TEHNOLOGIA DE OBŢINERE A

MEDICAMENTULUI

SAPROSAN 100 mg

– 70 kg Șarja –

2

Cuprins

Capitolul I. Substanța activă................................................................ 4

1.1.Metode de obținere a substanței active..................................... 4

1.2.Proprietăți fizice și chimice ale substanței active..................... 6

1.3.Metode de analiză a substanței active....................................... 7

1.4.Proprietăți farmacologice ale substanței active........................ 9

Capitolul II. Forma farmaceutică

2.1 Formula de fabricație............................................................... 11

2.2 Descrierea procesului tehnologic și al echipamentului

folosit...................................................................................................... 13

2.3 Metode de analiză a formei farmaceutice................................ 22

Capitolul III. Controlul calității formei farmaceutice ..................... 25

Capitolul IV. Încadrarea farmacologică a medicamentului............. 27

Capitolul V. Reguli de bună practică de fabricație .......................... 28

Capitolul VI. Bibliografie.................................................................... 31

3

Capitolul I. Substanța activă

Medicamentul Saprosan 100 mg conține ca și substanță activă Clorchinaldol 100 mg.

Clorchinaldolul este un derivat de 8 – hidroxichinolină halogenată (halochine) având următoarea

structură chimică:

1.1. Metode de obținere a substanței active

Metoda 1

Sinteza derivaților de 8-hidroxichinolină se realizează prin sinteza Skraup – care constă în adiția

2-aminofenolului la acroleină, când se obține 8-hidroxichinolina ce se utilizează ca materie primă la

sinteza derivaților chinolonici.

4

Clorchinaldolul se obține prin clorurarea 2-metil-8-hidroxichinolinei în acid formic ca solvent:

2-metil-8-hidroxichinolina 5,7-diclor-2-metil-8-hidroxichinolina

(clorchinaldol)

Metoda 2

Sinteza heterociclului chinolinic se realizează prin condensarea o-aminofenolului cu

aldehidă crotonică în prezența acidului sulfuric concentrat, iar oxidarea derivatului dihidrochinolinic

se face cu o-nitrofenol, care se reduce la o-aminofenol. Practic în reactor se introduce o-nitrofenol,

o-aminofenol și acid sulfuric, după care se adaugă, în porțiuni, aldehida crotonică menținând

temperatura sub 110ᵒ C. Depășirea acestei temperaturi favorizează reacțiile de formare a rășinilor,

simultan cu reducerea sensibilă a randamentului în derivat chinolinic. Se lucrează cu un mic exces

de aldehidă crotonică, iar pentru oxidarea dihidrochinolinei s-a preferat o-nitrofenolul care,

reducându-se la o-aminofenol separabil prin antrenare cu vapori de apă, oferă posibilitatea reducerii

consumurilor specifice de materii prime și energie. Reacția de condensare-oxidare durează 4-5 ore,

după care masa de reacție rezultată se răcește la 25 -30°C și se neutralizează cu o soluție diluată de

hidroxid de sodiu până la un pH de 4 – 4,5, când se separă rășinile formate. Acestea se îndepărtează

prin centrifugare, iar soluția obținută se neutralizează în continuare până la un pH 8 când precipită

2-metil-8-hidroxichinolina. Aceasta se purifică prin antrenare cu vapori și se supune clorurării cu

clor gazos în soluție de acid clorhidric diluat. Rolul acidului clorhidric în procesul de clorurare este

foarte important, deoarece el transformă derivatul chinolinic în clorhidrat solubil în apă și prin

aceasta deplasează reacția de clorurare din sistem eterogen solid-gaz cu miez nereacționat (a cărui

viteză este foarte mică) în sistem lichid-gaz ușor de realizat și controlat tehnologic. Clorurarea se

face la temperatura de -2 ... +2°C, prin barbotarea clorului în masa de reacție cu un debit de 100 –

120 l/h în funcție de performanța reactorului privind schimbul termic. În final masa de reacție se

neutralizează cu amoniac diluat până la un pH 3 – 3,2 când precipită saprosanul brut, care se separă

și se purifică prin solubilizare în acid acetic sau acid formic, decolorare cu cărbune activ și

5

precipitare cu baze slabe sau săruri de sodiu ale acizilor organici. Saprosanul pur precipitat se

filtrează, se spală cu apă și se usucă în condiții obișnuite, când rezultă un produs galben – brun, cu

punct de topire 110-112°C și randament de 60-62 % față de o-aminofenol.

1.2. Proprietăți fizice și chimice ale substanței active

Clorchinaldolul este 5,7-dicloro-8-hidroxichinolină. Conține cel puțin 99,0% și cel mult 101,0%

C10H7Cl2NO și cel puțin 30,0 % și cel mult 31,5 % clor raportat la substanță uscată.

Descriere: Pulbere amorfă, galben-brună deschis, cu miros slab characteristic, fără gust.

Solubilitate: Puțin solubil în alcool, practic insolubil în apă. Solubil în acizi diluați.

Identificare

- Spectrul în ultraviolet al soluției 0,002% m/V în alcool (R) prezintă un maxim la 316 nm.

- La 20 mg clorchinaldol se adaugă 2 ml alcool (R) și 0,1 ml clorură de fer (III) 30 g/l (R);

apare o colorație verde.

- 50 mg clorchinaldol se dizolvă în 5 ml acid nitric 100 g/l (R), se adaugă 1 ml nitrat de argint

20 g/l (R) și se încălzește la fierbere. Se formează un precipitat alb; lichidul se colorează în

roșu-brun cu degajare de dioxid de nitrogen.

Punct de topire: 110 – 114 ºC.

6

1.3. Metode de analiză a substanței active

Pentru analiza clorchinaldolului se vor aplica următoarele metode:

- Controlul limitei de impurități anorganice

- Pierdere prin uscare

- Rezidiul prin calcinare

- Dozare

Controlul limitei de impurități anorganice

Impuritățile anorganice în proba de analizat pot poveni din materiile prime, din procesul de

fabricație , dintr-o purificare incompletă sau dintr-o conservare necorespunzătoare. Limitele admise

pentru impuritățile anorganice în proba de analizat, exprimate in grame( % m/m), se apreciază prin

comparare cu soluții-etalon, conform prevederilor din monografiile respective.

