REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVI, NR. 3, AN 2010170

Ghidurile pentru tratamentul hipertensiunii arte-riale au promovat beta-blocantele ca fi ind pe acelaşi plan cu diureticele tiazidice, blocantele canalelor

de calciu sau inhibitorii sistemului renină-angio-tensină-aldosteron, incluzând inhibitorii enzimei de conversie şi blocanţii de receptor de angiotensină.

PATOLOGIE ORALĂ2BETA-BLOCANTELE ÎN TRATAMENTUL

HIPERTENSIUNII ARTERIALE. INTERACºIUNEA BETA-BLOCANTELOR CU ADRENALINA

Beta-blockers in hypertension treatment. Interaction between beta-blockers and epinephrine

Asist. Univ. Dr. Adina Olteanu, Prof. Dr. Victor Nimigean, Conf. Dr. Vanda-Roxana Nimigean

Facultatea de Medicinå Dentarå, UMF „Carol Davila“, Bucureşti

REZUMATStudiile clinice au arătat că beta-blocantele nu ar trebui să fi e prima linie terapeutică în tratamentul hipertensiunii arteriale necomplicate, indiferent de frecvenţa cardiacă. Beta-blocantele reduc tensiunea arterială comparativ cu placebo, dar comparativ cu alţi agenţi antihipertensivi, efi cacitatea în reducerea tensiunii arteriale este sub cea optimă; au un efect limitat asupra mult mai importantei presiuni aortice centrale, comparativ cu blocanţii sistemului renină-angiotensină, diureticele şi antagoniştii de calciu. De asemenea, după trei decenii de folosire a beta-blocantelor în hipertensiune, nici un studiu folosind monoterapia cu beta-blocante pentru hipertensiune nu a constatat reducerea mortalităţii şi a morbidităţii la pacienţii hipertensivi, chiar comparativ cu placebo. În cazurile în care hipertensiunea arterială are complicaţii sau se asociază cu alte boli cardiovasculare se indică folosirea beta-blocantelor. Pentru un pacient afl at în tratament cu beta-blocante, adrenalina poate avea efecte diferite în cabinetul stomatologic. Beta-blocantele selective, folosite majoritar acum, nu determină crize hipertensive sau rezistenţă la tratamentul anafi laxiei, spre deosebire de beta-blocantele neselective. Trebuie totuşi precauţie când se foloseşte adrenalina, indiferent de tipul, selectiv sau neselectiv, al beta-blocantului.

Cuvinte-cheie: beta-blocante, selective, neselective, monoterapie, hipertensiune necomplicată, adrenalină, criză hipertensivă, rezistenţă

ABSTRACTClinical trials have shown that beta-blockers should not be the fi rst line agent for the treatment of uncomplicated arterial hypertension, irrespective of the heart rate. Beta-blockers reduce blood pressure compared with placebo, but compared with other antihypertensive agents, the blood pressure-lowering effi cacy is suboptimal; beta-blockers have a lesser effect on the more important central aortic pressure when compared with renin-angiotensin system blockers, diuretics, and calcium antagonists. Also, after three decades of using beta-blockers for hypertension, no study has shown that beta-blocker monotherapy reduces morbidity and mortality in hypertensive patients, even when compared with placebo. When arterial hypertension has complications or is associated with other cardiovascular diseases, the use of beta-blockers is indicated. For a patient on beta-blocker treatment, epinephrine can have different effects at the dentist consulting room. Selective beta-blockers, used mostly now, do not determine hypertensive reactions or resistance to anaphylaxis treatment, unlike non-selective beta-blockers. However caution is necessary when using epinephrine, whether the type of the beta-blocker is selective or non-selective.

