi paraclinică) - cTNM, care realizează o

evaluare clinică şi paraclinică a invaziei loco-regionale şi generalizării bolii înainte

de instituirea tratamentului;

- stadializare intraoperatorie - sTNM - care integrează rezultatele examenului

clinic, explorărilor paraclinice şi mai ales aspectul morfopatologic al tumorii în

momentul intervenţiei, completat de examenele histo-patologice extemporanee;

- stadializare finală, postoperatorie pTNM - care include rezultatele examenului

anatomo-patologic la parafină; nu trebuie omise gradingul tumoral (G0-G4) şi

invazia vaselor (V0, V1 - celule neoplazice în peretele vascular, V2 - emboli

tumorali). De asemenea trebuie precizat în protocolul operator şi anatomo-

patologic dacă a rămas ţesut neoplazic: R0 - nu există ţesut restant, R1 - ţesut

neoplazic evidenţiat doar microscopic, R2 - ţesut neoplazic restant macroscopic.

Tratament: Cancerul esofagian este una dintre cele mai agresive tumori solide;

supravieţuirea globală medie la 5 ani este apreciată la 10%. Supravieţuirea la 5 ani la

unele dintre cancerele superficiale tratate atinge 92-93% dar la 25 de ani ajunge la

45%.[29]

Terapia actuală, ghidată după criteriile UICC, separă bolnavii în două categorii:

- pacienţii cu invazie loco-regionala(T şi N) în diverse stadii evolutive

- pacienţi cu invazie sistemică

Pentru invazia sistemică nu există tratament curativ; alături de bolnavii cu tumori

avansate loco-regional, care reprezintă contraindicaţii chirurgicale, există cel puţin 50%

dintre bolnavi care beneficiază de paliaţie.

15

- Pentru bolnavii cu invazie loco-regională prognosticul este profund influenţat de

invazia limfatică şi de aici necesitatea limfadenectomiei sistemice, atât pentru

scăderea riscului recidivei dar şi pentru stabilirea stadializării reale.

Tratamentul medicamentos şi chirurgical al stărilor precanceroase (esofagul Barrett)

trebuie luat în consideraţie.[30]

Terapia antiacidă cu inhibitori de pompă de protoni ameliorează sau chiar elimină

simptomele bolii de reflux gastro-esofagian (BRGE) prin creşterea pH-ului intragastric si

normalizarea pH-ului intraesofagian.[31]

Terapia medicală poate fi eficientă în ceea ce priveşte controlul simptomelor bolii de

reflux gastro-esofagian induse de acid, dar injuria mucoasă esofagiană poate avansa

datorită refluxului alcalin.[32]

Chirurgia profilactica adenocarcinoamelor grefate pe esofag Barrett: Terapia

chirurgicală se adresează defectelor mecanice şi este curativă la 85-93% dintre

pacienţi. Chirurgia antireflux este o metodă mai eficientă pentru displazia low-grade

(LGD) decât terapia medicală deoarece controlează la nivelul esofagului atât refluxul

acid cât şi cel bilio-pancreatic.[33] În acest scop au fost preconizate mai multe tehnici

chirurgicale. De regulă, alegerea tehnicii se bazează pe considerente anatomice, dar şi

pe experienţa şi preferinţa chirurgului; multe dintre ele au fost testate în timp,

dovedindu-şi eficienţa în controlul refluxului gastro-esofagian, cu minimum de efecte

adverse. Fundoplicatura Nissen este tehnica cea mai larg acceptată la pacienţii cu

motilitate esofagiană normală; la pacienţii cu motilitate esofagiană compromisă

(insuficienta sfincterului esofagian inferior ş peristaltică esofagiană alterată), opţiunea

trebuie să se îndrepte spre una dintre fundoplicaturile parţiale (ex. fundoplicatura

Toupet) pentru a evita apariţia disfagiei postoperatorii.[34,35]

O alternativa excelentă este supresia acidă combinată cu diversia duodenală,

vagotomia tronculară bilaterala (VTB) + antrectomie + diversie duodenală totală pe ansă

Roux (fig. 11) fiind indicată mai ales în fazele complicate ale bolii, când deficitul motor

esofagian este sever.[34,35]

Pentru refluxul cu compoziţie mixtă a fost propus un "triplu asalt": vagotomie

supraselectivă (VTSS) pentru suprimarea componentei peptice + refacerea competenţei

cardiei (Nissen sau cardiogastropexie posterioară) + diversie duodenală suprapapilară

16

(duodenal switch operation, DeMeester; 1978), pentru suprimarea completă şi definitivă

a refluxului bilio-pancreatic).[34]

Terapia fotodinamică (PDT) presupune administrarea unor substanţe chimice

fotosensibilizante care se concentrează în mucoasa esofagiană anormală (acidul 5-

amino-levulinic) şi în stromă (porfimer sodic), iar activarea acestor substanţe prin

aplicarea unei surse de lumină pe cale endoscopică generează oxigen şi alte

componente citotoxice, care contribuie la distrugerea mucoasei esofagiene anormale.[36]

Terapia laser. Au fost utilizate mai multe tipuri de lasere pentru ablaţia mucoasă

endoscopică incluzând neodymium (Nd): ytrium-aluminium-garnet (YAG) laser,

potassium titanyl phosphate (KTP) laser, KTP:YAG laser, şi laser cu argon. [36]

Electrocoagulare multipolară (MEC). Principiul MEC este acela de eliberare de

energie termică la nivelul mucoasei esofagiene anormale utilizând doi sau mai mulţi

electrozi plasaţi la vârful unei sonde pe cale endoscopică. [36]

Coagularea cu plasma argon (APC) pare a fi cea mai studiată dintre toate metodele

ablative pentru esofagul Barrett. Curentul monopolar de înaltă frecventă este condus

spre ţesut, trecând printr-un cateter cu argon ionizat, plasat într-un canal accesoriu al

endoscopului[36].