La determinarea limitelor pentru impuritățile anorganice trebuie respectate următoarele condiții

generale:

- eprubetele în care se efectuează reacțiile trebuie să fie identice( incolore, de aceeași înălțime

și cu diametrele –interior și exterior- egale);

- substanțele din care se prepară soluțiile-etalon trebuie să corespundă condițiilor de calitate

prevăzute la capitolul „Reactivi”;

- stabilirea modificărilor care au loc în soluții se efectuează privind straturile de lichid

orizontal, pe un fond negru (tulbureala, opalescența) sau de sus în jos , pe un fond alb

(colorația);

- reactivii se adaugă în ordinea prevăzută, și, pe cât posibil, în mod identic ( în același timp, în

volume egale etc.), atât în soluția de analizat, cât și în soluția-etalon.

Aspectul soluției. 0,10 g clorchinaldol se dizolvă în 10 ml acid clorhidric 100 g/l (R). O

eventuală colorație a 5 ml din această soluție nu trebuie să fie mai intensă decât colorația unei

soluții-etalon preparate din 0,20 ml cupru-E.c., 0,6 ml fer E.c., 0,80 ml cobalt-E.c., și acid clorhidric

100 g/l (R) la 5 ml.

Soluția A: 0,4 g clorchinaldol se agită cu 20 ml apă timp de 5 min și se filtrează; soluția filtrată

se completează cu apă la 20 ml prin spălarea filtrului cu apă.

Cloruri. Cel mult 0,02 %

5 ml soluție A completată cu apă la 10 ml se compară cu 2 ml soluție-etalon completată cu apă la 10

ml (0,02 mg ion clorură).

7

Metale grele. Cel mult 0,002%

Rezidiul de la calcinare, prelucrat conform prevederilor de la „Controlul limitelor pentru

impurități anorganice” și completat cu apă șa 10 ml, se compară cu 2 ml soluție-etalon completată

cu apă la 10 ml (0,02 mg ion plumb).

Sulfați. Cel mult 0,05%

10 ml soluție A se compară cu 10 ml soluție-etalon (0,1 mg ion sulfat).

Pierdere prin uscare. Cel mult 0,5%

0,5 g clorchinaldol se usucă la 80ºC timp de 4h.

Determinarea se realizeazăîn fiole de cântărire al căror diametru se alege astfel încât proba

luată în lucru să formeze un strat de aproximativ 5 mm grosime. Proba luată în lucru, 0,5 g

clorchinaldol, se pulverizează, dacă este cazul, se uniformizează prin amestecare și se cântărește la

balanța analitică.

Uscarea are loc în etuvă. Fiola de câtărire cu proba luată în lucru se ține în etuvă la 80ºC, timp

de 4 h, se răcește în exicator și se cântărește.

Reziduu prin calcinare. Cel mult 0,1 %

1g clorchinaldol se calcinează cu acid sulfuric (R).

Reziduul prin calcinare este reziduul obținut prin calcinarea unei substanțe anorganice sau

organice. Limitele admise se exprimă în grame și se calculează procentual.

Calcinarea cu acid sulfuric. Dacă în monografia respectivă se prevede „se calcinează cu acid

sulfuric (R)”, după carbonizarea probei luate în lucru, creuzetul se răcește și se adaugă aproximativ

0,5 ml acid sulfuric (R). Se încălzește cu precauție, pe sită, până la îndepărtarea vaporilor de acid

sulfuric și se calcinează până la masă constantă.

Dozare. Clorchinaldol.

0,25 g clorchinaldol se dizolvă în 50 ml dimetilformamidă (R) în prealabil neutralizată la

timoftaleină-soluție (I) și se titrează cu metoxid de sodium 0,1 mol/l până la colorație verde.

1 ml metoxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,02281 g C10H7Cl2NO

Clor total. La 0,1 g clorchinaldol se adaugă 10 ml hidroxid de sodiu 1 mol/l, 100 ml apă, 2-

3 bile de sticlă, într-un flacon de 500 ml, și se încălzește ușor până la dizolvare. Se adaugă, în mici

porțiuni și agitând, 25 ml permanganat de potasiu 50 g/l (R), se acoperă gâtul flaconului cu o pâlnie

și se încălzește pe baia de apă timp de 30 de minte, agitând din când în când. Se răcește la

temperatura camerei, se adaugă 25 ml acid sulfuric 100 g/l (R) și peroxid de hidrogen – soluție

8

concentrată (R), picătură cu picătură, agitând ușor până la decolorare. La soluția limpede și incoloră

se adaugă 10 ml acid nitric (R), 15 ml nitrat de argint 0,1 mol/l și se încălzește la fierbere. Se

filtrează, se spală precipitatul cu acid nitric 10 g/l (R), se adaugă la filtrate 3 ml sulfat de amoniu-fer

(III)-soluție acidă 200 g/l (I) și se titrează cu tiocianat de amoniu 0,1 mol/l până la colorație roz-

roșiatică.

1 ml nitrat de argint 0,1 mol/l corespunde la 0,003545 g clor.

1.4. Proprietățile farmacologice ale substanței active

DCI: Chlorquinaldolum

Sinonime: dicloroxichinaldina, Saprosan,

Clorchinaldolul face parte din clasa chimioterapicelor. Chimioterapicele antiparazitare sunt

substanțe semisintetice sau sintetice, cu efect selectiv inhibitor asupra agenților biologici patogeni

pentru om și animale. Intră în subclasa chimioterapicelor antiparazitare – chimioterapice active în

tricomonază, giardioză și amebiază.

Clorchinaldolul este un derivat 8-hidroxichinolinic halogenat și este active ca amebicid

intestinal numit si antiseptic intestinal

Farmacocinetică:

- Administrat oral se absoarbe în proporție redusă, cel mult 25%;

- Realizează concentrații mari în intestine

Farmacodinamie:

- Spectul de acțiune: stafilococ, streptococ, enterococ, fungi patogeni (Candida), protozoare

(Tricomonas);

- Sunt active față de chisturile amebiene și indicate la purtătorii asimptomatici de chisturi;

- Pot fi utile uneori în dizenteria bacilară, enterite și enterocolite acute;

- Nu se dezvoltă rezistență;

Farmacotoxicologie:

- Halochinele sunt considerate medicamente cu risc, mai ales la doze mari.

Reacții adverse:

- Discomfort gastric, greață, vomă, diaree, cefalee;

- Fenomene de iodism, ocazional o ușoară creștere a volumului tiroidei;

9

- Foarte rar (tratamente prelungite) apare un sindrom de „neuropatie mielooptică subacută“ cu

tulburări neurologice, vegetative psihice, de vedere (mergând până la orbire)

Farmacoterapie: disbacterii intestinale, enterocolite, diaree estivală, dizenterie amebiana (forme

ușoare), candidoză și giardioză; plăgi infectate, infecții microbiene locale minore, micoze ale pielii.