Key words: beta-blockers, selective, non-selective, monotherapy, uncomplicated hypertension, epinephrine, hypertensive reaction, resistance

Adresă de corespondeţă:Asist. Univ. Dr. Adina Olteanu, Facultatea de Medicină Dentară, UMF „Carol Davila“, B-dul. Eroilor Sanitari, Nr. 8, Bucureşti

REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVI, NR. 3, AN 2010 171

În ultimii ani, însă, au apărut întrebări referitoare la utilizarea beta-blocantelor ca prima linie terapeutică în hipertensiune. Un număr mare de studii şi meta-analize au sugerat că pacienţii cu hipertensiune necomplicată trataţi cu beta-blocante pot avea un risc mai mare de accident cardiovascular, fără bene-fi cii în ceea ce priveşte mortalitatea de toate cauzele, morbiditatea şi mortalitatea cardiovasculară. (1)

Patru studii clinice efectuate între 1985 şi 2004 au arătat că beta-blocantele (atenololul, în principal) sunt benefi ce doar în caz de accident vascular cerebral. Însă în urma a cinci studii asupra a 17.671 pacienţi, urmăriţi în medie 4-6 ani, Carlberg a concis că atenololul creşte mortalitatea comparativ cu alte antihipertensive. Mai mult, mortalitatea car-diovasculară tinde să fi e de asemenea mai mare cu atenolol, accidentele vasculare cerebrale sunt mai frecvente în cazul tratamentului cu atenolol. Atenololul nu este deci adecvat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale. (2)

Studiul ASCOT, ce a înrolat în perioada 1998-2000 un număr de 19.526 hipertensivi, a dovedit că tratamentul cu amlodipină este superior celui cu atenolol, chiar şi când s-a ţinut cont de frecvenţa cardiacă de repaus. Concluzia cercetătorilor a fost că nu există nici un motiv să credem că beta-blo-cantele at trebui utilizate mai devreme în hiper-tensiunea arterială pe baza frecvenţei cardiace crescute. Terapia de debut cu beta-blocante în hiper-tensiune nu e adecvată dacă se bazează pe o frec-venţă cardiacă ridicată, este recomandată doar când coexistă insufi cienţa cardiacă şi/sau boala cardiacă ischemică simptomatică. În general, se consideră că utilizarea atenololului drept comparator în multe studii favorizează neintenţionat alte regimuri tera-peutice. (3, 4)

Altă analiză vastă din 1998 a demonstrat că, deşi tensiunea arterială era scăzută cu beta-blocante, aceste medicamente erau inefi ciente în prevenirea bolii arteriale coronariene, a evenimentelor cardio-vasculare şi a mortalităţii din orice cauză. Rezultatele au arătat de asemenea că terapia diuretică era su-perioară beta-blocantelor din punctul de vedere al evoluţiei (accidente vasculare fatale şi non-fatale, evenimente cardiovasculare, mortalitatea din orice cauză). (5)

Într-un studiu observaţional din 2003, Dunder a constatat creşterea semnifi cativă a cazurilor de infarct miocardic la 250-316 pacienţi hipertensivi ce erau în tratament cu beta-blocante de 10 ani. Creşterea numărului de cazuri de infarct s-a corelat cu tulburarea de metabolism glucidic.

O analiză din 2005, ce a inclus 13 studii rando-mizate controlate cu beta-blocante versus alte

antihipertensive la 105.951 pacienţi şi 7 studii cu beta-blocante versus placebo la 27.433 pacienţi, a ridicat problema efi cacităţii relative a beta-blocan-telor faţă de alte antihipertensive. Riscul relativ pentru accident vascular cerebral a fost mai mare cu 16% în cazul beta-blocantelor comparativ cu alte antihipertensive. Deşi riscul relativ pentru infarct miocardic nu a fost semnifi cativ diferit în cazul beta-blocantelor, riscul relativ pentru morta-litatea din orice cauze a arătat o favorizare a celorlalte medicamente faţă de beta-blocante. În studiile în care beta-blocantele au fost comparate cu placebo, riscul relativ de accident vascular ce-rebral a fost redus cu 19% la pacienţii ce primeau beta-blocante, un procent mai mic decât se aştepta. Frecvenţa mortalităţii din toate cauzele şi a infarctului miocardic nu a fost semnifi cativ diferită între beta-blocante şi placebo. Autorii analizei au concluzionat că beta-blocantele nu ar trebui folosite ca primă linie terapeutică în hipertensiune sau ca medicamente de referinţă în studiile viitoare. (6)