Rezecţia endoscopică de mucoasă (EMR) este o tehnică ablativă care

îndepărtează mucoasa rezecând şi o parte din submucoasă. Este indicată în leziunile

vizibile endoscopic la pacienţii cu HGD sau adenocarcinom in situ. [36]

Crioablaţia utilizează nitrogen lichid la joasă presiune. Metoda induce apoptoza şi

determină crionecroza la temperaturi foarte joase (-76ºC până la -158ºC) datorită

ischemiei tranzitorii. Distrugerea epiteliului Barrett cu grade variate de displazie este

urmată de reversie completă a EB prin reepitelizare scuamoasă. [36]

Terapia multimodală. Combinarea mai multor tehnici ablative a fost utilizate pentru

optimizarea tratamentului, exploatând calităţile fiecărei tehnici. [36]

Tratamentul optim la pacienţii cu HGD, fără adenocarcinom invaziv confirmat

endoscopic sau bioptic rămâne controversată, mai ales că supravegherea endoscopică

a HGD până în momentul confirmării adenocarcinomului nu garantează curabilitatea

bolii.[116] HGD constituie una dintre indicaţiile rezecţiei esofagiene. [36]

Tratament paliativ: Speranţa de viaţă limitată nu justifică iniţierea unor proceduri

laborioase cu grad mare de risc, scopul terapiei fiind îmbunătăţirea calităţii vieţii pe

17

perioada supravieţuirii prin eliminarea disfagiei (restabilirea aportului alimentar oral), a

complicaţiilor septice bronhopulmonare şi/sau suprimarea durerii toracice.[37]

Eliminarea disfagiei este principalul obiectiv al paliaţiei şi trebuie realizat prin mijloace

cât mai simple, cu efect rapid şi stabil. Se pot combina mai multe metode, fiecare cu

indicaţii, beneficii şi riscuri proprii: bz-pass intern, extern, terapie endoscopica

interventionala.[38]

Tratament chirurgical: Adenocarcinomul care invadează submucoasa (pTlsm)

prezintă un risc de metastazare ganglionară de 18-50%, motiv pentru care chirurgia

limitată, fără limfadenectomie, este ineficientă, tratamentul standard fiind reprezentat de

rezecţia esogastrică cu limfodisecţie abdomino-mediastinală.[39]

Rezecţia extinsă la pacienţii cu tumori precoce (T1) este discutabilă datorită

complicaţiilor postoperatorii şi a efectelor secundare pe termen lung;[40] mai potrivită

pare să fie rezecţia esofagului distal şi a joncţiunii eso-gastrice cu limfadenectomie

abdomino-mediastinală şi interpoziţie jejunală (procedeul Merendino – figura 13), cu

morbiditate şi mortalitate scăzute, conferind şansa de vindecare la mai mult de 90%

dintre pacienţi.[41]

La 20% dintre pacienţi tumora este nerezecabile datorită metastazelor la distantă sau

condiţiei medicale precare în momentul diagnosticului.[42]

Piesa rezecată trebuie să includă pentru tipul tumoral I esofagul toracic şi abdominal

împreună cu mica curbură gastrică, iar pentru tipul tumoral II şi III 4-6 cm din esofagul

situat deasupra tumorii, stomacul în întregime, marele epiplon şi splina.[43]

Clasificarea Siewert este importantă pentru alegerea strategiei chirurgicale. În

adenocarcinomul de joncţiune eso-gastrică tip I este indicată esofagectomia subtotală

datorită probabilităţii invaziei submucoasei esofagiene cu rezecţia micii curburi gastrice

(fig. 15, 16). Adenocarcinoamele de tip II şi III necesită gastrectomie totală extinsă pe

cale abdomino-transhiatală subdiafragmatică sau pe cale combinată abdominală şi

toracică.[44]

Esofagectomia subtotală în bloc transtoracică cu rezecţia micii curburi gastrice şi

limfodisecţie abdomino-mediastinală (procedeul Yvor Lewis) este necesară mai ales la

pacienţii cu invazie parietală transmurală (T3) pentru a obţine rezecţia R0 . [45]

Abordul toracic stâng (Adam şi Phemister, 1938; Churchill şi Sweet 1942) a fost primul

şi rămâne abordul standard pentru joncţiunea eso-gastrică.

18

Toraco-freno-laparotomie, deşi larg utilizată în trecut pentru abordul tumorilor de

joncţiune eso-gastrică datorită expunerii bune asupra esofagului distal, cardiei şi a

stomacului, creează o instabilitate a rebordului costal, iar frenotomie adaugă deteriorări

importante ale mecanicii respiratorii.