Contraindicații:

Alergie la halochine, insuficiență renală sau hepatică severe, insuficiență cardiac gravă, sarcina

în primul trimestru. Atenție la supradozare; în cazurile acute tratamentul sistemic se administrează

cel mult o saptămână, în cele cronice cel mult o lună; în cazul asocierii cu alte preparate halochinice

(mexaform, mexase) nu se vor depăși (sumat) 750 mg/zi la adulți și 400 mg/zi la copiii școlari;

aceste preparate nu se administrează în cure successive, dacă durata totala a tratamentului depășește

o lună.

Farmacografie: oral – adulti: 1-2 drajeuri (100-200 mg) de 3 ori/zi

copii: 10 mg/kg corp pe zi.

10

Capitolul II. Forma farmaceutică

2.1. Formula de fabricație

Un drajeu din medicamentul Saprosan 100 mg conține:

- Substanța activă: clorchinaldol 100 mg

- Excipienți:

Amidon de porumb;

Lactoză monohidrat;

Gelatină;

Dioxid de siliciu coloidal anhidru;

Zahăr farmaceutic;

Talc;

Carbonat de calciu;

Dioxid de titan (E 171);

Polividonă K30;

Macrogol 6000;

Ceară galbenă;

Ceară Carnauba.

Masa unui drajeu este de 1,5 g din care 0,1 g (100mg) reprezintă substanța activă

(clorchinaldolul).

1,5 g – 0,1 g = 1,4 g reprezintă cantitatea de excipienți dintr-un drajeu.

1,5 g (masa unui drajeu)............0,1 g clorchinaldol......................1,4 g excipienți

70000 g (70 kg).......................................x...........................................y...............

X= 70000∗0,1

1,5 = 4666,66 g clorchinaldol

Y = 70000∗1,4

1,5 = 65333,333 g excipienți

11

70000 g (70 kg șarja) / 1,5 g (masa uni drajeu) = 46666 drajeuri clorchinaldol

Fiind condiționate în cutii cu un blister a câte 10 drajeuri, atunci:

46666 / 10 = 4666 cutii

Excipienții:

Zahărul (Saccharum - FRX): este un agent de umplere, o substanță naturală cristalină cu

multiple aplicații practice. Se utilizează ca formator de înveliș. Proprietățile ce îl recomandă ca

formator de înveliș sunt: solubilitatea în apă în concentrații ridicate, higroscopicitatea moderată și

toleranța.

Soluțiile de zahăr sunt numire și siropuri, în mod obișnuit se prepară siropuri de concentrație 64

% zahăr, concentrație la care se obțin soluții stabile la temperatura camerei. Prezența unor

aglutinanți în sirop va determina formarea unor legături adezive, prin dizolvarea acestora în masa de

zahăr.

Lactoza: se adaugă în soluțiile saturate de zahăr, în proporție de 10-15 % față de zahăr, pentru a

încetini procesul de cristalizare a acestuia.

Aglutinanții: au rolul de a lega straturile de acoperire de nucleu și între ele, într-o matriță

coerentă, prin formare de legături între excipienți. Exemple de aglutinanți: agar-agar,

carboximetilamidon, diferite tipuri de amidon, dextrine, gelatină, etc.

Lubrifianții favorizează procesele de acoperire prin creșterea mobilității nucleelor datorită

reducerii frecării nucleelor datorită reducerii frecării dintre nucleele individuale și deasemenea

previn formarea pulberii în fazele de uscare (agenți antiaderenți). Exemple: talc, stearat de

magneziu, etc.

Coloranții servesc la realizarea culorii straturilor finale de acoperire, având scop de protejare a

nucleului față de lumină sau doar efect estetic.

Aromatizanții se adaugă pentru îmbunătățirea acceptabilității produsului.

Agenții de netezire se adaugă în anumite etape ale procesului tehnologic, având rolul de a

uniformiza suprafețele straturilor de acoperire aplicate prin efecte de lubrifiere, aglutinare,

abraziune.

Agenții de lustruire se folosesc în fazele finale de acoperire, având rolul de a mări reflexia

luminii, intensificând strălucirea și culoarea suprafeței finale. Exemple: amestecuri de ceruri (ceară

de albine, ceară Carnauba).

12

2.2. Descrierea procesului tehnologic și al echipamentului folosit

Medicamentul Saprosan se află sub formă de drajeuri. Drajeurile fac parte din categoria

„Comprimate acoperite” reprezentând comprimatele destinate să se dezagrege la nivelul stomacului

și care sunt prevăzute în Farmacopeea Română ed. a X-a (FRX) la monografia „Compressi

obducti”.

Conform FRX, suplimentul din 2004, drajeurile sunt comprimate acoperite cu unul sau mai

multe straturi formate din amestecuri de diverse substanțe, rășini naturale sau sintetice, gume,

gelatine, adaosuri insolubile inactive, zaharuri, substanțe plastifiante, polioli, ceruri, coloranți și

aromatizanți sau substanțe active.

În general acoperirea conferă formei farmaceutice realizate următoarele avantaje:

- Mascarea gustului și mirosului neplăcut al unor componenți (a reprezentat scopul inițial al

acestui tip de formă farmaceutică);

- Protecția substanței medicamentoase față de acțiunea unor factori externi;

- Protecția conținutului medicamentos față de inactivare sau descompunere în sucul gastric

sau protecția mucoasei stomacale față de acțiunea iritantă a unor substanțe medicamentoase,

printr-o formulare care să asigure dizolvarea învelișului numai în intestin;

- Evitarea unor incompatibilități dintre unele componente asociate în același preparat;

- Rezistență mărită față de solicitările mecanice;

- Îmbunătățirea aspectului produsului și facilitarea administrării;

- Identificarea mai ușoară a produsului medicamentos și implicit creșterea siguranței la

administrare.

Față de formele neacoperite pot prezenta unele dezavantaje:

- Fiind o etapă tehnologică suplimentară, acoperirea impune dotarea cu utilaje adecvate,

consum de energie și materiale care conduc la creșterea prețului de cost al produsului;

- Apariția unor probleme biofarmaceutice, biodisponibilitatea produselor acoperite fiind

inferioară celei a produselor de același tip, dar neacoperite, deoarece este necesar ca, după

administrare, învelișul să se dizolve, disperseze sau să se detașeze pentru a putea permite

ulterior eliberarea substanței active din forma farmaceutică.