Analiza precedentă a fost combătută întrucât a neglijat studii clinice mari şi importante, datele au fost statistic şi clinic heterogene, hipertensiunea arterială fi ind caracterizată diferit la tineri faţă de vârstnici. Ca rezultat, o altă analiză a încercat să clarifi ce efi cienţa beta-blocantelor în tratamentul hipertensiunii primare în cazul a 50.612 pacienţi sub 60 de ani comparativ cu 95.199 pacienţi de 60 de ani sau peste 60 de ani. Au fost analizate 21 de studii clinice cu 145.811 pacienţi din punctul de vedere al evoluţiei combinate ca moarte, accident vascular cerebral sau infarct miocardic. Beta-blocantele au redus riscul acestei evoluţii la pacienţii tineri, dar nu şi la cei vârstnici, la care însă a scăzut frecvenţa ca evenimente izolate a accidentelor vasculare cerebrale şi insufi cienţei cardiace, com-parativ cu placebo. Când beta-blocantele au fost comparate cu un grup activ de control, nu s-a constatat o diferenţă semnifi cativă în evoluţia combinată la pacienţii tineri, dar a crescut riscul evenimentelor la pacienţii vârstnici, la care s-a asociat şi o rată semnifi cativ crescută a accidentelor vasculare cerebrale. S-a concluzionat că rezultatele analizei precedente au fost infl uenţate excesiv de efectele adverse la vârstnici. Beta-blocantele s-au dovedit a fi mai efi ciente decât placebo şi similare controlului activ la tineri. (7)

În 13 studii evaluate în 2006, cu 91.561 de pa-cienţi, beta-blocantele au fost comparate cu placebo, diuretice, blocante ale canalelor de calciu şi in-hibitori ai sistemului renină-angiotensină. Com-parativ cu placebo, beta-blocantele au redus cazurile de accident vascular cerebral cu 20% şi evenimentele

REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVI, NR. 3, AN 2010172

cardiovasculare cu 12%, fără efect semnifi cativ asupra mortalităţii cardiovasculare de orice cauză. Nu s-a găsit nici o diferenţă semnifi cativă între beta-blocante şi diuretice, din punctul de vedere al obiectivului fi nal; totuşi, propranololul a crescut riscul de accident vascular cerebral, spre deosebire de atenolol sau metoprolol. Beta-blocantele au fost mai puţin efi ciente decât blocantele canalelor de calciu în reducerea mortalităţii din toate cauzele, a accidentului vascular cerebral şi a evenimentelor totale cardiovasculare, dar cele două clase de me-dicamente au fost similare în efectele asupra bolii coronariene, asupra mortalităţii cardiovasculare şi în renunţarea la tratament. Beta-blocantele au redus mai puţin riscul de accident vascular cerebral com-parativ cu inhibitorii sistemului renină-angiotensină şi au dus la mai multe renunţări la tratament. Investigatorii au considerat că beta-blocantele nu ar trebui folosite ca primă linie terapeutică în hiper-tensiunea primară. (9)

În 2007 s-a arătat că, deşi au trecut trei decenii de folosire a beta-blocantelor în hipertensiune, nici un studiu folosind monoterapia cu beta-blocante pentru hipertensiune nu a constatat reducerea mor-talităţii şi a morbidităţii la pacienţii hipertensivi, chiar comparativ cu placebo (Tabelul 1). (1) În unele studii timpurii, cum ar fi studiul British Me-dical Research Council la vârstnici, monoterapia cu beta-blocante nu numai că a fost inefi cientă, dar de fi ecare dată când un beta-blocant era adăugat diureticelor, benefi ciile terapiei antihipertensive scădere în mod evident. (8, 10)

Analiza risc/benefi ciu efectuată în Journal of The American College of Cardiology rezumă efi cienţa dovedită ce susţine sau nu folosirea beta-blocantelor în anumite afecţiuni cardiovasculare. (Tabelul 2). (10) Comparativ cu alte antihiperten-sive, numărul necesar pentru a produce un efect advers serios este de 2500 de pacienţi în cazul beta-blocantelor, adică tratamentul a 2500 pacienţi cu