Unii autori utilizează pentru tipul tumoral II esofagectomia toracică transhiatală în bloc

cu gastrectomie totală şi limfadenectomie abdominală cu restabilirea continuităţii

digestive prin interpoziţie de colon (procedeul Moreno-Gonzales), intervenţie de mare

amploare, recomandată excepţional datorită riscului operator deosebit.[46]

În tumorile joncţiunii eso-gastrice extinse dar rezecabile, la pacienţi care nu pot

suporta o toracotomie, pentru tipul tumoral II şi III, gastrectomia totală extinsă pe cale

abdomino-transhiatală subdiafragmatică cu anastomoză pe ansă în Y este indicată în

scop paliativ;[47] examenul histopatologic extemporaneu al transei esofagiene este

obligatoriu. Expunerea esofagului inferior se poate realiza prin secţionarea bilaterală a

stâlpilor diafragmatici (procedeul Hill).[48]

La pacienţii cu tumori de tip II şi III, extinderea invaziei esofagiene reprezintă factorul

decizional în alegerea abordului chirurgical pentru obţinerea unei rezecţii R0. Se pare

că atât tipul histologic al tumorii cât şi stadiul tumoral condiţionează înălţimea rezecţiei

la nivelul esofagului distal.[48] Pentru tumorile de tip intestinal (Lauren) este suficientă

rezecţia a 4 cm supratumoral la nivelul esofagului, în schimb pentru tipul difuz sunt

necesari 6-8 cm pentru obţinerea rezecţiei R0.

La pacienţii cu tumori în stadiul I şi II, gastrectomia totală extinsă pe cale abdomino-

transhiatală subdiafragmatică poate realiza tranşe neinvadate tumoral. În schimb,

pentru tumorile în stadiul III şi IV este necesară rezecţia a 6 cm supratumoral pentru a

obţine margini neinvadate, ceea ce impune abordul toracic.[49] Este bine documentat

faptul că lungimea marginilor supratumorale măsurate pe piesele de rezecţie reprezintă

doar 50% din lungimea corespunzătoare măsurată in situ înainte de rezecţia completă;

de aceea, rezecţia trebuie să fie considerabil mai mare decât cea care se va obţine pe

piesa operatorie.

Terapia adjuvanta: Se pare că tratamentul combinat radio-chimioterapic postoperator

la pacienţii cu rezecţii R0 poate aduce beneficii în ceea ce priveşte supravieţuirea la

distanţă.[49]

19

Chimio-radioterapia adjuvantă reduce recurenţa la pacienţii cu boala reziduală

mediastinală după rezecţie esofagiană paliativă, dar nu s-au constatat beneficii în ce

priveşte supravieţuirea.[50]

Prognostic: Mortalitatea postoperatorie pentru tipul I este de 5% faţă de 1,4% pentru

tipul II şi III.[51]

Pacienţii cu disfuncţii cardio-pulmonare severe par să tolereze mai bine o

esofagectomie transhiatală decât una transtoracică.[51]

Cel mai important factor de prognostic este prezenţa metastazelor ganglionare.

Supravieţuirea la 5 ani după esofagectomie pentru tumori incipiente în absenţa

metastazelor ganglionare este de 100%, de 43% în prezenta metastazelor ganglionare

şi 0-20% la cei cu metastaze ganglionare şi infiltrare vasculară.[52]

Partea speciala

Incidenţa în continuă creştere a cancerului esofagian (locul 7 în lume) şi a cancerului

de joncţiune eso-gastrică atât pe plan mondial cât şi în tara noastră, precum şi

problemele deosebite de diagnostic, stadializare şi tratament pe care cancerul de

joncţiune eso-gastrică le pune in faţa chirurgului, justifică pe deplin alegerea acestei

teme pentru prezenta teză de doctorat.

Pornind de la statusul actual al problemei, sintetizat în capitolele părţii generale, am

efectuat un studiu clinic prospectiv şi retrospectiv multicentric, valorificând experienţa

Clinicii I Chirurgie Craiova şi a Clinicii Chirurgicale a Spitalului de Urgenţă Floreasca

Bucureşti, materializată într-un număr de 60 cazuri de cancer de joncţiune eso-gastrică,

internate şi tratate în cele două clinici în ultimii 5 ani (2005-2010).

Au fost incluse în studiu numai cazurile care s-au încadrat stric în criteriile de clasificare

Siewert şi OMS, fiind excluse cancerele de fornix gastric şi/sau cele de corp gastric

extinse la cardie şi esofagul abdominal.

Obiectivele lucrării au fost:

- evaluarea incidenţei şi a grupelor populaţionale de risc

- studiul factorilor de risc şi a elementelor etiopatogenice actuale

- stabilirea unui algoritm de diagnostic clinic şi paraclinic şi a criteriilor de

stadializare preterapeutică

20

- stabilirea unei strategii terapeutice în funcţie de stadiul evolutiv al bolii

- compararea rezultatelor obţinute cu cele din literatura de specialitate.

Datele necesare studiului au fost culese din:

- foile de observaţie clinică

- protocoalele operatorii

- rezultatele examinărilor biologice şi/sau bacteriologice

- rezultatele examinărilor morfopatologice: biopsie, examenul pieselor de rezecţie

după includerea la parafină

- buletinele şi/sau protocoalele examinărilor imagistice

- protocoalele de necropsie

Pentru fiecare caz studiat a fost întocmită o fişă, care a inclus următorii parametrii:

- date personale:

- nume, prenume

- elemente de epidemiologie: , incidenţă, vârstă, sex, mediu de provenienţă,

ocupaţie

- date de etiopatogenie, în care s-a acordat o atenţie deosebită antecedentelor

heredocolaterale şi personale fiziologice şi/sau patologice, care pot fi implicate

ca factori etiopatogenici:

- antecedente heredocolaterale semnificative – tumori benigne şi/sau maligne ale

tubului digestiv la rude de gradul I

- antecedente patologice personale: tumori benigne şi/sau maligne ale esofagului,

esofag Barrett, boala de reflux, hernii hiatale, etc.