13

Tehnologia de fabricare

A. Spațiile de producție

Fabricarea formelor farmaceutice solide dozate se realizează în industrie, în spații special

amenajate. Divizarea spațiului în compartimente corespunzătoare fiecărei faze a procesului

tehnologic este specifică produsului care trebuie acoperit. Se respectă compartimentarea și fluxul de

material și produs specifice pulberilor, granulelor, comprimatelor și capsulelor, fiind necesar

suplimentar un compartimen pentru prepararea formulărilor acoperite și altul pentru acoperirea

propriu-zisă.

B. Echipamente de acoperire

Procesul de acoperire cu zahăr constă în dispersarea asupra nucleelor a soluțiilor sau

suspensiilor agenților de acoperire, concomitent cu aplicarea unui curent de aer cald ce favorizează

îndepărtarea solventului.

Amestecarea nucleelor este realizată prin rostogolirea și căderea patului de nuclee în tobele de

acoperire sau prin tehnica suspensiei în aer. Procesul de amestecare a nucleelor este foarte important

și trebuie să asigure obținerea unei acoperiri uniforme și netede, fără a se produce eroziunea

nucleelor.

Pulverizarea soluției sau a dispersiei. Dispersarea soluției sau a suspensiei de acoperire

deasupra nucleelor care alcătuiesc patul de nucleu se poate realiza în absența aerului, la presiune

înaltă, folosind așa numitele duze fără aer, sau cu ajutorul aerului, la presiune scăzută, folosind

duzele de aer.

Pulverizarea cu duze fără aer este un proces hidrodinamic, în care soluțiile sau suspensiile care

trebuie pulverizate sunt supuse unei presiuni ridicate, între 50 și 150 bari, folosind pompe sau

compresoare. Efectul de pulverizare depinde de vâscozitatea și tensiunea superficială a fluidului de

acoperire, de modelul duzei și intensitatea presiunii aplicate.

Pulverizarea cu duze cu aer este un proces cinetic în care fluidele de acoperire sunt pompate cu

diferite mijloace de suflate a aerului, la o presiune de 0,5-3 bari.

Uscarea învelișurilor. Operația de uscare este o etapă importantă a procesului de acoperire,

având influență asupra calității învelișului obținut și a timpului necesar acoperirii. În cele mai

clasice și simple acoperiri cu zahăr, este suficient să se sufle aer uscat de-a lungul suprafeței patului

de nuclee.

14

a. Tobele convenționale

Toba de acoperire convențională este alcătuită dintr-un rezervor care poate avea diferite forme și

care se rotește pe un ax înclinat, asigurând o amestecare a patului de nuclee.

Tobele sunt confecționate din oțel inoxidabil, pot prezenta diametre ce variază între 350 și 1600

mm, au diferite forme, sunt puse în mișcare de un motor electric cu o viteză de 15-40 rpm, iar axa

lor este înclinată la aproximativ 45°.

Procesul de acoperire a nucleelor în tobe constă în turnarea sau dispersarea prin pulverizare a

fluidului de acoperire asupra materialului din toba care se rotește. Se direcționează aerul cald,

provenit din diferite surse în tobă, către suprafața patului de nuclee, iar apoi acesta este eliminat prin

intermediul unui tub de evacuare.

Tipuri de tobe convenționale cu eficiență de uscare îmbunătățite:

- Toba PELLEGRINI are formă angulară, este prevăzută cu șicane și se rotește pe plan

orizontal.

- Toba de acoperire cu tub de imersie;

- Toba de acoperire cu un con în interior perforat.

15

b. Tobe perforate

Aceste sisteme de acoperire sunt prevăzute cu o tobă perforată care se rotește în jurul axei sale

în plan orizontal, într-o carcasă metalică.

Exemple de tobe perforate:

- Toba de acoperire perforată Glatt;

- Toba peforată Accela-Cota – perforațiile sunt prezente pe întreaga suprafață a tobei, iar aerul

cald de uscare este direcționat în tobă, traversează patul de nuclee care se rotesc și este

eliminat în partea opusă prin perforațiile tobei.

- Toba peforată Driacoater – suprafața tobei e nonagonală și prevăzută cu protuberanțe

perforate, orientate spre interiorul tobei, prin care este introdus aerul cald pe sectoare.

c. Sisteme cu pat fluidizat sau suspensie în aer

Patul fluidizat respectiv tehnica suspensiei în aer oferă o alternativă importantă acoperirii în

tobe. În acest tip de echipament, nucleele care urmează a fi acoperite sunt menținute în stare de

plutire cu ajutorul unor curenți de aer controlați, care traversează patul de nuclee de jos în sus.

Pentru a obține un pat fluid omogen trebuie ca nucleele să fie de aceeași mărime și greutate.

Asupra nucleelor se pulverizează fin fluidul de acoperire, prin intermediul unei duze aflate în

partea inferioară, superioară a dispozitivului cilindric sau tangențial. Aerul cald care realizează

fluidizarea patului de nuclee asigură și uscarea acestora.

Cele mai importante sisteme în pat fluidizat sunt:

- Dispozitivul de acoperire în pat fluidizat de tip WURSTER

- Dispozitivul GLATT-ZELLER

16

- Dispozitivul HKC Kugelcoater

Criterii de selecție a echipamentului de acoperire

În alegerea echipamentului de acoperire, trebuie să se țină seama, în primul rând, de cerințele

farmaceutice și proprietățile produsului de acoperit și ale materialului de acoperire, dar și de

aspectele economice și de securitate. Din gama largă de echipamente și procese de acoperire

disponibile, se vor selecta acelea care par a fi adecvate, iar apoi acestea sunt supuse unor teste

comparative pentru a evalua:

- Calitatea produselor obținute (aspect, uniformitate, rezistență, stabilitate a acoperirii);

- Construcția (sistem închis sau deschis, posibilitate de curățare);

- Funcționalitatea sistemului de aerosolizare a fluidului de acoperire;

- Sistemul de uscare;

- Durata procesului pentru o anumită încărcătură;

- Consumul energetic;

- Siguranța (protecție împotriva exploziilor, pierderea de material);

- Funcționarea procesului de control a echipamentului.

17

Procedeul de acoperire cu zahăr (drajefierea)

Acoperirea cu zahăr constă în aplicarea mai multor straturi de acoperire prin adăugarea repetată

de soluții sau suspensii de zahăr pe nuclee, prin turnare sau pulverizare, urmată de uscare după

fiecare adăugare. Ca nucleu se folosesc comprimate ce trebuie să prezinte o convexitate pronunțată

pentru a facilita acoperirea marginilor și o bună rezistență mecanică, având în vedere frecarea la

care sunt supuse în timpul rostogolirii.