TABELUL 1. Numerele reprezintă rata de hazard Cochrane (2007) global 4 0,99 (0,88-1,11) 0,93 (0,81-1,07) 0,80 (0,66-0.96)Bradley et al. (2006) global 4 0,99 (0,88-1,11) 0,93 (0,81-1,07) 0,80 (0,66-0,96)Khan et al. (2006) tineri 2 0,94 (0,79-1,10) 0,85 (0,71-1,03) 0,84 (0,65-1,1)Khan et al. (2006) vârstnici 5 0,91 (0,74-1,12) 0,98 (0,83-1,16) 0,78 (0,63-0,98)Lindholm et al. (2006) global 7 0,95 (0,86-1,04) 0,93 (0,83-1,05) 0,81 (0,71-0,93)Carlberg et al. (2004) global 4 1,01 (0,89-1,15) 0,99 (0,83-1,19) 0,85 (0,72-1,01)

TABELUL 2

Boli Efect slab sau lipsă efect

Efecte limitate

Efecte evidente

Hipertensiune (fără complicaţii) √Insufi cienţa cardiacă √Sindrom coronarian acut √Postinfarct miocardic √Angor stabil fără infarct miocardic √Perioperator (chirurgie noncardiacă) √Cardiomiopatie hipertrofi că obstructivă √

TABELUL 3. Tipuri de beta-blocanteMedicament Receptori blocaţi Clearance Liposolubilitate

Alfa Beta1 Beta2 AS*Propranolol 0 + + 0 hepatic ++Atenolol 0 + 0 0 renal 0Metoprolol 0 + 0 0 hepatic +Acebutolol 0 + 0 + renal 0Carvedilol + + + 0 hepatic 0Labetalol + + + 0 hepatic 0Betaxolol 0 + 0 0 hepatic 0Bisoprolol 0 + 0 0 hepatic/renal +Nebivolol 0 + 0 0 hepatic ++

*activitate simpatomimetică – acţionează ca un agonist parţial

REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVI, NR. 3, AN 2010 173

beta-blocante pe durata a 1 an duce la un accident vascular cerebral în plus.

Dintre beta-blocantele administrate în hiper-tensiune, metoprololul, în doză de 50-200 mg pe zi, scade creşterea de dimineaţă a tensiunii arteriale, protejează contra accidentelor cardiovasculare ma-tinale, dar nu asigură un control pe 24 de ore al ten-siunii arteriale. Explicaţia faptului ca populaţia de culoare răspunde mai puţin la beta-blocante com-parativ cu albii este asociată cu cele două poli-morfi sme ale genelor receptorilor beta cu un răspuns mai mare antihipertensiv la beta-blocant.

INTERACŢIUNEA BETA-BLOCANTELOR CU ADRENALINA, ÎN CADRUL TRATAMENTULUI

STOMATOLOGIC

În funcţie de situaţie, combinaţia dintre adre-nalină şi beta-blocante poate fi complet inofensivă la un pacient şi periculoasă la un altul. Cele mai periculoase efecte ale acestei interacţiuni sunt crizele hipertensive şi şocul anafi lactic rezistent la tratamentul cu adrenalină. În primul caz, este un răs-puns exagerat la adrenalină, în al doilea, răspunsul la adrenalină este inhibat.

În absenţa unui beta-blocant, o doză sistemică de epinefrină nu are un efect semnifi cativ asupra tensiunii arteriale, pentru că are atât efecte alfa-adrenergice vasoconstrictoare, cât şi efecte beta-adrenergice vasodilatatoare. Dacă unui pacient afl at pe tratament cu beta-blocant neselectiv i se adminis-trează o doză sistemică de epinefrină, beta-blocantul împiedică vasodilataţia, lăsând evident efectul alfa-adrenergic vasoconstrictor. Reacţia hipertensivă poate ajunge la tensiuni arteriale sistolice peste 200 mm Hg.

Beta-blocantele selective, cum ar fi metoprololul, betaxololul, bisoprololul, nebivololul nu determină reacţii hipertensive după o doză de epinefrină, întrucât acestea au un efect scăzut asupra receptorilor beta-adrenergici de la nivelul arteriolelor. Trebuie totuşi avută în vedere posibilitatea unei interacţiuni între adre-nalină şi beta-blocantele cardioselective, când con cen-traţiile plasmatice ale beta-blocantelor sunt mari din cauza unor doze mari sau datorită altor factori.