- toxice: alcool, tutun, cafea

- date referitoare la statusul biologic al bolnavilor – comorbidităţi fără implicaţii

etiopatogenice

- elemente de diagnostic clinic:

- durata suferinţei

- principalele semne subiective şi obiective

- investigaţii paraclinice:

- Investigaţii biologice generale

- investigaţii imagistice specifice (tranzitul baritat gastro-duodenal, endoscopia

digestivă, ecografia, ecoendoscopia) sau nespecifice, destinate în special

21

depistării metastazelor la distanţă (radiografie pulmonară, tomografie

computerizată, RM, etc.)

- elemente de diagnostic morfopatologic –biopsie, examenul pieselor de rezecţie

după includerea la parafină

- stadializare preoperatorie şi postoperatorie (pTNM)

- modalitatea de rezolvare chirurgicală - tipul operaţiilor folosite

- terapia adjuvantă şi neoadjuvantă

- evoluţie şi complicaţii locale şi/sau generale, imediate şi la distanţă

- recidiva locală sau sistemică

- supravieţuire

- mortalitate: decese şi cauza de deces

Rezultate: În ceea ce priveşte incidenţa cancerului de joncţiune eso-gastrică, studiul

nostru a scos în evidenţă cel puţin două elemente semnificative:

- tendinţa generală de creştere a frecvenţei cancerului de joncţiune eso-gastrică,

în concordanţă cu datele din literatură, vârful de frecvenţă fiind atins în anii 2009

şi 2010

- ca patologie de graniţă, incidenţa cancerului de joncţiune eso-gastrică reprezintă

14,2% din cancerele gastrice şi 76,3% din cancerele esofagului, fiind astfel

principala formă topografică de cancer esofagian

Pe materialul clinic studiat de noi, nu a m întâlnit nici un caz de cancer de joncţiune

eso-gastrică la grupele de vârstă sub 40 ani, vârstele extreme au fost 41 şi respectiv 87

ani, iar incidenţa maximă în ambele loturi studiate (Clinica I Chirurgie Craiova şi Clinica

Chirurgie a Spitalului Floreasca Bucureşti) a fost întâlnită în decada a VI-a (36,6%),

urmate în ordine de decadele VII şi VIII, ambele cu câte 28,3%.

Sexul masculin este mai frecvent afectat, dar raportul B/F de 3/1 variază în funcţie de

aria geografică între 1,5/1 şi 8/1.

Deşi rolul factorilor ereditari în geneza adenocarcinomului de joncţiune eso-gastrică

nu este clarificat, semnalăm faptul că pe materialul clinic studiat, am întâlnit prezenţa

unor cancere digestive în 5 cazuri (gastric 2, colon 3) sau cu altă localizare

(bronhopulmonar 1, uterin 1) la rude de gradul I.

Sunt descrişi în literatură mai mulţi factori de risc: alcoolul şi fumatul, dieta şi nutriţia

(dieta săracă cu deficiente de vitamina A, C, Riboflavină şi oligoelemente), expunerea la

22

carcinogenii alimentari comuni (nitrozamine şi precursorii lor); dintre aceştia, fumatul a

fost întâlnit de noi în 50% din cazuri, iar consumul de alcool în 40% din cazuri.

În concordanţa cu datele din literatură şi în studiul nostru disfagia, cu toate caracterele

semiologice cunoscute (lentă, progresivă) a fost semnul clinic cel mai constant, fiind

prezentă în 95% din cazuri.

Explorari paraclinice: Pe materialul clinic studiat, examenul baritat eso-gastric a

fost efectuat la un număr de 34 cazuri (56,6%), 19 In lotul Chirurgie I Craiova şi 15 în

lotul Chirurgie Floreasca Bucureşti, principalele imagini relevate de acesta fiind lacuna

excentrică sau stenoza joncţiunii eso-gastrice.

Endoscopia digestivă superioară a constituit si pentru noi principala investigaţie

imagistică; ea a fost efectuată la 51 bolnavi (85.0%), 22 (75.86% în lotul Chirurgie

Craiova şi 29 (93.54% în lotul Floreasca Bucureşti şi a permis identificarea tipurilor

morfologice macroscopice de cancer de joncţiune eso-gastrică

Tomografia computerizată a fost efectuată la 43 (71,6%) dintre pacienţii studiaţi, 25

(83,3%) cazuri în lotul Floreasca Bucureşti şi 18 (30%) cazuri în lotul Craiova, diferenţa

fiind explicată de faptul că bolnavii din Clinica I Chirurgie Craiova au beneficiat de

ecoendoscopie, investigaţie care tinde să înlocuiască CT-ul, fiind mai performantă decât

acesta.