În urma acestui procedeu de acoperire, volumul nucleelor crește până la 50%. Procesul de

acoperire este lent, poate dura de la câteva ore la câteva zile.

Procesul de acoperire cu zahăr poate fi împărțit în următoarele șapte etape:

- Izolarea nucleului;

- Prestratificarea (subacoperirea);

- Stratificarea (acoperirea);

- Uniformizarea (netezirea);

- Colorarea;

- Lustruirea;

- Imprimarea.

1. Izolarea nucleului se realizează pentru a le proteja de umiditatea din formulările de

acoperire, în vederea asigurării unei bune stabilități, dar și pentru a crește rezistența acestora la

rostogolire. Pentru izolarea nucleelor se aplică, cel mai adesea, o soluție alcoolică de șelac si

polivinilpirolidonă, acetoftalat de celuloză.

2. Prestratificarea sau subacoperirea este etapa care are ca scop rotunjirea marginilor nucleelor

și asigurarea unui bun contact între stratul izolator și următoarele straturi de acoperire. La începerea

operației de prestratificare nucleele pot fi încălzite la 30-40°C, prin introducerea unui curent de aer

cald în toba de acoperire, fapt ce scurtează perioada de uscare. Mișcarea de rotație a tobei este foarte

lentă, uneori fiind rotită doar la anumite intervale de timp. Prestratificarea constă în adăugarea

rapidă și în exces a unui sirop de zahăr vâscos peste nucleele care se rostogolesc. Când acestea

încep să se lipească, se adaugă imediat pulbere de acoperire cu scopul de a reduce aderarea acestora

apoi se usucă. Operația se repetă de 3-5 ori, obținându-se un înveliș intermediar de acoperire în care

alternează straturile de aglutinant și pulbere. Ca soluții de acoperire se folosesc siropuri de zahăr

care conțin o proporție mare de aglutinanți (peste 10%) cum ar fi: gumă arabică,

carboximetilceluloză sodică, gelatină etc.

Concentrația zahărului în sirop trebuie să fie de peste 50%, pentru a nu pătrunde apă în nucleu,

18

ca urmare a unui conținut mare de apă. Pulberile care se adaugă au rol de acoperire, umplere și

legare și pot conține: amidon, zahăr, fosfat de calciu, carbonat de calciu, talc, caolin, dextrine,

cacao, etc.

În urma acestui proces de prestratificare, apare o creștere în greutate considerabilă a nucleului.

Pulverizarea rapidă a siropului de acoperire asigură o distribuire mai bună a acestuia și o scădere a

frecării nucleelor.

3. Stratificarea sau acoperirea are ca scop uniformizarea suprafețelor neregulate ale nucleelor,

generate în etapa de prestratificare și asigură creșterea în greutate a nucleelor cu până la 40% din

greutatea inițială. Această etapă urmează după prestratificare și diferă de aceasta mai mult ca

metodă de lucru, decât ca și compoziție a fazelor. Pentru stratificare, se adaugă siropul de acoperire,

o soluție saturată de zahăr care conține și alte ingrediente solide, iar apoi pulberea de acoperire,

fiind permis un timp mai lung pentru distribuirea acestora înainte de a începe uscarea. Uneori

stratificarea necesită adăugarea succesivă a 15-20 de straturi și este etapa cea mai importantă din

punct de vedere cantitativ.

4. Uniformizarea sau netezirea se realizează pentru a elimina suprafața rugoasă rezultată după

stratificare. Această etapă este necesară înainte de colorare, în cazul în care straturile anterioare de

acoperire nu sunt suficient de netede și asigură strălucirea comprimatelor, dar nu trebuie confundată

cu etapa de lustruire. În procesul de uniformizare, se adaugă inițial câteva straturi de sirop vâscos,

iar apoi se aplică sirop diluat în straturi succesive. Uneori, siropul diluat poate conține un procent

scăzut de dioxid de titan (1-5%) ca opacifiant. În această etapă, nu este necesară o uscare completă

între două adăugiri. O umiditate reziduală este benefică, dar să nu fie în exces pentru a nu obține

învelișuri moi de zahăr.

5. Colorarea completează procesul de acoperire și se realizează la sfârșitul etapei de

stratificare sau acoperire. Excipienții ca sulfat de calciu, carbonat de calciu, talc, hidroxid de

aluminiu sub formă de pudră fină acționează ca și pigmenți albi.

6. Acoperirea uniformă constă în aplicarea repetată a unei singure formulări de sirop începând

uneori cu faza de izolare și terminând cu cea de colorare și uniformizare. Utilizând o astfel de

structură complexă sunt suficiente doar câteva aplicări, nu este necesar transferul nucleelor în tobe

curate în timpul procesului și spălarea sistemului de pulverizare.

Formulele destinate acoperirii uniforme conțin zaharuri, lianți, inhibitori de cristalizare, agenți

de netezire și uniformizare, agenți de umplere.

19

7. Lustruirea este operația care conferă comprimatelor acoperite luciul final și strălucire.

Aceasta se realizează cu ceară de albine, ceară Carnauba, parafină solidă, singure sau în amestec.

Lustruirea se poate realiza în două moduri, uneori nucleele fiind transferate în altă tobă. Prima

variantă constă în pulverizarea unei soluții diluate de ceară în solvent organic pe suprafața

comprimatelor acoperite reci, într-o tobă curată. În cazul tobelor de capacitate mică viteza de rotație

a acestora trebuie să fie redusă, iar axa ușor înclinată. O altă posibilitate este utilizarea tobelor

speciale de lustruire căptușite în interior cu pânză folosindu-se ceară, soluții calde sau emulsii de

ceară în solvenți organici. Cantitatea de ceară necesară pentru lustruire este de 20-50 mg/m2, un

exces cauzând suprafețe sensibile la atingere.

8. Imprimarea unui anumit cod pe suprafața comprimatelor acoperite permite, împreună cu

alte caracteristici (mărime, formă, culoare), identificarea produsului și chiar a producătorului.

Ambalarea se realizează în blistere PVC/Al. Acestea asigură produselor acoperite o

protecție suplimentară față de factorii de mediu. Blisterele se introduc apoi împreună cu prospectul

în cuti de carton inscripționate corespunzători. Saprosanul se prezintă sub forma unei cutii cu un

blister PVC/Al a 10 drajeuri.