Pacienţii trataţi cu beta-blocante care fac fe-nomene anafi lactice sunt rezistenţi la adrenalina

folosită în tratamentul anafi laxiei. Deşi majoritatea cazurilor au implicat pacienţi pe tratament cu beta-blocante neselective, se consideră în general că toate beta-blocantele pot inhiba răspunsul la adre-nalină în şocul anafi lactic. S-a observat, de ase-menea, că pacienţii trataţi cu beta-blocante au o incidenţă crescută a anafi laxiei şi un grad mai sever al reacţiei.(11,12)

Se pot menţiona următoarele constatări din studii legate de beta-blocante:

Beta-blocantele reduc tensiunea arterială com parativ cu placebo, dar comparativ cu alţi agenţi antihipertensivi, efi cicacitatea în redu cerea tensiunii arteriale este sub cea optimă.Nu numai că beta-blocantele sunt mai puţin efi ciente în reducerea tensiunii, dar au şi un efect limitat asupra mult mai importantei presiuni aortice centrale, comparativ cu blo-canţii sistemului renină-angiotensină, diureti-cele şi antagoniştii de calciu.Deseori, beta-blocantele nu sunt bine tolerate, iar rata de complianţă cu acest tip de medicaţie este mică.Toate ghidurile de control al hipertensiunii recomandă scăderea în greutate şi/sau evitarea medicamentelor ce determină creşterea în greutate la pacienţii obezi hipertensivi. Folo-sirea beta-blocantelor a fost asociată cu un mic, dar sistematic surplus ponderal (în jur de 1,2 kg).Rezistenţa la efort la sănătoşi depinde, în parte, de funcţionarea adecvată a sistemului nervos simpatic. Prin antagonizarea efectului sistemului nervos simpatic, beta-blocantele pot afecta capacitatea de efort.Carvedilol, ca beta-blocant neselectiv, vaso-dilatator, poate fi mai efi cient, lipsindu-i rezis-tenţa la insulină ca efect advers, dar date din studii pe termen lung nu sunt încă dispo-nibile.Interacţiunea tratamentului cu beta-blocante cu adrenalina folosită în anestezie poate deter-mina creşteri tensionale, în special când beta-blocantele sunt neselective, precum şi rezis-tenţă la tratamentul cu adrenalină, în cazul unui şoc anafi lactic.

•

•

•

•

•

•

•

REVISTA ROMÂNÅ DE STOMATOLOGIE – VOLUMUL LVI, NR. 3, AN 2010174

Schroeder JS, Block PC – Beta-Blockers in Hypertenson: should we discard them The American College of Cardiology’s Cardiosource 2008Carlberg B, Samuelsson O – Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364: 1684-89 Poulter NR, Dobson JE, Sever PS – Baseline heart rate, antihypertensive treatment, and prevention of cardiovascular outcomes in ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1154-1161Dahlof B, Sever PS, Poulter NR – Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding peridopril as required versus atenolol adding bendrofl umethiazide as required, in the ASCOT – blood pressure lowering arm: a multicenter randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U – Are beta-blockers effi cacious as fi rst-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. JAMA 1998; 279: 1903-7Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O – Should β blockers remain the fi rst choice in the treatment of primary hypertension? A metaanalysis. Lancet 2005;366:1545-53

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Khan N, McAlister FA – Re-examining the effi cacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a mta-analysis. Can Med Assoc J 2006; 174: 1737-42. (Erratum in Can Med Assoc J 2007; 176: 976.)MRC Working Party – Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. BMJ 1992; 304:405-12.Bradley HA, Wiysonge CS, Volmink JA, Mayosi BM, Opie LH – How strong is the evidence for use of beta-blockers as fi rst-line therapy for hypertension? Systematic review and metaanalysis. J. Hypertens 2006; 24:2131-41Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, Pepine CJ – Cardiovascular protection using beta-blockers: A critical review of the evidence. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 563-72Horn JR, Hansten PD – The dangers of beta-blockers and epinephrine. Pharmacy Times, May 15, 2009Becker DE – Cardiovascular drugs: implication for dental practice part 1. Anesth. Prog 2007; 54 (4): 178-186

7.

8.

9.

10.

11.

12.

BIBLIOGRAFIE