Beneficiind de experienţa şi logistica Clinicii de gastroenterologie Craiova, ecografia

endoscopică a fost efectuată la majoritatea cazurilor (24 cazuri = 82,75%) investigate şi

operate din lotul I (Chirurgie I Craiova) şi ne-a oferit date valoroase referitoare în special

la gradul invaziei tumorale, precum şi la prezenţa, topografia şi caracterul adenopatiei,

fiind utile pentru stadializarea preoperatorie şi implicit pentru decizia terapeutică. În lotul

Floreasca, ecoendoscopia a fost folosită într-un număr redus de cazuri (7 = 23,3%),

principala investigaţie imagistică fiind aici tomografia computerizată.

Coroborarea datelor furnizate de investigaţiile imagistice (examenul baritat eso-

gastro-duodenal, endoscopia, tomografia computerizată şi ecoendoscopia) ne-a permis

aplicarea sistemului TNM pentru stomac sau esofag şi încadrarea stadială. Din acest

punct de vedere, materialul clinic studiat ne-a arătat că aproape jumătate din cazurile

noastre (23 cazuri = 40,35%), în proporţii sensibil egale pentru cele două loturi (12

cazuri în lotul Craiova şi 11 în lotul Bucureşti), au fost încadrate în stadiul IV în

momentul diagnosticării. Restul cazurilor, la care de altfel s-a şi tentat o rezecţie

23

(paliativă sau curativă) au aparţinut stadiului IIA 3 cazuri (5,26%), IIB 11 cazuri

(19,24%), IIIA 17 cazuri (29,8%) şi IIIB 3 cazuri (5,26%).

Tratamentul de elecţie al cancerului de joncţiune eso-gastrică a fost şi în studiul

nostru rezecţia eso-gastrică cu limfadenectomie mediastinală şi abdominală, aşa încât

prima decizie terapeutică a fost evaluarea preoperatorie a rezecabilităţii pe baza

criteriilor care stau la baza stadializării preterapeutice.

Tipul de operatii utilizate: esogastrectomie polara superioara si gastrectomie totala, s-

a inregistrat un numar de 39 operatii radicale din cele 60 de cazuri.

Pe materialul clinic studiat de noi, 18 bolnavi (30,0%) au prezentat tumori evaluate

preoperator şi confirmate intraoperator ca nerezecabile şi au beneficiat de intervenţii

chirurgicale paliative gastrostomie de alimentaţie 11 cazuri şi jejunostomie de

alimentaţie 7 cazuri.

Piesele operatorii provenite de la bolnavii rezecaţi (39 cazuri) au făcut obiectul unui

studiu morfopatologic amplu, care a urmărit să stabilească: subtipul histopatologic de

adenocarcinom, gradul de diferențiere celulară, patternul tumoral, varietățile de stromă

şi gradului lor de diferențiere, precum şi asocierea cu alte leziuni cu posibile implicații

etiopatogenice.

Toate cele 39 cazuri studiate au fost adenocarcinoame, care, în funcţie de clasificarea

tumorilor tractului gastro-intestinal agreată OMS (2000) au aparţinut următoarelor

varietăţi histopatologice: adenocarcinom tubular 19 cazuri, adenocarcinom papilar 8

cazuri, adenocarcinom cu celule în „inel cu pecete” 7 cazuri, carcinom nediferențiat 4

cazuri şi adenocarcinom mucinos 1 caz. După clasificarea anatomo-clinică Laurens, în

studiul nostru, adenocarcinoamele esogastrice au aparţinut subtipului intestinal în 28 de

cazuri şi subtipului difuz în 11 cazuri.

Pe cupele histologice efectuate au fost studiate deopotrivă elementele care alcătuiesc

parenchimul (totalitatea proliferărilor celulare neoplazice care compun tumora) şi stroma

tumorală (ţesutul conjunctiv de suport şi nutriţie a parenchimului neoplazic).

Pe piesele de exereză examinate de noi, principalele tipuri de celule epiteliale maligne

prolifereate care alcătuiesc parenchimul tumoral au fost:

- Celulele caliciforme 29

cazuri

24

- Celulele cilindrice cu margini „în perie” de tip imtur 11

cazuri

- Celulele Paneth 11

cazuri

- Celule mucoase asemănătoare celor de la nivelul coletului

glandelor cardiale şi pilorice 8 cazuri

- Celule nediferentiate 5 cazuri

- Celule endocrine 2 cazuri

- Celule parietale 2 cazuri

- Celule principale 1 caz

Stroma este reprezentată de țesutul conjunctivo-vascular de suport şi nutriție a

elementelor neoplazice epiteliale proliferate, participând totodată la conturarea

patternurilor de creștere tumorală.[50] În adenocarcinoamele esogastrice investigate,

tipul predominant de stroma întâlnit a fost cel fibros, el variind cantitativ de la o tumoră

la alta. În funcţie de raportul cantitativ dintre parenchimul tumoral şi stromă au fost

identificate următoarele tipuri de adenocarcinom de joncţiune eso-gastrică:

adenocarcinomul trabecular (23 cazuri), adenocarcinomul medular (11 cazuri) şi

adenocarcinomul schiros (5 cazuri); în 16 cazuri au fost întâlnite modificări inflamatorii

stromale

În ceea ce priveşte modelul structural tumoral (patternul), principalele tipuri de

patternuri întâlnite pe piesele studiate au fost: tubular (16 cazuri), papilar/chistico-

papilar (8 cazuri), solid (7 cazuri), cu cuiburi şi trabecule (4 cazuri), cu lacuri de mucus

cu celule sau grupuri de celule tumorale (2 cazuri) şi mixt (2 cazuri)