20

21

2.3. Metode de analiză a formei farmaceutice

Aceste metode de analiză cuprind o serie de verificări impuse de farmacopei sau de normele de

fabricare a drajeurilor (forme farmaceutice acoperite). FRX și suplimentele prevăd determinarea

următorilor parametri: aspect, dimensiuni, miros, gust, culoare, uniformitatea masei, uniformitatea

conținutului, testul de dezagregare și testul de dizolvare.

Determinări fizico-chimice

Examenul caracterelor macroscopice

Caractere vizuale

Comprimatele acoperite au formă de discuri sau alte forme, aspect uniform, fără pete, suprafață

plană sau convexă, continuă, lucioasă; sunt albe, mate sau colorate și pot prezenta pe una sau pe

ambele fețe diferite inscripționări. În general greutatea învelișului nu trebuie să depășească

greutatea nucleului.

Caractere olfactive

Trebuie să se detecteze un miros specific al substanțelor medicamentoase sau auxiliare: mentol,

arome, parfumuri.

Caractere tactile

La atingerea cu mâna, trebuie să prezinte o suprafață netedă, lucioasă, fără asperități sau

crăpături. Au o aderență bună pe mucoasa orala.

Determinarea caracterelor dimensionale

Pentru evaluarea calității , sunt foarte importanți și parametri ca: masa, înalțimea, diametrul.

Determinarea diametrului și a grosimii sunt necesare chiar în timpul procesului tehnologic de

fabricare.

Variațiile în greutate trebuie să sse încadreze între limitele stabilite în modul următor: se

cântăresc 30 de drajeuri și se stabilește greutatea medie pe drajeu, un număr de 27 de drajeuri

cântărite exact nu trebuie să prezinte variații în greutate mai mari de ± 10%, iar restul de 3 drajeuri,

de ± 15% față de greutatea medie.

Determinarea conținutului în substanță activă se face după îndepărtarea stratului de

drajefiere colorat prin ușoară spălare și uscare timp de 30 de minute la temperatura de 50°C. Față de

conținutul în substanță activă prevăzută se admit următoarele abateri:

- Până la 0,10 ±10%

- Peste 0,10 ±5%

22

Identificarea și determinarea purității substanței medicamentoase:

- identificarea și controlul purității prin determinarea constantelor fizico-chimice:

punct de topire, punct de fierbere, punct de picurare, interval de distilare, pierdere prin

uscare,densitate, vâscozitate, putere rotatorie, indice de refracție, indice de peroxid, indice de iod,

indice de saponificare, indice de hidroxid.

- identificarea prin reacții chimice: a substanței medicamentoase ca atare

- identificarea prin metode fizico-chimice:spectrofotometria în ultraviolet și vizibil,

spectrofotometrie în infraroșu, polarografie, metode cromatografice (cromatografie pe hartie,

cromatografie în strat subtire,electroforeza, cromatografie de gaze, HPLC-cromatografie de lichide

de înaltă performanță)

- controlul purității substanței medicamentoase: controlul impurităților anorganice, controlul

impurităților organice, controlul impurităților biologice (pirogene, toxice, hipotensive, etc)

- determinarea apei din proba de analizatprin 2 metode: titrarea cu reactiv Karl-Fischer( soluție

metanolică de dioxid de sulf, iod și piridină) și antrenarea cu vapori de solvenți organici.

Dozarea substanțelor medicamentoase prin :

- metode chimice (gravimetrice, titrimetrice acido-bazice în mediu apos și în mediu anhidru,

volumetrie prin precipitare, complexonometrie, nitritometrie, redoxometrie, pierdere prin uscare,

reziduu prin calcinare

- metode fizico-chimice: electrometrice (potențiometrie, polarografie), spectrometrice

(spectrofotometria în UV, spectrofotometria de absorbție atomică), cromatografia de lichide de

înaltă performanță (HPLC)

Determinari biologice în controlul medicamentelor :

- controlul sterilității

- contaminarea microbiană

- controlul eficacității conservanților antimicrobieni

Determinări farmacotehnice:

- dezagregare – este testul prin care se determină timpul necesar transformării comprimatelor

în particule fine atunci când sunt introduse într-un mediu lichid în condiții specifice;

Controlul dezagregării: drajeurile gastrosolubile trebuie să se dezagrege în cel mult 60 minute,

în soluție acidă de pepsină. Drajeurile enterosolvente trebuie să reziste 120 minute în soluție acidă

de pepsină și trebuie să se dezagrege în cel mult 60 min în soluție alcalină de pancreatină.

- dizolvare – testul prevăzut de farmacopee prin care se stabilește cantitatea de substanță

23

activă dizolvată dintr-o formă farmaceutică solidă cu administrare orală, într-un anumit timp. În

monografia individuală se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numărul de rotații pe

minut, metoda de dozare a substanței dizolvate, cantitatea minimă de substanță activă( în procente

față de conținutul declarat), care trebuie să se dizolve în timpul sau în timpii-test.

Cantitatea de cenușă rezultată nu poate depăși cantitățile de talc sau alți excipienți de natură

anorganică insolubili în acid clorhidric 10% (R), indicați în formula de preparare a produsului.

Determinarea bioechivalenței. Acest proces se efectuează pe loturi de animale și, ulterior, pe

oameni care trebuie să îndeplinească anumite condiții referitoare la varstă, sex, stare fiziologică și

patologică ș.a. și care sunt tratați în condiții standardizate conform normelor în vigoare în vederea

obținerii de rezultate privind echivalența medicamentelor.

Controlul bacteriologic: comprimatele nu trebuie să fie infestate cu germeni patogeni.

24

Capitolul III. Controlul calității formei farmaceutice

Controlul calității este partea din „Buna practică de fabricație” care se referă la operațiile de

verificare a nivelului calității: acceptarea sau refuzul materiilor prime, intermediare sau finite și

estimarea stabilității produselor farmaceutice în timp.

Controlul se definește prin „verificarea conformității cu caracteristicile prestabilite pentru un

medicament, urmate de o apreciere sau judecată”.

Calitatea unui medicament este asigurată prin efectuarea unui control sever și permanent,

care are la bază metode, procedee și teste specifice.

Astăzi, conceptul de control al calității a evoluat la cel de asigurare a calității și la calitate

totală. Controlul calității totale este conceptul de a produce un medicament perfect printr-o serie de

măsuriși exigențe organizate pentru a preveni sau elimina erorile la toate nivelurile de fabricare.

Controlul calității este asigurat de „Serviciul de asigurare a calității” care răspunde de

fiecare șarjă realizată în întreprindere.

Calitatea medicamentelor este creată pe tot parcursul lungului și dificilului proces de

concepție și producere, începând cu design-ul uzinei de medicamente și continuând cu design-ul

produsului și al procesului de fabricație propriu-zis. Design-ul produsului include cercetarea și

dezvoltarea, preformularea, considerații fizice, chimice,, terapeutice și toxicologice, medicamentul

fiin supus în toate aceste etape unui riguros control fizic, chimic si biologic.

Odată cu trecerea la producția industrială a medicamentului, pentru controlul analitic sunt

luate în considerare materiile prime(incluzând specificări și teste pentru substanțele

medicamentoase și auxiliare), operațiile de producție, cât și controlul pe tot parcursul procesului de

fabricație a medicamentului și proceduri specifice de inspecție pentru produsul finit.

Controlul materiilor prime

Acest control este efectuat pe materiile prime achiziționate și aflate în depozitul fabricii,

înainte ca ele să intre în procesul de producție. Fiecare container cu materie primă este însoțit de un

buletin de analiză, care atestă identitatea și puritatea sa.

Dintre substranțele auxiliare, diluanții sunt componenții în proporția cea mai mare.

Pentru diluanți, sunt importante proprietățile fizice:culoare, gust, miros cât și puritatea chimică. În

cadrul excipienților lianți, se verifică vâscozitatea, proprietate importantă pentru capacitatea de

aglutinare. Eficacitatea lubrifianților depinde de mărimea particulelor care se determină prin

25

procedeele descrise la pulberi. De asemenea, aromatizanții, edulcoranții și coloranții se controlează

prin metode specifice pentru identificare și puritate.

De asemenea, sunt controlate materialele și recipientele de condiționare și etichetele pentru a se

constata asigurarea producției funcționale, furnizată de sistemul de închidere a recipientului, contra

unor factori externi de umiditate, oxigen, lumină, evaporare, cât și a eventualelor interacțiuni între

medicamente sau între medicament și recipientul de condiționare.

Tot acest control laborios și permanent nu se poate efectua decât pe eșantioane prelevate prin

randomizare din fiecare lot de fabricație. În afară de acest control, în industrie se mai efectuează în

mod obligatoriu și un control continuu pe rpobe luate la intervale de timp, determinate prin calcul

statistic. Acest control se integrează în ansamblul de măsuri luate pentru supravegherea fabricației.

Astfel este, de exemplu, controlul microbiologic al blocului steril, care trebuie efectuat regulat.

Calitatea omogenă a unui lot de fabricație se obține respectând riguros toate fazele de fabricare

și condiționare supraveghind să nu se utilizeze decât materii prime perfect controlate.

Asigurarea calității depinde mult și de prelevarea corectă a eșantioanelor, adecvată testelor și

procedeelor analitice, cât și de dozare a formei finite. Toate controalele efectuate sunt înscrise în

dosarul lotului de fabricare a medicamentului.

Eșantioanele de materii prime și de produse finite trebuie să se păstreze într-o eșantiotecă timp

de un an și vor fi examinate sistematic în cazul unor reclamații privind comercializarea

medicamentului. De asemenea, recomandări particulare privesc reactivii și substanțele de referință

utilizate în procedeele analitice. Pentru unele categorii de medicamente se prevede un control

dublu. Astfel de produse sunt menținute în carantină, chiar după ce au fost declarate conforme

normelor de calitate de către fabricant, până cand aceste rezultate sunt confirmate de un labotaror

de control guvernamental care să autorizeze comercializarea lor.

O altă etapă o constituie supravegherea calitații medicamentelor în stadiul de comercializare.

La nivelul depozitelor și farmaciilor se efectuează investigații periodice privind medicamentele

industriale stocate sau care urmează să fie distribuite. Controlul calității medicamentelor industriale

se efectuează și pe parcursul utilizării lor, pentru urmărirea stabilității, eficacității, verificarea

timpului de valabilitatea.

Rezultatele controalelor efectuate se utilizează la întocmirea unei fișe de control pentru

formula de fabricare și procesul de preparare.

26

Biofarmacie. Biodisponibilitate

Biodisponibilitatea produselor solide acoperite este inferioară a produselor de același tip, dar

neacoperite, deoarece este necesar ca după administrare, învelișul să se dizolve, să disperseze sau să

se detașeze pentru a permite ulterior eliberarea substanței active din forma farmaceutică.

Pe scara biodiponibilității substanței medicamentoase, formele farmaceutice acoperite dețin

ultimul loc, absorbția scade în ordinea:

Soluții > Emulsii > Suspensii > Pulberi > Capsule > Comprimate > Forme solide acoperite

Prezența învelișului oferă o barieră fizică între nucleu și fluidele gastrointestinale.

Îndepărtarea învelișului reclamă o perioadă mai prelungită de timp pentru dezagregare,

determinată de natura învelișului.

Capitolul IV. Încadrarea farmacologică a medicamentului

Saprosanul intră în:

I. Clasa mare a Chimioterapicelor antiparazitare

1. Antiprotozoarice

A. Chimioterapice active în tricomonază, giardioză și amebiază

a. derivați de 8-hidroxichinolina

27

Capitolul V. Reguli de bună practică de fabricație

Sistemul de autorizare de fabricaţie conferă siguranţa faptului că toate medicamentele

autorizate pe piaţa europeană sunt fabricate numai de fabricanţi autorizaţi, ale căror activităţi sunt

în mod regulat inspectate de autoritatea competentă. Autorizaţiile de fabricaţie sunt necesare pentru

toţi fabricanţii de produse farmaceutice din Comunitatea Europeană (CE), indiferent dacă produsele

sunt vândute în interiorul sau în afara Comunităţii. Ordinul ministrului sănătăţii nr. 905/2006

privind aprobarea Principiilor şi liniilor directoare de bună practică de fabricaţie pentru

medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigaţie clinică transpune în legislaţia

românească Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar prezentul Ghid privind buna practică de

fabricaţie (BPF) detaliază şi explicitează principiile şi liniile directoare de BPF. Regulile se aplică

tuturor proceselor de fabricaţie care necesită autorizaţia la care se face referire în articolul 748 al

Legii 95/2006 privind reforma în domeniul sănătăţii, Titlul XVII - Medicamentul şi, de asemenea,

tuturor celorlalte procese de fabricaţie la scară mare, cum sunt cele efectuate în farmaciile de circuit

închis din spitale şi fabricaţiei medicamentelor pentru studii clinice.