După aspectul citoarhitectonic şi tipul diferențierii celulare, adenocarcinoamele

esogastrice au fost clasificate în bine diferențiate, moderat diferențiate, slab diferențiate

şi nediferențiate; în noua clasificare OMS carcinoamele nediferențiate sunt considerate

o entitate separata.[50] Pe piesele de rezecţie studiate, formele bine diferenţiate au fost

cele mai frecvete tipuri de adenocarcinom eso-gastric, fiind întâlnite în 15 cazuri, urmate

în ordine de adenocarcinoamele moderat diferenţiate (11 cazuri), slab diferentiate (8

cazuri) şi de adenocarcinoamele nediferentiate (5 cazuri)

Raportat la clasificarea anatomo-clinică Laurens, 72% din cazuri au aparţinut

adenocarcinoamelor de tip intestinal, restul fiind de tip difuz.

25

În afara stabilirii tipului histologic şi a gradului de diferenţiere a adenocarcinoamelor

de joncţiune eso-gastrică, studiul morfopatologic al pieselor de rezecţie efectuat ne-a

permis cercetarea altor elemente de gravitate cu semnificaţie prognostică (invazia

venoasă şi neurală), precum şi evaluarea nivelului de concordanţă dintre stadializarea

preterapeutică (TNM) stabilită pe baza datelor furnizate de examenul clinic şi

investigaţiile radiologice şi imagistice şi stadilizarea postterapeutică (pTNM), stabilită pe

datele furnizate de explorarea intraoperatorie şi examenul morfopatologic al pieselor de

exereză.

În studiul nostru, compararea stadializării pre- şi postterapeutice ne-a arătat

următoarele:

- toate cazurile încadrate preoperator în stadiile IIA (3 cazuri) şi IIB (11 cazuri) s-au

dovedit a fi de fapt adenocarcinoame aparţinând stadiilor IIIA (15 cazuri) şi IIIB

(17 cazuri)

- în condiţiile în care 82,05% (32 cazuri) dintre cazurile rezecabile au aparţinut

stadiului III A sau B, indiferent de tipul şi întinderea rezecţiei, din punct de vedere

oncologic aceasta a fost totdeauna doar una paleativă

- 7 cazuri au fost încadrate în stadiul IV pTNM, datorită decelării intraoperatorii a

unor mtastaze hepatice, care nu au fost evidentiate imagistic preoperator, ceea

ce confirmă afirmaţiile lui Siewert (1976) şi a altor autori, conform cărora peste

70% din cancerele eso-gastrice prezintă deja metastaze în momeentul operaţiei.

Morbiditatea postoperatorie a fost în medie de 38,4% (15 cazuri), 23,5% (4 cazuri)

în lotul Chirurgie I Craiova şi 50% (11 cazuri) în lotul Chirurgie Floreasca Bucureşti.

Fistula anastomotică a fost principala complicaţie postoperatorie, fiind întâlnită în 7

cazuri (17,9%), 2 (11,76%) în lotul Chirurgie I Craiova şi 5 (22,72%) în lotul Floreasca

Bucureşti.

Mortalitatea postoperatorie a fost de 17,94% (7 decese), principalele cauze de

deces fiind MSOF-ul indus de evoluţia defavorabilă a 5 din cele 7 fistule digestive şi

complicaţiile bronhopulmonare (bronhopneumonia 1 caz şi embolia pulmonară 1 caz)

Analiza rezultatelor postoperatorii ne-a determinat să folosim metode statistice

specifice pentru un studiu de predicţie a impactului pe care anumiţi parametrii ii pot

avvea în evoluţia postoperatorie a bolnavilor cu adenocarcinoame de joncţiune eso-

gastrică. Am luat astfel în studiu sexul bolnavilor, ca parametru care nu poate fi

26

influenţat şi tipul de rezecție şi calea de abord; rezultatele studiului ne-au arătat că

sexul şi tipul de rezecţie nu influenţează semnificativ rata de supravieţuire, în timp ce

calea de abord o poate face semnificativ.

Analiza rezultatelor postoperatorii ne-a determinat să folosim metode statistice

specifice pentru un studiu de predicţie a impactului pe care anumiţi parametrii ii pot

avvea în evoluţia postoperatorie a bolnavilor cu adenocarcinoame de joncţiune eso-

gastrică. Am luat astfel în studiu sexul bolnavilor, ca parametru care nu poate fi

influenţat şi tipul de rezecție şi calea de abord; rezultatele studiului ne-au arătat că

sexul şi tipul de rezecţie nu influenţează semnificativ rata de supravieţuire, în timp ce

calea de abord o poate face semnificativ.

27

Bibliografie:

1. Stanley R. Hamilton, Lauri A. Aaltonen: Pathology and Genetics of Tumours of the

Digestive System - World Health Organization Classification of Tumours , Lyon

2000, 31-32

2. Sobin LH, Wittekind Ch (eds): Union Internationale Contre le Cancer (UICC): TNM-

Clasification of Malignant Tumors, ed.5 New York, Wiley-Liss,1997.

3. Pisani P, Parkin DM, Bray F, Ferlay J. Estimates of the worldwide mortality from 25

cancers in 1990.Int J Cancer !999, 83:18-29.