Ghidul privind buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman conţine două

părţi: Partea I, care cuprinde cerinţele de bază pentru fabricaţia medicamentelor şi Partea a II-a,

care cuprinde cerinţele de bază pentru substanţele active folosite ca materii prime. Capitolele Părţii I

privind „cerinţele de bază" încep cu principiile, aşa cum au fost ele definite în Ordinul ministrului

sănătăţii nr. 905/2006. Capitolul 1, referitor la Managementul Calităţii, subliniază conceptul

fundamental de asigurare a calităţii, aşa cum este aplicat în fabricaţia medicamentelor în

continuare, fiecare capitol conţine un Principiu care subliniază obiectivele asigurării calităţii

din acel capitol şi un text care furnizează suficiente detalii, astfel încât fabricanţii să devină

conştienţi de aspectele esenţiale care trebuie luate în considerare în implementarea principiului.

Partea a Il-a, elaborată pe baza documentului Conferinţei Internaţionale pentru

Armonizare (ICH), Q7A, despre „ingredientele farmaceutice active", a fost implementată în 2001 ca

Anexă la Ghidul BPF european, respectiv Anexa 16 a Ghidului BPF românesc, aprobat prin

Ordinul ministrului sănătăţii nr. 1058/2003.

Pe lângă aspectele generale de bună practică de fabricaţie subliniate în Părţile I şi a Il-a, sunt

incluse o serie de anexe care furnizează detalii cu privire la domenii de activitate specifice. Pentru

unele procese de fabricaţie, se vor aplica simultan mai multe anexe (de ex. anexa pentru

28

medicamente sterile şi pentru radiofarmaceutice şi/sau pentru medicamente biologice). Fabricaţia de

medicamente se efectuează în acord cu Ghidul privind buna practică de fabricaţie şi nu se conduce

după standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizaţiile de

standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca un instrument pentru

implementarea unui sistem al calităţii în sectorul farmaceutic.

Standardele CEN/ISO au fost luate în considerare, dar terminologia lor nu a fost implementată

în prezenta ediţie a ghidului.Regulile generale GMP se aplica si organizatiilor din industria de

medicamente care produc, prelucreaza, servesc, depoziteaza, pastreaza, transporta si desfac aceste

produse. Aplicarea regulilor de bune practici privind igiena și procesul de producție în industria de

medicamente se desfășoară în condiții de igienă și de fabricație corespunzătoare.

Regulile de buna practică se vor referi la :

1. Definirea clară a procesului de fabricație și revizuirea lui sistematică în acord cu experiența

dobândita, astfel încât să fie asigurată fabricarea în mod consecvent a produselor medicamentoase

de calitatea cerută si în conformitate cu specificațiile lor;

2. Validarea etapelor critice ale procesului de fabricație și a schimbărilor semnificative ale

acestuia;

3. Asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea R.B.P.F. si anume:

a. personal calificat si instruit în mod corepunzator;

b. local si spațiu adecvate;

c. echipamente, și întretinere corespunzatoare;

d. materiale, recipiente si etichete corespunzatoare;

e. proceduri si instructiuni aprobate;

f. depozitare si transport corespunzatoare.

4. Redactarea clară și fără ambiguități a instrucțiunilor și procedurilor, aplicabile în mod

specific facilităților respective;

5. Instruirea operatorilor pentru respectarea corectă a procedurilor;

6. Înregistrarea manuală sau cu instrumente de înregistrare a tuturor rezultatelor din toate

etapele procesului de fabricație, evidențiindu-se în acest mod respectarea riguroasă a formulei și

procedurii, astfel încât produsul obținut să corespundă calitativ și cantitativ specificațiilor; abaterile

semnificative trebuie înregistrate si analizate în detaliu;

29

7. Documentele de fabricație și de distribuție trebuie să oglindească fidel istoricul complet al

unei serii; acestea trebuie sa fie păstrate și să fie exprimate într-o formă clară si accesibilă;

8. Distribuția produselor medicamentoase în condiții care să nu prejudicieze calitatea acestora;

9. Existența unui sistem eficient de retragere, în caz de necesitate, a oricărei serii de produs;

10. Examinarea reclamațiilor asupra produselor medicamentoase comercializate, investigarea

cauzelor defectelor de calitate si luarea măsurilor corespunzătoare, atât în ceea ce privește produsul

necorespunzător reclamat, cât si pentru prevenirea repetării deficienței.

11. Localurile trebuie să fie situate într-un mediu care, împreuna cu măsurile de protecție a

fabricației, să conducă la un risc minim de contaminare a materialelor și produselor.

12. Localurile trebuie să fie riguros întretinute asigurându-se ca operațiile de întretinere și

reparare să nu prezinte nici un risc pentru calitatea produselor. Localurile trebuie să fie curățate și,

unde este cazul, dezinfectate conform unor proceduri scrise, detaliate.

13. Iluminatul, temperatura, umiditatea si ventilația trebuie să fie corespunzatoare astfel încât să

nu aibă efecte nedorite, directe sau indirecte, fie în timpul fabricației și depozitării produselor

medicamentoase, fie asupra bunei funcționări a echipamentului

14. Localurile trebuie să fie proiectate și dotate astfel încât să asigure protecție maximă

împotriva pătrunderii insectelor sau a altor animale.

15. Trebuie luate măsuri pentru a controla intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de

producție, de depozitare și de Control al calității nu trebuie să fie utilizate ca locuri de trecere pentru

personalul care nu lucrează acolo.

Capacitatea unei companii de a respecta aceste reguli este garantată de certificate emise de către

autoritățile de stat. Ministerul Sănătății exercită controlul de specialitate al activității farmaceutice

desfășurate de toate unitățile, persoane juridice, și de persoanele fizice în domeniul producerii și

distribuției produselor farmaceutice și a altor produse de uz uman: fabricare, controlul calității,

depozitare, eliberare, publicitate, import-export.

30

Capitolul VI. Bibliografie

1. Aurelia Nicoleta Cristea, Tratat de farmacologie, Ed. Medicală, Bucureşti, 2005;

2. Farmacopeea Română, Ed. X, Editura Medicală, București 2005

3. Gh. Dănilă,Chimie farmaceutică vol.1, Editura All, 1996

4. Iuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa, Tehnologie farmaceutică vol III, Ed. Polirom, Iaşi,

2009;

5. Sorin Leucuța, Tehnologie farmaceutică industrială , Editura Dacia, 2001

6. C. Oniscu, Chimia și tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnică, bucurești, 1988.

7. Emil A. Popescu, Gh. Panaițescu, Acțiuni adverse medicamentoase, Editura Medicală,

București 1972.

8. Memomed 2012