4. Savoy, A.D., Wallace, M.B. - EUS in the management of the patient with dysplasia in

Barrett's esophagus. J. Clin. Gastroenterol., 2005, 39:263.

5. Evans, J.A., Nishioka, N.S. - The use of optical coherence tomography in screening

and surveillance of Barrett's esophagus. Clin. Gastroenterol. Hepatol., 2005, 3:S8.

6. Morales CP, Spechler SJ. Intestinal metaplasia at the gastroesophageal junction:

Barrett’s, bacteria and biomarkers. Am Gastroenterol 2003;98(4):459-62.

7. Hillman LC, Chiragakis L, Clarke AC, et al. Barrett’s esophagus: Macroscopic

markers and the prediction of dysplasia and adenocarcinoma. J Gastroenterol

Hepatol. 2003; 18(5):526-33

8. Babineau TJ - Role of staging laparoscopy in the treatment of hepatic malignancy.

Am J Surg, 167-171, 1994.

9. Farrell TM, Hunter JG - Endoscopic surgery In: Oxford Textbook of Surgery 2nd ed.

587-605, Oxford University Press, 2000.

10. Esophagus. In: American Joint Committee on Cancer.: AJCC Cancer Staging

Manual. 6th ed. New York, NY: Springer, 2002, pp 91-8.

11. Iizuka T, Isono K, Kakegawa T, et al.: Parameters linked to ten-year survival in

Japan of resected esophageal carcinoma. Japanese Committee for Registration of

Esophageal Carcinoma Cases. Chest 96 (5): 1005-11, 1989.

12. Sobin LH, Wittekind Ch (eds): Union Internationale Contre le Cancer (UICC): TNM-

Classification of Malignant Tumors, ed 5. New York, Wiley-Liss, 1997.

28

13. Blot WJ. Esophageal cancer trends and risk factors. Semin Oncol 1994; 21: 403-

410.

14. Ormsby AH, Kilgore SP, Goldblum JR, et al. The location and frequency of intestinal

metaplasia at the esophagogastric junction in 223 consecutive autopsies:

implications for patient treatment and preventive strategies in Barrett's esophagus.

Mod Pathol. 2000;13:614-620.

15. Hansen S, Wiig JN, Giercksky KE, Tretli S. Esophageal and gastric carcinoma in

Norway 1958-1992: incidence time trend variability according to morphological

subtypes and organ subsites. Int J cancer 1997;71:340-344.

16. Dixon MF, Genta RM, Yardley JH, et al. Classification and grading of gastritis: the

updated Sydney System. Am J Surg Pathol. 1996;20:1161-1181.

17. Cooper B.T., Chapman W., Neumann C.S., Gearty J.C.Continuous treatment of

Barrett’s of esophagus patients with proton pump inhibitors up to 13 years:

observations on regression and cancer incidence. Aliment Pharmacol Ther. 2006;

23(6):727-33.

18. Murray L, Johnston B, Lane A, et al. Relationship between body mass and gastro-

oesophageal reflux symptoms: The Bristol Helicobacter Project. Int J Epidemiol

2003;32:645-650.

19. Ortiz A, Martinez de Haro LF, Parrilla P, et al. Conservative treatment versus

antireflux surgery in Barrett's esophagus: Long-term results of a prospective study.

Br J Surg 1996; 83:274-278.

20. Spechler S. Comparison of medical and surgical therapy for complicated

gastroesophageal reflux disease in veterans. The Department of Veterans Affairs

Gastroesophageal Reflux Disease Study Group. NEJM 1992; 326:786-792.

21. Polkowski W, van Lanschot JJ, ten Kate FJ, et al. Intestinal and pancreatic

metaplasia at the esophagogastric junction in patients without Barrett's esophagus.

Am J Gastroenterol. 2000;95:617-625.

29

22. Conigliaro R, Battaglia G, Repici A, De Pretis G, Ghezzo L, Bittinger M, Messmann

H, Demarquay JF, Togni M, Blanchi S, Filiberti R, Conio M. Polyflex stents for

malignant oesophageal and oesophagogastric stricture: a prospective, multicentric

study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 195-203.

23. Tate H. The Palliation of Dysphagia in Oesophageal Malignant Obstructions Using

Endoprostheses: A Review of the Literature. Newcastle upon Tyne: Priory Lodge

Education Ltd, 2007.

24. Slehria S., Wei J.T., Hall M., Shaheen NJ, Sharma P. The incidence of esophageal

adenocarcinoma in patients with Barrett’s esophagus undergoing endoscopic

ablation therapy: A systematic review of the literature. Gastroenterology.

2004;126(suppl 2):A-50.

25. Shami, V.M., Villaverde, A., Stearns, L., Chi, K.D., Kinney, T.P., Rogers, G.B., Dye,

C.E., Waxman, I. -Clinical impact of conventional endosonography and endoscopic

ultrasound-guided fine-needle aspiration in the assessment of patients with Barrett's

esophagus and high-grade dysplasia or intramucosal carcinoma who have been

referred for endoscopic ablation therapy. Endoscopy, 2006, 38:157.

26. Haggitt RC. Barrett's esophagus, dysplasia and adenocarcinoma. Hum Pathol.

1994;25:982-993.

27. Hofstetter, W., Swisher, S.G., Correa, A.M., et al. Treatment outcomes of resected

esophageal cancer. Ann. Surg., 236:376-385, 2002.

28. Altorki NK, Girardi L, Skinner DB. En bloc esophagectomy improves survival for

stage III esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997;114:948–955.

29. King RM, Pairolero PC, Trastek VF, Payne WS, Bernatz PE. Ivor Lewis

esophagogastrectomy for carcinoma of the esophagus: early and late functional

results. Ann Thorac Surg.

30. Se´gol P, Salame E, Bonvalot S, Maurel J, Gignoux M. Technique actuelle des

plasties gastriques en chirurgie esophagienne. Ann Chir Paris 1996;50:13–20.

31. Heath EI, Urba S, Marshall J, et al. Phase II trial of docetaxel chemotherapy in

patients with incurable adenocarcinoma of the esophagus. Invest New Drugs.

2002;20:95–99.

32. Forshaw MJ, Gossage JA, Ockrim J, Atkinson SW, Mason RC. Left

thoracoabdominal esophagogastrectomy: still a valid operation for carcinoma of the

30

distal esophagus and esophagogastric junction. Dis Esophagus. 2006; 19(5): 340-

345.

33. Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared

neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal

cancer. Am J Surg. 2003; 185(6): 538-543.

34. Lee Y, Fujita H, Yamana H, Kakegawa T. Factors affecting leakage following

esophageal anastomosis. Surg Today. 1994; 24(1): 24-29.

35. Fiore D., Baggio V., Ruol A., et al. Multimodal imaging of esophagus and cardia

cancer before and after treatment. Radiol Med (Torino). 2006 Sep;111(6):804-17.

31

36. Wolfsen HC. Photodynamic therapy in gastroenterology: current status in the year

2000. Endoscopy. 2000;32:715-719.

37. Polkowski W, van Lanschot JJ, ten Kate FJ, et al. Intestinal and pancreatic

metaplasia at the esophagogastric junction in patients without Barrett's esophagus.

Am J Gastroenterol. 2000;95:617-625.

38. Conigliaro R, Battaglia G, Repici A, De Pretis G, Ghezzo L, Bittinger M, Messmann

H, Demarquay JF, Togni M, Blanchi S, Filiberti R, Conio M. Polyflex stents for

malignant oesophageal and oesophagogastric stricture: a prospective, multicentric

study. Eur J Gastroenterol Hepatol 2007; 19: 195-203.

39. Tate H. The Palliation of Dysphagia in Oesophageal Malignant Obstructions Using

Endoprostheses: A Review of the Literature. Newcastle upon Tyne: Priory Lodge

Education Ltd, 2007.

40. Slehria S., Wei J.T., Hall M., Shaheen NJ, Sharma P. The incidence of esophageal

adenocarcinoma in patients with Barrett’s esophagus undergoing endoscopic

ablation therapy: A systematic review of the literature. Gastroenterology.

2004;126(suppl 2):A-50.

41. Shami, V.M., Villaverde, A., Stearns, L., Chi, K.D., Kinney, T.P., Rogers, G.B., Dye,

C.E., Waxman, I. -Clinical impact of conventional endosonography and endoscopic

ultrasound-guided fine-needle aspiration in the assessment of patients with Barrett's

esophagus and high-grade dysplasia or intramucosal carcinoma who have been

referred for endoscopic ablation therapy. Endoscopy, 2006, 38:157.

42. Haggitt RC. Barrett's esophagus, dysplasia and adenocarcinoma. Hum Pathol.

1994;25:982-993.

43. Hofstetter, W., Swisher, S.G., Correa, A.M., et al. Treatment outcomes of resected

esophageal cancer. Ann. Surg., 236:376-385, 2002.

44. Altorki NK, Girardi L, Skinner DB. En bloc esophagectomy improves survival for

stage III esophageal cancer. J Thorac Cardiovasc Surg. 1997;114:948–955.

45. King RM, Pairolero PC, Trastek VF, Payne WS, Bernatz PE. Ivor Lewis

esophagogastrectomy for carcinoma of the esophagus: early and late functional

results. Ann Thorac Surg.

46. Se´gol P, Salame E, Bonvalot S, Maurel J, Gignoux M. Technique actuelle des

plasties gastriques en chirurgie esophagienne. Ann Chir Paris 1996;50:13–20.

32

47. Heath EI, Urba S, Marshall J, et al. Phase II trial of docetaxel chemotherapy in

patients with incurable adenocarcinoma of the esophagus. Invest New Drugs.

2002;20:95–99.

48. Fiore D., Baggio V., Ruol A., et al. Multimodal imaging of esophagus and cardia

cancer before and after treatment. Radiol Med (Torino). 2006 Sep;111(6):804-17

49. Forshaw MJ, Gossage JA, Ockrim J, Atkinson SW, Mason RC. Left

thoracoabdominal esophagogastrectomy: still a valid operation for carcinoma of the

distal esophagus and esophagogastric junction. Dis Esophagus. 2006; 19(5): 340-

345.

50. Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared

neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal

cancer. Am J Surg. 2003; 185(6): 538-543.

51. Lee Y, Fujita H, Yamana H, Kakegawa T. Factors affecting leakage following

esophageal anastomosis. Surg Today. 1994; 24(1): 24-29.

52. Fiore D., Baggio V., Ruol A., et al. Multimodal imaging of esophagus and cardia

cancer before and after treatment. Radiol Med (Torino). 2006 Sep;111(6):804-17